二尖瓣置換術(shù)患者體外循環(huán)中應(yīng)用法舒地爾的臨床療效觀察

李倩　尚艷慧　劉蘇　劉林力　陳立華　尹晨

?

二尖瓣置換術(shù)患者體外循環(huán)中應(yīng)用法舒地爾的臨床療效觀察

李倩尚艷慧劉蘇劉林力陳立華尹晨

目的觀察體外循環(huán)下二尖瓣置換術(shù)患者應(yīng)用法舒地爾后心肌保護(hù)和臨床治療作用。方法二尖瓣置換術(shù)患者40例,隨機(jī)分為試驗(yàn)組(法舒地爾1 mg/kg)和對(duì)照組(等量0.9%氯化鈉溶液)，每組20例。在麻醉后(T1)及體外循環(huán)后不同時(shí)間(T2～T5)測(cè)定血漿LDH、CK-MB、cTnI以及乳酸濃度，并監(jiān)測(cè)比較2組患者的臨床指標(biāo)。結(jié)果體外循環(huán)后，試驗(yàn)組LDH比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[T4：(486.05±39.52)、(528.13±47.65)U/L，T5：(551.80±35.43)、(593.88±48.89)U/L，P<0.01]。試驗(yàn)組CK-MB比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[T3：(78.39±8.27)、(88.68±16.18)U/L，P<0.05;T4：(62.46±6.10)、(72.37±11.85)U/L，P<0.01;T5：(47.81± 8.19)、(54.56± 9.21)U/L，P<0.05]。試驗(yàn)組cTnI比對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[T3:(4.40±1.12)、(5.80±1.51)ng/ml，T4:(4.93±1.23)、(6.49±1.62)ng/ml，T5:(3.99±1.20)、(5.80±1.30)ng/ml，P<0.01]。體外循環(huán)后試驗(yàn)組血乳酸(LAC)水平均低于對(duì)照組(P<0.05)，而術(shù)后呼吸機(jī)、ICU住院時(shí)間以及多巴胺用量等明顯低于試驗(yàn)組(P<0.05或<0.01)。結(jié)論鹽酸法舒地爾可降低二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后血漿LDH、CK-MB、cTnI以及LAC濃度，加強(qiáng)心肌保護(hù)，促進(jìn)心功能的恢復(fù)，減輕術(shù)后全身炎性反應(yīng)，縮短術(shù)后住院時(shí)間，具有良好的臨床治療意義。

法舒地爾;體外循環(huán);缺血/再灌注損傷;心肌保護(hù);心肌酶

體外循環(huán)是心臟直視手術(shù)的重要前提條件，但由于體外循環(huán)阻斷主動(dòng)脈導(dǎo)致的心肌缺血以及再灌注損傷，不可避免會(huì)造成全身炎性反應(yīng)和臟器損傷，很大程度上影響著手術(shù)的療效和預(yù)后。因此，對(duì)于體外循環(huán)引起的多臟器損傷及保護(hù)措施一直倍受醫(yī)學(xué)研究關(guān)注。鹽酸法舒地爾為5-異喹啉磺酰胺的衍生物，藥理作用廣泛，是目前唯一應(yīng)用于臨床的RHO激酶特異性抑制物，其通過促進(jìn)肌球蛋白輕鏈磷酸酶活性增加擴(kuò)張血管，首先用于蛛網(wǎng)膜下腔出血導(dǎo)致的腦血管痙攣的治療，改善微循環(huán)、拮抗炎性介質(zhì)、抗細(xì)胞凋亡，對(duì)缺血性腦血管病具有顯著的保護(hù)和治療作用。其主要藥理作用在于：缺血再灌注時(shí)，Ca2+濃度顯著增高，達(dá)到一定濃度時(shí)，與鈣調(diào)蛋白相結(jié)合，激活肌球蛋白輕鏈磷酸化酶，使肌球蛋白輕鏈發(fā)生磷酸化，進(jìn)而收縮血管平滑肌細(xì)胞。蛛網(wǎng)膜下腔出血時(shí)，各種縮血管物質(zhì)均通過肌球蛋白輕鏈磷酸化造成血管收縮。作為一種蛋白激酶抑制劑，鹽酸法舒地爾通過與Rho激酶催化區(qū)位點(diǎn)結(jié)合，競(jìng)爭(zhēng)性抑制ATP與其結(jié)合，而抑制肌球蛋白輕鏈磷酸化，進(jìn)而起到擴(kuò)張血管的作用。目前關(guān)于法舒地爾的研究進(jìn)展發(fā)現(xiàn)通過抑制Rho激酶的過度表達(dá)，可以使缺血性心肌病患者的心功能得以改善，為治療缺血性心肌病提供了新的思路。法舒地爾對(duì)擴(kuò)張痙攣的血管和穩(wěn)定斑塊有很好的療效。Rho 激酶抑制劑法舒地爾對(duì)于許多心血管疾病，如冠脈動(dòng)脈痙攣、高血壓、心絞痛、心力衰竭和肺動(dòng)脈高壓等都有治療作用。本實(shí)驗(yàn)旨在研究法舒地爾是否對(duì)體外循環(huán)下二尖瓣置換患者具有臨床治療效果。

