血清HE4和CA125聯(lián)合檢測卵巢上皮性癌的診斷價值

孫秀利　任倍瑩　綦春蕾　白璐　葛俊麗　王建

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血清HE4和CA125聯(lián)合檢測卵巢上皮性癌的診斷價值

孫秀利任倍瑩綦春蕾白璐葛俊麗王建

目的探討血清HE4和CA125聯(lián)合檢測卵巢上皮性癌患者的臨床診斷應(yīng)用價值。方法運用酶聯(lián)免疫檢測方法檢測血清HE4、化學(xué)發(fā)光法測定血清CA125；選擇卵巢上皮性癌116例為惡性腫瘤組、卵巢良性腫瘤60例為良性腫瘤對照組。另選同期進行健康體檢的正常女性50例為健康對照組。比較3組患者HE4和CA125水平，分析聯(lián)合檢測與單獨檢測的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性及陰性預(yù)測值。結(jié)果與健康對照組比較，惡性腫瘤組患者血清HE4和CA125水平明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與良性腫瘤對照組患者比較，惡性腫瘤組患者血清HE4和CA125水平明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與HE4或CA125單一檢測結(jié)果比較，CA125和HE4聯(lián)合檢測的靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均明顯提高，分別達(dá)到88.89%、92.00%、89.77%、96.55%和76.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論血清HE4和CA125聯(lián)合檢測對于卵巢上皮性癌患者的診斷具有較高價值。

人附睪蛋白4；卵巢癌糖抗原125；卵巢癌；診斷

卵巢癌，尤其是卵巢上皮性癌是嚴(yán)重威脅女性生命健康的三大生殖系統(tǒng)惡性腫瘤之一，近年資料顯示該病發(fā)病率有上升趨勢[1]。由于其早期無特異性癥狀，導(dǎo)致早期診斷一直以來都是婦科腫瘤早診早治的一個世界性難題。許多患者臨床確診時已處晚期，即使系統(tǒng)規(guī)范的手術(shù)化療，5年生存率仍不過30%[2,3]。因而，探尋卵巢癌，尤其是卵巢上皮性癌早期診斷方法和檢測指標(biāo)，對于患者早期及時治療和改善預(yù)后具有重要的臨床意義。人附睪蛋白4(HE4)是具有疑似胰蛋白酶抑制劑屬性的乳清酸性蛋白，在呼吸道和生殖組織(包括卵巢)上皮中的表達(dá)均較低，但其在卵巢上皮性癌組織中則呈現(xiàn)出較高表達(dá)，同時卵巢癌患者的血清中亦可檢測到較高的HE4[4,5]。卵巢癌糖抗原125(CA125)屬上皮增生性糖抗原，在上皮增生性疾病中均有表達(dá)，尤其在卵巢上皮性癌患者血清、腹水、組織中有較高表達(dá)[6]。本研究通過對卵巢上皮性癌患者血清中HE4和CA125水平的測定，探討HE4和CA125聯(lián)合檢測在卵巢上皮性癌患者診斷中的臨床價值。

