免疫球蛋白受體作為藥物靶點(diǎn)的研究

黃　瓊，陳文生，董　進(jìn)，吳育晶，魏　偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，抗炎免疫藥物安徽省協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥　230032)

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免疫球蛋白受體作為藥物靶點(diǎn)的研究

黃瓊，陳文生，董進(jìn)，吳育晶，魏偉

(安徽醫(yī)科大學(xué)臨床藥理研究所，抗炎免疫藥物教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，抗炎免疫藥物安徽省協(xié)同創(chuàng)新中心，安徽 合肥230032)

中國圖書分類號：R-05；R392.11；R392.12；R364.5；R593.05

摘要：免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)是體內(nèi)體液免疫的重要組成部分。Ig與免疫球蛋白受體(immunoglobulin receptor, IgR)結(jié)合觸發(fā)相應(yīng)的生物學(xué)活性。不同的Ig亞型有不同的生物學(xué)功能，且IgR可作為炎癥免疫相關(guān)疾病的治療靶點(diǎn)，該文綜述了IgR功能及在炎癥免疫相關(guān)疾病治療與藥物研究中的作用。

關(guān)鍵詞：免疫球蛋白；免疫球蛋白受體；功能；炎癥；治療；靶點(diǎn)

免疫球蛋白(immunoglobulin, Ig)是一類具有抗體活性或化學(xué)結(jié)構(gòu)與抗體相似的球蛋白。Ig或抗體是體內(nèi)體液免疫的重要組成部分。Ig是由兩條相同的輕鏈和重鏈組成的異源性四聚體，根據(jù)Ig重鏈不同將其分為5類：IgG (γ鏈)、 IgE (ε鏈)、IgA (α鏈)、 IgM (μ鏈)和IgD (δ鏈)，Ig重鏈的羧基端形成Fc段。免疫球蛋白受體(immunoglobulin receptor, IgR)，又稱為Fc受體(Fc receptors, FcRs)，是一類細(xì)胞表面受體，與特定的Ig Fc段相結(jié)合觸發(fā)細(xì)胞活動[1]。作為抗原抗體復(fù)合物的受體，IgR在體液免疫中聯(lián)接先天免疫和獲得性免疫。根據(jù)Ig的不同，IgR也分為5類，包括FcγR (IgG受體)、 FcεR (IgE受體)、FcαR (IgA受體)、FcμR (IgM受體)和FcδR (IgD受體)。新近研究表明，F(xiàn)cαRI可以抑制通過其他受體途徑激活的過度免疫反應(yīng)；FcμR缺陷小鼠體內(nèi)會產(chǎn)生大量自身抗體；FcμR通路介導(dǎo)關(guān)節(jié)炎小鼠體內(nèi)中性粒細(xì)胞的募集，提示IgR與多種自身免疫性疾病密切相關(guān)。本文擬就IgR分類、功能及作為疾病治療新靶點(diǎn)的研究進(jìn)展加以綜述。

1Fc受體的種類與功能

1.1免疫球蛋白G受體家族 (FcγR)IgG是血清中含量最高的Ig，約占循環(huán)Ig的75%以上。IgG與其受體FcγR結(jié)合發(fā)揮重要作用。編碼FcγR的基因位于1號染色體長臂(1q21-23)，有8個不同的編碼FcγR基因。FcγR有3種亞型：FcγRI(CD64)、 FcγRII (CD32)和FcγRIII (CD16)，每種亞型都有不同的結(jié)構(gòu)和功能特性。

FcγRI(CD64)是IgG單體的高親和力受體，表達(dá)在單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞以及骨髓祖細(xì)胞上。3種基因FCGR1A、FCGR1B和FCGR1C編碼FcγRI，產(chǎn)物為FCGR1a、FCGR1b和FCGR1c[2]。通常認(rèn)為，只有FCGR1a能與IgG結(jié)合，F(xiàn)CGR1b和FCGR1c是截短的受體或者受體的可溶形式，幾乎沒有特征性的生物學(xué)功能。FcγRI的γ鏈攜帶一個活化的信號基序——免疫受體酪氨酸激活基序(immunoreceptor tyrosinebased activation motif: ITAM)，調(diào)節(jié)FcγRI后的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。