1　資料與方法

1.1一般資料選擇2014年4月至2015年1月河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟外科首次、擇期行二尖瓣置換術(shù)患者40例。心功能(NYHA)分級(jí)Ⅱ～Ⅲ級(jí)； 術(shù)前均未使用氧自由基清除劑及鈣離子拮抗劑；經(jīng)術(shù)前檢查無(wú)冠狀動(dòng)脈病變、腦血管病史，神經(jīng)精神癥狀，肺部疾患，肝、腎功能損害及凝血功能異常，以及急性感染性疾病且排除近期做過重要臟器手術(shù)者。

1.2分組及給藥方法全部患者隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組20例。試驗(yàn)組給予鹽酸法舒地爾注射液(山西普德藥業(yè)有限公司)1 mg/kg加入體外循環(huán)心臟停跳液中；對(duì)照組給予等量0.9%氯化鈉溶液，其他處理方法和用藥均相同。2組患者一般情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1　2組患者一般情況比較　n=20

1.3麻醉與手術(shù)方法及術(shù)后處理經(jīng)麻醉誘導(dǎo)后行氣管插管，麻醉機(jī)(Dragger GE healthcare Aespire)機(jī)械通氣維持呼吸。根據(jù)患者的年齡、體重調(diào)整呼吸參數(shù):潮氣量(VT)8～10 ml/kg,呼吸頻率(RR)10～12 次/min,吸呼比(I∶E)1∶1.5～1.2,靜脈復(fù)合并吸入麻醉維持。體外循環(huán)采用德國(guó) STOCKERT S3體外循環(huán)機(jī)，膜肺氧合Capiox sx-18。經(jīng)胸骨正中切口，常規(guī)行主動(dòng)脈及上、下腔靜脈插管，建立體外循環(huán)，待鼻咽溫度降至32.5℃左右阻斷升主動(dòng)脈，經(jīng)升主動(dòng)脈根部灌注冷血心臟停搏液誘導(dǎo)心臟停搏，經(jīng)右心房-房間隔徑路切除病變二尖瓣組織，連續(xù)縫合法置換進(jìn)口雙葉機(jī)械瓣，均未對(duì)三尖瓣處理。術(shù)后患者返回心臟外科ICU，予以呼吸機(jī)輔助呼吸、心電監(jiān)護(hù)，監(jiān)測(cè)心率、有創(chuàng)動(dòng)脈壓(IBP)、血氧飽和度(SPO2)及中心靜脈壓(CVP)、尿量等，測(cè)動(dòng)脈血?dú)庖哉{(diào)整電解質(zhì)、酸堿平衡，泵入多巴胺、米力農(nóng)等血管活性藥物，病情穩(wěn)定后轉(zhuǎn)回普通病房繼續(xù)治療。

1.4標(biāo)本采集與測(cè)定方法所有入選患者分別于麻醉誘導(dǎo)后切皮前(T1)，體外循環(huán)結(jié)束時(shí)(T2)，體外循環(huán)結(jié)束后4 h(T3)，體外循環(huán)結(jié)束后8 h(T4)，體外循環(huán)結(jié)束后24 h(T5)抽血測(cè)定乳酸脫氫酶(LDH),LDH試劑盒，比色法檢測(cè)，德國(guó)羅氏 MODULAR P-800 全自動(dòng)生化分析儀)、肌酸激酶(CK-MB),采用CK-MB測(cè)定試劑盒。免疫抑制法檢測(cè)，德國(guó)羅氏MODULAR P-800 全自動(dòng)生化分析儀)、肌鈣蛋白I測(cè)定(cTnI)濃度(cTnI測(cè)定試劑盒，雙抗體一步夾心酶免疫分析法，美國(guó) Beckman Coulter，Access 微粒子化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)檢測(cè)),以及進(jìn)行動(dòng)脈血?dú)夥治?血?dú)夥治鰞xNOVACCX)監(jiān)測(cè)血乳酸(LAC)水平，記錄體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、輔助循環(huán)時(shí)間，心臟自動(dòng)復(fù)跳情況以及術(shù)后呼吸機(jī)輔助時(shí)間，ICU住院時(shí)間和多巴胺用量等。