1　資料與方法

1.1一般資料選取西京醫(yī)院2013年1月至2015年1月收治的卵巢上皮性癌116例為惡性腫瘤組，年齡28～69歲，平均年齡(47.82±10.33)歲；組內(nèi)病例包括卵巢漿液性癌 51 例，黏液性癌 30 例，子宮內(nèi)膜樣腺癌26例，透明細(xì)胞癌9例。卵巢良性腫瘤60例為良性腫瘤對照組，年齡22～65歲，平均年齡(45.29±11.09)歲；包括卵巢漿液性囊腺瘤28例，卵巢粘液性囊腺瘤16例，其他卵巢良性腫瘤16例。良惡性腫瘤均經(jīng)術(shù)后病理學(xué)檢查確診。另選同期在我院進行體檢的正常女性50例為健康對照組，年齡35～60歲，平均年齡(47.68±10.36)歲；均經(jīng)超聲檢查未發(fā)現(xiàn)卵巢及附件存在占位性病變。全部入選病例均排除心肺、肝、腎等重要臟器病變以及發(fā)熱、月經(jīng)期妊娠或哺乳期患者。3組入選資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2方法所有受試者于清晨采集空腹肘正中靜脈血3～5 ml，室溫靜置20～30 min后，2 000～2 500 r/min離心10～15 min，分離上層血清并分裝為兩份，放置于-20℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆茫蕹苎獦?biāo)本。HE4采用ELISA酶聯(lián)免疫檢測法，選用人附睪分泌蛋白4酶聯(lián)免疫檢測試劑盒(瑞典康乃格公司)以及CODA酶標(biāo)儀(美國伯樂公司)進行檢測。CA125采用全自動化學(xué)發(fā)光檢測法，選用電化學(xué)發(fā)光檢測試劑盒9(上海羅氏診斷有限公司)以及AX-SYM電化學(xué)發(fā)光檢測儀(美國雅培公司)進行檢測。所有操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書要求標(biāo)準(zhǔn)進行。

1.3評價指標(biāo)比較分析3組患者HE4和CA125水平，聯(lián)合檢測與單獨檢測靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度、陽性和陰性預(yù)測值。HE4>150 pmol/L為陽性，CA125>35 U/ml為陽性。

2　結(jié)果

2.13組患者HE4和CA125水平比較與健康對照組人群比較，卵巢良性腫瘤對照組患者和惡性腫瘤組患者血清HE4和CA125水平均有升高，健康對照組與卵巢良性腫瘤對照組檢測結(jié)果差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而與惡性腫瘤組患者血清HE4和CA125檢測結(jié)果差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與良性腫瘤對照組患者比較，惡性腫瘤組卵巢癌患者HE4和CA125檢測水平均明顯提高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

組別HE4(pmol/L)CA125(U/ml)惡性腫瘤組(n=116)431.25±102.65*#192.68±63.35*#良性腫瘤對照組(n=60)62.49±22.8523.68±9.62健康對照組(n=50)48.68±19.4318.35±6.85

注：與對照組比較，*P<0.05；與良性腫瘤組比較，#P<0.05

2.2卵巢上皮性癌組與卵巢良性腫瘤對照組患者聯(lián)合檢測與單獨檢測靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度比較與單獨檢測比較，CA125和HE4聯(lián)合檢測靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度均明顯提高，分別達(dá)到77.27%、93.75%和84.21%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　卵巢上皮性癌組與卵巢良性腫瘤對照組患者聯(lián)合檢測與單獨檢測靈敏度、特異度和準(zhǔn)確度比較　n=116,%

注：與單獨檢測比較，*P<0.05

2.3卵巢上皮性癌組與卵巢良性腫瘤對照組聯(lián)合檢測與單獨檢測陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值比較與單獨檢測比較，血清CA125和HE4聯(lián)合檢測陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均明顯提高，可達(dá)94.44%和75.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　卵巢上皮性癌組與卵巢良性腫瘤對照組患者聯(lián)合檢測與單獨檢測陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值比較　n=116,%

注：與單獨檢測比較，*P<0.05

3　討論

卵巢上皮性癌是臨床上較為常見的婦科惡性腫瘤之一，由于卵巢位于盆腔的深處位置，病變隱匿且不易被發(fā)現(xiàn)，尤其是在發(fā)病初期常無明顯的特異性臨床癥狀，缺乏有效的檢測指標(biāo)[7]。目前，卵巢癌常用的檢查方法有盆腔檢查、影像學(xué)檢查等，這些方法均很難發(fā)現(xiàn)早期的病變，致使早期診斷技術(shù)方法較為匱乏，因而對于卵巢癌的早期診斷十分困難，致使70%～80%的卵巢癌患者在確診時已為晚期。造成多數(shù)卵巢癌患者失去最佳治療時機，最終導(dǎo)致臨床病死率長期保持在較高水平，成為嚴(yán)重威脅女性健康的惡性腫瘤之一[8]。因此，篩選特異的腫瘤標(biāo)志物以提高卵巢癌的早期診斷率是婦科腫瘤早診早治亟待解決的關(guān)鍵問題之一。