FcγRII(CD32)和Fcγ5RIII(CD16)，與IgG單體呈低親和力結(jié)合。也可以通過低親和力、高親合力相互作用與聚集的IgG結(jié)合。IgG結(jié)合低親和力的FcγR觸發(fā)廣泛的效應(yīng)和免疫調(diào)節(jié)功能，包括脫顆粒作用、吞噬作用和調(diào)節(jié)抗體產(chǎn)生[3]。FcγRII(CD32)由3種基因編碼：FCGR2A、FCGR2B和FCGR2C。所有FcγRII家族成員都有相同的結(jié)構(gòu)特征——胞質(zhì)區(qū)的功能信號基序，F(xiàn)cγRIIa和FcγRIIc為ITAM，F(xiàn)cγRIIb為免疫受體酪氨酸抑制基序(immunoreceptor tyrosine-based inhibition motif, ITIM)。FcγRIIa表達(dá)于骨髓細(xì)胞，包括多形核白細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板和一些內(nèi)皮細(xì)胞；FcγRIIb表達(dá)在B淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上；FcγRIIc僅表達(dá)在NK細(xì)胞上[4]。FcγRIII(CD16)由FCGR3A和FCGR3B基因編碼。FcγRIIIa是跨膜蛋白與FcR的γ鏈相關(guān)，而FcγRIIIb經(jīng)翻譯后加工的糖基磷脂酰肌醇(glycosylphosphatidylinositol, GPI)錨鏈蛋白，缺乏跨膜區(qū)和細(xì)胞內(nèi)的結(jié)構(gòu)域。FcγRIIIa同型在白細(xì)胞上廣泛表達(dá)，包括巨噬細(xì)胞、NK細(xì)胞、一些T細(xì)胞亞群和單核細(xì)胞，而FcγRIIIb僅表達(dá)在中性粒細(xì)胞上[5]。

1.2免疫球蛋白E受體家族 (FcεR) 正常情況下，IgE在血清中含量非常低，但在一些如遺傳性過敏癥的個體，IgE的水平會被上調(diào)。IgE在針對寄生蟲的免疫反應(yīng)中有保護(hù)功能。FcεR的亞型包括高親和力受體FcεRI和低親和力受體FcεRII (CD23)。FcεRI為異四聚體結(jié)構(gòu)，包含一個α亞基，一個β亞基和由兩個FcRγ亞基組成的同源二聚體，由FCER1A、MS4A2和FCER1G基因各自編碼。α亞基介導(dǎo)與IgE結(jié)合， FcεRI的β亞基是一個4-α螺旋跨膜蛋白，其羧基端胞內(nèi)區(qū)有酪氨酸磷酸化基序。最近研究表明，β亞基有兩個剪接變體：β和βT，βT在FcεRIa的細(xì)胞靶向中發(fā)揮作用[6]。FcεRI在肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞上呈組成性表達(dá)，而單核細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞和樹突狀細(xì)胞表達(dá)的FcεRI，僅是α-γ-γ的異三聚體形式，沒有β亞基[6]。

低親和力受體FcεRII (CD23)的親和力約為107/M。由B淋巴細(xì)胞組成性表達(dá)，與FcγRIIb功能有關(guān)，調(diào)節(jié)B細(xì)胞上IgE表達(dá)。實(shí)驗(yàn)證明，IL-4可使嗜酸性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、嗜堿性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞上FcεRII的表達(dá)上凋[7]。FcεRII對于A解聚素的蛋白水解分裂和金屬蛋白酶(ADAM) 脫落酶非常敏感，可溶性的FcεRII有促有絲分裂作用[8]。

1.3免疫球蛋白A和M受體家族 (Fcα/μR)多種受體可特異性結(jié)合IgA和IgM，包括多聚體的免疫球蛋白受體(polymeric immunoglobulin receptor, pIgR)和Fcα/μR。這兩種受體與IgA和IgM結(jié)合的親和力均為中度。pIgR由PIGR基因編碼，F(xiàn)cα/μR由FCAMR因編碼。Fcα/μR表達(dá)在成熟B淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和次級淋巴器官如淋巴結(jié)、腸和闌尾上，預(yù)測Fcα/μR有很廣泛的免疫調(diào)節(jié)作用[9]。pIgR主要表達(dá)在上皮細(xì)胞的基底外側(cè)面，調(diào)節(jié)粘膜IgA和IgM的跨上皮轉(zhuǎn)運(yùn)[10]。