2　結(jié)果

2.12組患者術(shù)中體外循環(huán)資料比較全部患者手術(shù)成功，無(wú)嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥，均治愈出院。術(shù)中2組患者體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間和輔助循環(huán)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

組別體外循環(huán)時(shí)間主動(dòng)脈阻斷時(shí)間輔助循環(huán)時(shí)間試驗(yàn)組83.40±20.7944.35±10.9329.10±9.66對(duì)照組84.25±18.1945.00±11.3429.70±9.45

2.22組患者術(shù)后臨床資料比較試驗(yàn)組瓣膜置換完成后心臟全部自動(dòng)復(fù)跳，對(duì)照組5例采用電除顫復(fù)率，心臟自動(dòng)復(fù)跳率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。對(duì)照組術(shù)中安裝臨時(shí)起搏器1例，試驗(yàn)組無(wú)安裝起搏器患者，但安裝率組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組術(shù)后24 h多巴胺平均應(yīng)用劑量為(5.53±2.40)μg·kg-1·min-1，低于對(duì)照組的(9.61±3.22)μg·kg-1·min-1，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。并且試驗(yàn)組患者平均呼吸機(jī)輔助時(shí)間[(4.8±0.5)h、(7.0±1.9)h，P<0.05]和ICU住院時(shí)間[(20.7±9.2)h、(43.0±13.9)h，P<0.01]均明顯少于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組患者術(shù)后臨床資料比較　±s

注：與對(duì)照組比較，*P<0.05,#P<0.01

2.32組患者術(shù)后心肌酶水平比較2組患者血漿LDH、CK-MB濃度在T1均在正常范圍內(nèi)，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。組內(nèi)比較各指標(biāo)在T2、T3、T4、T5均較T1 明顯增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。試驗(yàn)組LDH濃度在T2、T3、T4、T5比對(duì)照組低，僅在T4、T5組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。試驗(yàn)組CK-MB濃度在T2、T3、T4、T5比對(duì)照組低，T2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，在T3、T4、T5組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或<0.01)。見表4。

組別LDHCK-MB試驗(yàn)組 T1196.99±30.5111.07±2.66 T2311.60±32.49#55.03±10.96# T3451.55±67.70#78.39±8.27#△ T4486.05±39.52#☆62.46±6.10#☆ T5551.80±35.43#☆47.81±8.19#△對(duì)照組 T1189.42±26.5410.68±3.78 T2325.37±30.63#60.58±17.03# T3469.31±67.82#88.68±16.18# T4528.13±47.65#72.37±11.85# T5593.88±48.89#54.56±9.21#

注：與T1比較，*P<0.05,#P<0.01；與對(duì)照組比較，△P<0.05,☆P<0.01

2.42組患者術(shù)后cTnI及LAC平比較手術(shù)開始前2組cTnI比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，均在正常范圍。術(shù)后2組cTnI均出現(xiàn)增高，且與T1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。但在T2、T3、T4、T5時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組比對(duì)照組低，在T2組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，余各時(shí)間點(diǎn)組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在體外循環(huán)結(jié)束后各時(shí)間點(diǎn)，2組血液LAC濃度均有升高，組內(nèi)比較與T1比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。但2組間比較，各時(shí)間點(diǎn)試驗(yàn)組LAC濃度明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5　2組患者術(shù)后肌鈣蛋白及乳酸水平比較　±s