腫瘤標(biāo)志物往往是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞異常產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，并能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測腫瘤對治療反應(yīng)的一類物質(zhì)。腫瘤標(biāo)志物廣泛存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠通過免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)的方法檢測到。近年來，檢測腫瘤標(biāo)志物已成為早期診斷腫瘤的一個重要輔助手段，具有簡便、客觀且創(chuàng)傷小等優(yōu)勢和特點，對于腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、病情監(jiān)測以及療效評估和判斷等方面均具有十分重要的臨床意義。因此，積極探尋敏感性和特異性均較好的卵巢癌標(biāo)志物成為婦科領(lǐng)域的研究和關(guān)注的熱點。

卵巢癌糖類抗原CA125是一種由胚胎期上皮細(xì)胞所分泌的高分子糖蛋白[9]，其表達(dá)或高表達(dá)常見于上皮增生性疾病，如腹膜間皮瘤、結(jié)核、腹膜炎、盆腔炎、子宮內(nèi)膜異位癥，甚至月經(jīng)期。在卵巢上皮性癌患者血清、組織、腹水中CA125呈高表達(dá)，且表達(dá)水平與腫瘤負(fù)荷增加存在密切關(guān)系[10]。血清CA125已作為卵巢上皮性癌的首選檢測標(biāo)志物之一，并被用于卵巢癌，尤其是卵巢上皮性癌的臨床診斷及術(shù)后監(jiān)測[11]。大量臨床研究顯示，血清CA125在晚期卵巢上皮癌診斷的敏感性較高，但在早期卵巢上皮癌中的敏感度較低，僅為50%左右，而特異性僅有20%。一些婦科良性疾病及生理條件下血清CA125也會呈現(xiàn)高水平表達(dá)，干擾制約了血清CA125檢測的臨床判別，所以CA125不能成為一項獨立的指標(biāo)來評價卵巢癌[12]。臨床上現(xiàn)多采用與其他腫瘤標(biāo)志物聯(lián)合檢測提高卵巢上皮癌的早期診斷率。

人附睪蛋白HE4則是一種從人體附睪上皮細(xì)胞中所發(fā)現(xiàn)的新型腫瘤標(biāo)志物[13]。HE4在正?；蛄夹阅[瘤病變組織或血清中的含量較低，而在卵巢癌患者血清中的水平則顯著升高[14]。臨床研究顯示，HE4較CA125在疾病初期無癥狀表現(xiàn)階段更具敏感度和特異性，其在早期卵巢癌中的敏感度高達(dá)85%左右，特異性高達(dá)99%左右，故可用于卵巢癌的早期篩查[15]。因此，研究血清HE4和CA125聯(lián)合檢測，可克服單獨應(yīng)用的一些弊端和不足之處，利用多個腫瘤標(biāo)志物在診斷上的特點，提高腫瘤，尤其是卵巢上皮性腫瘤的早診率及診斷率，以期使患者得到及時有效的治療。

本研究結(jié)果表明，與健康對照組人群比較，卵巢惡性腫瘤組患者HE4和CA125水平明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。卵巢良性腫瘤對照組與惡性腫瘤組卵巢癌比較，惡性腫瘤組卵巢癌患者血清HE4和CA125水平均明顯升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。血清CA125、HE4單獨檢測與兩者聯(lián)合檢測比較，血清CA125和HE4聯(lián)合檢測靈敏度、特異度、準(zhǔn)確度陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值均明顯提高，分別達(dá)到88.89%、92.00%、89.77%、96.55%和76.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

本研究顯示血清HE4和CA125聯(lián)合檢測對于卵巢上皮性癌患者的診斷，與單獨運用CA125或HE4相比，具有更高的應(yīng)用價值。

1邱振華，王茂生，楊長福，等.卵巢癌患者聯(lián)合檢測血清HE4和CA125的臨床價值.國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2014，35:1984-1985.