能夠特異性結(jié)合IgA的包括pIgR、Fcα/μR和其他分子，只有FcαRI(CD89)是唯一與IgA特異性結(jié)合的Fc受體[11]。FcαRI的配體結(jié)合鏈(α鏈)與FcγR和FcεRI結(jié)構(gòu)上有相似。

1.4免疫球蛋白D受體家族 (FcδR)1980年，Sjoberg等使用玫瑰花結(jié)試驗(yàn)證明正常人外周血淋巴細(xì)胞表面存在與IgD包被的乳膠顆粒結(jié)合的受體，且能被IgD特異性的阻斷，稱為IgD受體(FcδR)。T淋巴細(xì)胞和非T淋巴細(xì)胞表面都存在FcδR，且非T淋巴細(xì)胞上的表達(dá)是T淋巴細(xì)胞的3~10倍[12]。IgD表達(dá)在鼠類的CD4+T細(xì)胞及人類CD4+T和CD8+T細(xì)胞上，在低聚IgD、Ag交聯(lián)的IgD、IL-2、IL-4 、IFN-γ和PHA的作用下其表達(dá)可以上調(diào)，且與增加Th細(xì)胞的活力相關(guān)，可以增加T淋巴細(xì)胞對抗體反應(yīng)后的傳遞輔助能力[12]。當(dāng)T細(xì)胞被誘導(dǎo)表達(dá)膜表面FcδR，這個凝集素樣的受體能在抗原呈遞過程中連接B淋巴細(xì)胞膜表面IgD，加強(qiáng)抗原特異的T、B淋巴細(xì)胞相互作用[13]。

2靶向FcR在炎癥免疫相關(guān)疾病治療中的作用及優(yōu)勢

越來越多的證據(jù)表明，F(xiàn)cR在由免疫復(fù)合物、特別是自身免疫復(fù)合物引起的病理炎癥反應(yīng)中有誘導(dǎo)和維持作用。在正常免疫中，F(xiàn)cR依賴的抗體反應(yīng)受到激活或抑制功能的FcR調(diào)節(jié)，在自身免疫病中這一平衡被打破，免疫復(fù)合物介導(dǎo)的促炎癥細(xì)胞失控，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和組織損傷[14]。與免疫復(fù)合物結(jié)合之后，F(xiàn)cR誘導(dǎo)強(qiáng)反應(yīng)激活和調(diào)控免疫?？扇苄灾亟M人FcR如FcγRII能夠阻斷實(shí)驗(yàn)性局部過敏反應(yīng)(ARTHUS)[15]，且在轉(zhuǎn)基因鼠炎癥模型中也顯示治療作用，提示FcγR在免疫復(fù)合物致炎中可作為治療的靶點(diǎn)[16]。

IgR做為治療靶標(biāo)有3個特點(diǎn)：第一，在自身免疫或其他抗體依賴的超敏反應(yīng)中，直接阻斷Ig和其受體的相互作用，進(jìn)而阻斷IgR的活化，能夠預(yù)防炎癥。第二，這一強(qiáng)有力的IgR依賴效應(yīng)系統(tǒng)能夠直接阻斷促炎癥反應(yīng)、非靶細(xì)胞或病原體的反應(yīng)。第三，活化性或抑制性受體能夠相互作用或與相鄰的非相關(guān)細(xì)胞表面分子作用，直接或間接調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)[1]。

直接阻斷Ig-IgR相互作用在自身免疫炎癥反應(yīng)疾病的治療中有明顯優(yōu)勢。免疫疾病的病理過程中，自身抗體和抗原形成的免疫復(fù)合物與IgR結(jié)合，活化受體后信號，導(dǎo)致廣泛的組織損傷，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和系統(tǒng)性紅斑狼瘡。藥物開發(fā)策略旨在干預(yù)這一過程，包括：研發(fā)重組的可溶性受體阻斷免疫復(fù)合物的形成，阻止復(fù)合物與IgR結(jié)合；也可直接使用小分子化合物或單克隆抗體直接作用于IgR，阻止Ig與IgR結(jié)合。