注：與T1比較，*P<0.05,#P<0.01；與對(duì)照組比較，△P<0.05,☆P<0.01

3　討論

心力衰竭主要表現(xiàn)為心臟的收縮、舒張功能障礙，與Ca2+濃度變化密切相關(guān)。心力衰竭時(shí)Rho的表達(dá)上調(diào)，呈現(xiàn)過度表達(dá)狀態(tài)，使心肌質(zhì)量增加，心室擴(kuò)張，心功能進(jìn)行性減退。而RhoA/ROCK途徑可以抑制一氧化氮合成酶eNOS的活性，降低NO的產(chǎn)生，加重心力衰竭。鹽酸法舒地爾抗心力衰竭的機(jī)制主要在于抑制了 RhoA、Rho激酶的過度表達(dá)，使eNOS的表達(dá)增加，促進(jìn)NO的生成, 在明顯改善心功能的同時(shí)，心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+卻無(wú)明顯變化[1,2]。法舒地爾可以抑制鈣敏化效應(yīng),有效擴(kuò)張血管,改善心衰，較好地改善缺血性心肌病患者的心功能，使患者的生活質(zhì)量提高，運(yùn)動(dòng)耐力增加，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，為治療缺血性心肌病提供了新的思路。

在臨床試驗(yàn)中，對(duì)于粥樣硬化導(dǎo)致的受損血管的狹窄病變的擴(kuò)張血管作用，法舒地爾優(yōu)于硝酸甘油[3]。法舒地爾可以明顯提高患者的運(yùn)動(dòng)耐量，且可明顯降低心絞痛發(fā)作頻率、減少疼痛持續(xù)時(shí)間，還可使對(duì)硝酸甘油的耐藥性明顯降低。韋永強(qiáng)[4]通過對(duì)93例不穩(wěn)定心型絞痛的治療觀察，發(fā)現(xiàn)在治療不穩(wěn)定型心絞痛方面法舒地爾具有很高的安全性和有效性，可降低心絞痛的發(fā)生。可能為未來(lái)心血管疾病的治療提供一個(gè)新的途徑。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)法舒地爾具有擴(kuò)張血管、改善微循環(huán)、拮抗炎性介質(zhì)、減少自由基的產(chǎn)生[5]，保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞等作用，從而對(duì)心、腦血管疾病有治療作用[6-8]。在瓣膜置換手術(shù)中，阻斷主動(dòng)脈導(dǎo)致的心肌缺血以及心臟供血恢復(fù)后的再灌注損傷均能導(dǎo)致心肌損傷。而由體外循環(huán)炎性反應(yīng)造成的多臟器的損傷也是影響患者手術(shù)效果的重要因素之一。能量代謝障礙、鈣超載、氧自由基、細(xì)胞粘附分子、中性粒細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和細(xì)胞凋亡等均參與缺血/再灌注損傷。而炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性因子產(chǎn)生可以加重心肌損傷。

鹽酸法舒地爾是一種新型異喹啉磺胺衍生物，是目前唯一應(yīng)用于臨床的Rho 激酶抑制劑，最初主要用于防治慢性缺血性腦血管痙攣。Rho蛋白是一類具有 GTP 酶活性的小分子單體鳥苷酸(GTP)結(jié)合蛋白。Rho/Rho 激酶信號(hào)通路就是通過復(fù)雜的磷酸化與脫磷酸化的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大過程控制細(xì)胞的粘附、增殖、收縮和凋亡等生物學(xué)行為[9]。由于Rho/Rho 激酶系統(tǒng)也參與了血管平滑肌細(xì)胞的收縮，以及許多細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)，與動(dòng)脈粥樣硬化、高血壓、冠脈痙攣、心肌缺血等主要心血管疾病的發(fā)生和發(fā)展關(guān)系密切[10,11]。因此，Rho 激酶已成為研究心血管疾病藥物治療的重要靶點(diǎn)之一，作為Rho 激酶抑制劑的法舒地爾目前主要用于對(duì)各種心腦血管疾病的治療。