2Cho HY,Park SH,Park YH,et al.Comparison of HE4, CA125, and risk of ovarian malignancy algorithm in the prediction of ovarian cancer in Korean women.J Korean Med Sci,2015,30:1777-1783.

3劉連紅,羅建祥,徐月君,等.CA125和HE4蛋白在卵巢癌組織及血清中的表達(dá)及其臨床意義探討.重慶醫(yī)學(xué),2014,43:3722-3723.

4Zhang L,Chen Y,Liu W,et al.Evaluating the clinical significances of serum HE4 with CA125 in peritoneal tuberculosis and epithelial ovarian cancer.Biomarkers,2015,15: 1-5.

5張碧蓮.HE4和CA125的聯(lián)合檢測對卵巢癌的早期診斷與鑒別診斷的臨床意義.實驗與檢驗醫(yī)學(xué),2015，33：659-661.

6Song HJ,Nam KM,Kim JD,et al.Looking for optimized weights of CA125 and HE4 in early screening system of ovarian cancer for Korean patients.Technol Health Care,2015,24:S163-170.

7梁建林,潘小萍,趙曉峰.血清HE4與CA125聯(lián)合檢測在早期卵巢癌診斷中的應(yīng)用價值探討.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)學(xué)報,2015,37:580-582.

8Dikmen ZG,Colak A,Dogan P,et al.Diagnostic performances of CA125,HE4,and ROMA index in ovarian cancer.Eur J Gynaecol Oncol,2015,36:457-462.

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The diagnostic value of combination detection of serum HE4 with CA125 in ovarian epithelial carcinoma

SUNXiuli,RENBeiying*,QiChunlei,etal.

*Desect1mentofObstetricsandGynecology,tuberculosispreventionandcontrolHospitalofShanxi,Xi’an710032,China

ObjectiveTo explore the diagnostic value of combination detection of serum human epididymis protein (HE4) with ovarian carbohydrate antigen 125 (CA125) in ovarian epithelial carcinoma.MethodsThe serum levels of HE4 were detected by ELISA,and serum levels of CA125 were detected by chemiluminescence. 116 patients with ovarian epithelial carcinoma were served as malignant tumor group,and 60 patients with benign ovarian tumors were served as benign tumor control group,moreover, the other 50 healthy subjects were served as health control group. The levels of HE4 and CA125 were observed and compared among the three groups,furthermore,the sensitivity, specificity, accuracy, positive and negative predictive values of combination detection and single detection were analyzed.ResultsAs compared with those in health control group and benign tumor control group, the levels of serum HE4 and CA125 in malignant tumor group were significantly increased (P<0.05).As compared with those detected by single detection method, the sensitivity, specificity, accuracy, positive predictive value and negative predictive value of CA125 and HE4 by combination detection were significantly increased, which reached 88.89%, 92.00%, 89.77%, 96.55%,76.67%,respectively (P<0.05). ConclusionThe combination detection of CA125 with HE4 plays an important role in diagnosis of ovarian epithelial carcinoma.

human epididymis protein 4; ovarian carbohydrate antigen 125; ovarian cancer; diagnosis

2016-03-06)

10.3969/j.issn.1002-7386.2016.15.001

·論著·

710032西安市，陜西省結(jié)核病防治院婦產(chǎn)科(孫秀利、任倍瑩)；中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院婦產(chǎn)科(綦春蕾、白璐、葛俊麗、王建)

王建，710032中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)附屬西京醫(yī)院；

E-mail：wangjian89728@163.com

R 737.31

A

1002-7386(2016)15-2245-03

項目來源：國家自然科學(xué)基金項目(編號：81172458)；陜西省科技統(tǒng)籌創(chuàng)新工程基金重大項目(編號：2012KCTL03-08)