使用單克隆抗體作為治療手段，IgR的功能狀態(tài)對于治療效果非常重要。針對不同疾病單克隆抗體的功能可設(shè)計(jì)用于選擇性固定、逃避、或者活化IgR。如，針對Fc段的單克隆抗體可以選擇性結(jié)合激活的FcγR，誘導(dǎo)癌癥組織破壞。也可以設(shè)計(jì)結(jié)合抑制功能的FcγRIIb單克隆抗體或正常時激活的FcR異常的抑制功能，預(yù)防或治療炎癥。

使用不同方法調(diào)節(jié)細(xì)胞表面受體，誘導(dǎo)細(xì)胞活化。如利用治療性抗體的抗原結(jié)合片段(antigen-binding fragment, Fab)結(jié)合特異靶器官細(xì)胞的表面分子，同時治療性抗體的Fc段會結(jié)合同一細(xì)胞上單個FcR，使靶器官細(xì)胞的FcR活化，產(chǎn)生更特異的靶向治療作用。這一構(gòu)型是3個分子的復(fù)合物，它的活性可通過只調(diào)節(jié)其中的FcR來實(shí)現(xiàn)。因此，隨著對激動性或抑制性抗體的選擇性、功能或細(xì)胞分布等知識的增加，將會有可作為治療靶點(diǎn)的抗體出現(xiàn)[1]。

3以FcR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3.1以FcαR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3.1.1FcαRI與抗炎治療有研究利用IgE特異性免疫復(fù)合物誘導(dǎo)FcαRI轉(zhuǎn)基因小鼠(單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上表達(dá)FcαRI)產(chǎn)生支氣管高反應(yīng)性，之后采用抗FcαRI-Fab抗體對小鼠進(jìn)行治療，通過ITAM的作用，可明顯減少支氣管周圍炎性細(xì)胞浸潤并緩解癥狀[17]?？笷cαRI-Fab抗體治療后，F(xiàn)cαRI轉(zhuǎn)基因小鼠免疫誘導(dǎo)腎小球腎炎和非免疫梗阻性腎病模型中腎臟炎癥有所緩解，炎癥細(xì)胞浸潤以及纖維化程度均明顯降低。該抗體也能阻斷狼瘡性腎炎或血管炎患者單核細(xì)胞的LPS激活，以及通過來源IgA腎小球腎炎的血清IgA復(fù)合物的受體激活作用[18]。上述研究提示，F(xiàn)cαR是極具潛力的抗炎治療靶點(diǎn)，抗FcαRI-Fab抗體對預(yù)防腎臟炎癥疾病進(jìn)展有重要作用。

3.1.2FcαRI與癌癥治療許多體內(nèi)實(shí)驗(yàn)證實(shí)IgA1、IgA2、二聚IgA、嵌合IgA以及抗FcαRI單抗都可得到滿意的治療效果。例如，在抗FcαRI單抗作用下，中性粒細(xì)胞可更有效殺傷腫瘤細(xì)胞；抗IgA單抗和抗FcαRI單抗可增強(qiáng)抗原依賴性細(xì)胞毒作用，并介導(dǎo)中性粒細(xì)胞的遷徙[19]。FcαRI靶向的雙重特異性抗體主要通過募集多核中性白細(xì)胞的ADCC和吞噬作用，使FcαRI表達(dá)效應(yīng)細(xì)胞有效地殺傷腫瘤細(xì)胞，在腫瘤免疫治療中發(fā)揮重要作用[20]。

3.2以FcεR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3.2.1FcεR與過敏性疾病治療對小鼠注射外源性毒素，如蜂毒、蛇毒等會誘導(dǎo)特異性Th2細(xì)胞的分化以及IgE抗體的生成，進(jìn)而引發(fā)IgE介導(dǎo)的Ⅰ、Ⅱ型免疫反應(yīng)[21]。這種獲得性免疫反應(yīng)又被稱作“過敏反應(yīng)”，在一些臨床病例中，被用于保護(hù)機(jī)體對抗蛇毒等外源性毒素，而FcεRI作為IgE的特異性受體，在這類免疫反應(yīng)中起到了重要作用。因此有研究者提出，適當(dāng)上調(diào)FcεR功能，可能增強(qiáng)機(jī)體對抗外源性毒素的能力[22]。重組可溶性IgE受體atp2，可競爭性地與IgE結(jié)合，被動皮膚過敏試驗(yàn)中atp2對風(fēng)團(tuán)的大小有明顯的抑制作用，但未能徹底抑制風(fēng)團(tuán)的形成[23]。