目前二尖瓣置換術(shù)手術(shù)技術(shù)日臻成熟，而心肌缺血/再灌注損傷以及體外循環(huán)造成的炎性反應(yīng)所造成的心臟損傷不可避免，如何更加有效的保護(hù)心肌仍是醫(yī)學(xué)研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，心肌能量代謝障礙是心肌缺血/再灌注損傷的始動(dòng)環(huán)節(jié)[12]。心肌發(fā)生缺血、缺氧時(shí)，經(jīng)無(wú)氧代謝產(chǎn)生大量乳酸，后者具有破壞細(xì)胞正常結(jié)構(gòu)的作用。缺血/再灌注時(shí)，細(xì)胞內(nèi)Ca2+異常增高使線粒體攝取鈣離子增加，其在線粒體內(nèi)形成磷酸鈣沉積，影響線粒體的功能，使ATP合成減少，導(dǎo)致能量代謝障礙。Ca2+濃度增高可激活蛋白酶和核酸內(nèi)切酶，還可以激活磷脂酶導(dǎo)致細(xì)胞骨架和核酸的分解，細(xì)胞膜及細(xì)胞器質(zhì)膜受損，最終引起細(xì)胞嚴(yán)重?fù)p傷。此外，在心肌缺血區(qū)域產(chǎn)生大量氧自由基，其引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，二者是導(dǎo)致心肌缺血/再灌注損傷的重要因素之一[13]。缺血再灌注時(shí)，炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和炎性因子如白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)產(chǎn)生可以加重心肌損傷。血管內(nèi)皮細(xì)胞不僅是缺血再灌注損傷的靶器官，而且是氧自由基產(chǎn)生的主要部位，同時(shí)又具有抗氧化作用。缺血再灌注時(shí)，內(nèi)皮細(xì)胞的結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生障礙，使得內(nèi)皮細(xì)胞組織因子、細(xì)胞間黏附分子-1、纖溶酶原激活物抑制劑-1的表達(dá)增多，加速炎癥和氧化應(yīng)激反應(yīng)。

上述作用機(jī)制中，RhoA/ROCK途徑都有一定參與。故法舒地爾應(yīng)該能夠通過抑制Rho激酶而抑制炎性反應(yīng)，減輕心肌缺血/再灌注損傷，擴(kuò)張血管，改善循環(huán)，從而對(duì)體外循環(huán)下心臟瓣膜置換術(shù)患者具有治療效果。

本試驗(yàn)中2組患者術(shù)前心功能及術(shù)中體外循環(huán)時(shí)間、主動(dòng)脈阻斷時(shí)間、輔助時(shí)間均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組T1時(shí)LDH、CK-MB、cTnI濃度均在正常范圍內(nèi)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。試驗(yàn)組和對(duì)照組LDH、CK-MB、cTnI濃度在T2、T3、T4、T5均較T1 增高，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。提示體外循環(huán)后的心肌缺血/再灌注損傷。T1時(shí)點(diǎn)2組間LDH無(wú)明顯差異，但是在T2時(shí)點(diǎn)起2組LDH均有所升高，但是上升趨勢(shì)比較平緩，且這一趨勢(shì)延續(xù)到T5。但試驗(yàn)組LDH在T3、T4水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。T1時(shí)點(diǎn)2組CK-MB、cTnI無(wú)差異，試驗(yàn)組CK-MB于T2開始增高，并于T3達(dá)到高峰后開始下降。而cTnI的高峰位于T4，后開始下降。而且在T3～T5時(shí)段試驗(yàn)組CK-MB、cTnI水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。表明試驗(yàn)組心肌損傷程度較輕，因而法舒地爾可以減輕心肌損傷，具有心肌保護(hù)作用。與LDH測(cè)試數(shù)據(jù)不同的是，CK-MB、cTnI在T2這一較早時(shí)間點(diǎn)就出現(xiàn)迅速上升，2組間數(shù)據(jù)變化趨勢(shì)一致，從而說明CK-MB、cTnI對(duì)于心肌損傷診斷而言確實(shí)具有迅速、靈敏、特異性高的“金標(biāo)準(zhǔn)”優(yōu)勢(shì)，在研究體外循環(huán)下心肌損傷及其保護(hù)的實(shí)驗(yàn)中，CK-MB是重要指標(biāo)之一。cTnI的升高在血中出現(xiàn)時(shí)間早、持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)，并且有特異性高和靈敏度高的優(yōu)點(diǎn)，目前被認(rèn)為是診斷心肌細(xì)胞損傷最敏感和最特異的指標(biāo)。

從臨床數(shù)據(jù)分析，試驗(yàn)組應(yīng)用法舒地爾的患者術(shù)后血乳酸含量雖有所增高，但在同時(shí)間點(diǎn)相比明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。間接說明試驗(yàn)組患者術(shù)后心功能受損較輕，機(jī)體無(wú)嚴(yán)重缺氧及炎性反應(yīng)，肝腎功能穩(wěn)定。試驗(yàn)組術(shù)后心臟自動(dòng)復(fù)跳率高于對(duì)照組，平均多巴胺用量以及平均呼吸機(jī)輔助時(shí)間和ICU住院時(shí)間都明顯低于對(duì)照組，均反映應(yīng)用法舒地爾治療后，二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后心肌損傷程度及炎性反應(yīng)輕，心功能恢復(fù)較快，機(jī)體微循環(huán)及內(nèi)環(huán)境較穩(wěn)定，全身各臟器系統(tǒng)功能所受影響較小，術(shù)后恢復(fù)快，具有一定的臨床治療效果。

本試驗(yàn)研究中法舒地爾的作用機(jī)制可能為：(1)抑制肌漿球蛋白磷酸激酶激活肌漿球蛋白輕鏈的去磷酸化過程，抑制其他縮血管物質(zhì)，阻止 Ca2+的內(nèi)流，起到擴(kuò)張血管的作用；(2)法舒地爾可以下調(diào) NAD(P)H 氧化酶的表達(dá)和活性，從而減少自由基的產(chǎn)生[5]減弱氧自由基脂質(zhì)過氧化反應(yīng)的損害的作用。同時(shí)抑制細(xì)胞骨架蛋白的降解，具有抗細(xì)胞凋亡作用[14,15]；(3)Rho 激酶抑制劑制動(dòng)炎細(xì)胞，對(duì)中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的聚集、變形、移動(dòng)、浸潤(rùn)和吞噬具有直接的抑制作用[16]，法舒地爾可通過抑制核因子(nuclear factor κB)和 IL-8 間接減少TNF-α和 IL-1 產(chǎn)生，減輕炎性反應(yīng)[17]；(4)增加 eNOS 的表達(dá)，促進(jìn) NO 生成[18]；從而保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、抑制平滑肌細(xì)胞增殖、抗血小板聚集和促進(jìn)血管擴(kuò)張等過程中發(fā)揮重要作用；(5)有效降低血液黏稠度、紅細(xì)胞黏稠度、血細(xì)胞比容和防止血小板聚集來(lái)改變血液流變學(xué)[19]。

體外循環(huán)中應(yīng)用鹽酸法舒地爾可降低二尖瓣置換術(shù)患者術(shù)后血漿 LDH、CK-MB、cTnI以及LAC的濃度，減輕心肌細(xì)胞和組織的缺血/再灌注損傷，加強(qiáng)心肌保護(hù)，減輕術(shù)后全身炎性反應(yīng)，縮短術(shù)后住院時(shí)間，具有良好的臨床治療意義。

1Shimokawa H.Rho-kinase as a novel therapeutic target in treatment of cardiovascular diseases.J Cardiovasc Pharma,2002,39:319-327.

2張曼，屈晨，曾定尹.Rho/Rho 激酶在壓力負(fù)荷心力衰竭大鼠心肌組織的表達(dá).中華心血管病雜志,2005,33:73-76.

3Soejima H,Irie A,Miyamoto S，et al．Preference toward a T-helper type 1 response in patients with coronary spastic angina．Circulation，2003，107：2196-2200.

4韋永強(qiáng).法舒地爾治療不穩(wěn)定型心絞痛療效觀察.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志,2008，6:1254-1255.

5Somlyo AP,Somlyo AV.Ca2+sensitivity of smooth muscle andnonmuscle myosin Ⅱ:modulated by G proteins, kinases, and myosinphosphatase.Physiol Rev,2003,83:1325-1358.

6Masumoto A,Hirooka Y,Shimokawa H,et al.Possible involvement of Rho-kinase in the pathogenesis of hypertension in humans.Hypertension,2001,38:1307-1310.

7Shibuya M，Hirai S，Seto M，et al.Effects of fasudil in acute ischemic stroke：Results of a prospective placebo-controlled double-blind trial．J Neurol Sci，2005，238：31-39.

8Kishi T,Hirooka Y,Masumoto A,et al.Rho-kinase inhibitor improves increased vascular resistance and impaired vasodilation of the forearm in patients with heart failure.Circulation,2005,111: 2741-2747.

9Burridge K，Wennerberg K．Rho and Rac take center stage．Cell，2004，116：167-179.

10Mueller BK，Mack H，Teusch N．Rho kinase, a promising drug target for neurological disorders．Nat Rev Drug Discov，2005：387-398.

11Somlyo AP，Somlyo AV．Signal transduction by G-proteins，rho-kinase and protein phosphatase to smooth muscle and non-muscle myosin II．J Physiol，2000，522：177-185.

12Lopaschuk G.Regulation of carbohydrate metabolism in ischemia and reperfusion.Am Heart J，2000，139:S115-S119.

13Sun Y.Oxidative stress and cardiac repair /remodeling following infarction.Am J Med Sci，2007，334:197-205.

14王娜.RhoA/ROCK信號(hào)通路在心肌肥厚和心力衰竭中的作用及法舒地爾的干預(yù)效應(yīng).河北醫(yī)科大學(xué),2011.

15Zhang J,Li XX,Bian HJ,et al.Inhibition of the activity of Rho-kinase reduces cardiomyocyte apoptosis in heart ischemia/reperfusion via suppressing JNK-mediated AIF translocation.Clin Chim Acta,2009,401: 76-80.

16Chen XY,Dun JN,Miao QF,et al.Fasudil hydrochloride hydrate, aRho-kinase inhibitor, suppresses 5-hydroxytryptamine-induced pulmonary artery smooth muscle cell proliferation via JNK and ERK1/2pathway.Pharmacology,2009,83: 67-79.

17Kanda T,Wakino S,Hayashi K,et al.Effect of fasudil on Rho-kinase and nephropathy in subtotally nephrectomized spontaneously hypertensive rats.Kidney Int,2003,64:2009-2019.

18Shah DI,Singh M.Effect of fasudil on macrovascular disorder- induced endothelial dysfunction.Can J Physiol Pharmacol,2006,84: 835-845.

19郝春華，王維亭，趙專友,等.法舒地爾對(duì)心腦血管疾病的藥理作用及臨床應(yīng)用.現(xiàn)代藥物與臨床,2010,25:411-416.

Clinical observation for the therapeutic effects of fasudil hydrochloride during cardiopulmonary bypass in patients receiving mitral valve replacement

LIQian,SHANGYanhui,LIUSu,etal.

Desect1mentofCardiacSurgery,TheSecondHospitalofHebeiMedicalUniversity,Shijiazhuang050000,China

ObjectiveTo observe the therapeutic effects of fasudil hydrochloride during cardiopulmonary bypass (CPB) in patients receiving mitral valve replacement (MVR).MethodsForty patients who

MVR were randomly divided into two groups, trial group (n=20) and control group (n=20). The patients in trial group were given fasudil (1mg/kg),however, the patients in control group were given equivalent 0.9% sodium chloride solution. The concentrations of LDH, CK-MB, cTnI and lactic acid in plasma were detected after anesthesia (T1) and at 5 different time points after CPB (T2-T5), moreover, the clinical parameters were analyzed and compared between two groups. ResultsAfter CPB,the levels of LDH in trial group were significantly lower than those in control group in T4,T5[(486.05±39.52)U/L vs (528.13±47.65)U/L,(551.80±35.43)U/L vs (593.88±48.89)U/L, respectively,P<0.01]. The levels of CK-MB in trial group were significantly lower than those in control group in T3,T4,T5 [(78.39±8.27)U/L vs (88.68±16.18)U/L,(62.46±6.10)U/L vs (72.37±11.85)U/L,(47.81±8.19)U/L vs (54.56±9.21)U/L,respectively,P<0.05 or P<0.01]. The levels cTnI in trial group were significantly lower than those in control group in T3,T4,T5[(4.40±1.12)ng/ml vs (5.80±1.51)ng/ml,(4.93±1.23)ng/ml vs (6.49±1.62)ng/ml,(3.99±1.20)ng/ml vs (5.80±1.30)ng/ml,respectively,P<0.01].After CPB, the levels of lactic acid in trial group were significantly lower than those in control group (P<0.05),however, postoperative breathing machine application time, the dosage of dopamine and ICU staying time in trial group were significantly lower than those in control group (P<0.05 or P<0.01).ConclusionThe fasudil hydrochloride can decrease the levels of LDH, CK-MB, cTnI and lactic acid in plasma of patients after receiving MVR,and can improve cardiac function, promote the recovery of cardiac function,relieve general inflammatory reactions,shorten the length of staying in hospital after operation,thus,which plays an important role in clinical treatment.

fasudil; extracorporeal circulation; ischemia/reperfusion injury; myocardial protection;myocardial enzyme

2016-02-19)

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.15.004

050000石家莊市，河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院心臟外科

R 654.27

A

1002-7386(2016)15-2254-05