3.2.2FcεR與心血管疾病治療骨髓源肥大細(xì)胞(bone marrow-derived mast cells, BMMCs)上FcεRI的偶聯(lián)會誘導(dǎo)腎素的釋放，IgE介導(dǎo)的過敏反應(yīng)也會促進(jìn)肥大細(xì)胞(mast cells, MCs)腎素的釋放。由于MCs在體內(nèi)廣泛分布，而多組織、器官內(nèi)存在血管緊張素肽和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶，因此，過敏反應(yīng)條件下產(chǎn)生的大量腎素會誘導(dǎo)血管緊張素Ⅱ的大量生成，從而介導(dǎo)心血管功能損傷[24]。通過抑制MCs上FcεR的偶聯(lián)，可能減少腎素的釋放，對心血管疾病起到治療作用。

3.3以FcγR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3.3.1FcγR與自身免疫病治療FcγR家族在調(diào)控促炎癥反應(yīng)以及抗炎反應(yīng)中都起著重要作用。FcγRIIB幾乎參與了上述所有過程，因此FcγRIIB是理想的免疫治療靶點(diǎn)，恢復(fù)自身免疫病患者FcγRIIB功能可能成為增強(qiáng)免疫耐受的途徑之一，上述假設(shè)已經(jīng)在一系列動物實(shí)驗(yàn)中得到驗(yàn)證[25]，在狼瘡易感系小鼠體內(nèi)部分恢復(fù)B淋巴細(xì)胞上抑制性受體FcγRIIB的水平可以恢復(fù)免疫耐受、預(yù)防自身免疫。而阻斷抗原與相應(yīng)FcγR的特異性結(jié)合可以抑制慢性炎癥性疾病的發(fā)展。綜上，F(xiàn)cγR是重要的自身免疫病治療靶點(diǎn)。

3.3.2FcγR與動物模型由于體外實(shí)驗(yàn)無法全面闡釋Ig-Fc段與FcγR間相互作用的多樣性及特異性[26]，近年來，關(guān)于FcγR人源化小鼠模型的研究正逐漸成為研究熱點(diǎn)，特異性表達(dá)人FcγRIA、FcγRIIA、FcγRIIB、FcγRIIIA 以及FcγRIIIB基因的轉(zhuǎn)基因小鼠都已問世。這些轉(zhuǎn)基因小鼠模型使得在體內(nèi)評估IgG-Fc融合蛋白的治療效果成為可能，是藥物臨床前實(shí)驗(yàn)所不可獲缺的實(shí)驗(yàn)材料。

3.4以FcμR為治療靶點(diǎn)的相關(guān)研究

3.4.1FcμR與自身免疫病治療IgM可以通過補(bǔ)體途徑和FcμR途徑增強(qiáng)體液免疫反應(yīng)，F(xiàn)cμR途徑對穩(wěn)態(tài)下的B淋巴細(xì)胞存活影響并不明顯，但對于BCR偶聯(lián)后B細(xì)胞的存活、增殖起到明顯促進(jìn)作用。新近研究顯示，F(xiàn)cμR在體內(nèi)免疫耐受的調(diào)控中亦起著重要作用，F(xiàn)cμR缺陷小鼠體內(nèi)會產(chǎn)生大量自身抗體，從而介導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生[27]。因而，恢復(fù)病理狀態(tài)下FcμR的功能將可能對自身免疫病產(chǎn)生治療作用。

3.4.2FcμR與慢性淋巴細(xì)胞白血病(chronic lymphocytic leukemia，CLL)治療FcμR對B細(xì)胞的存活和增殖起著重要調(diào)控作用，而CLL是一種影響B(tài)淋巴細(xì)胞系的惡性腫瘤，CLL病人機(jī)體細(xì)胞膜FcμR以及血清FcμR水平均明顯升高[28]，該發(fā)現(xiàn)有兩方面臨床意義：一方面，細(xì)胞表面膜FcμR表達(dá)水平可能被作為區(qū)分突變型CLL和非突變型CLL的臨床檢驗(yàn)指標(biāo)；另一方面，血清FcμR水平的變化可能與CLL的發(fā)病相關(guān)。FcμR很可能成為理想的CLL的治療靶點(diǎn)。

綜上，IgR具有重要功能，可作為炎癥免疫相關(guān)疾病的新的治療靶點(diǎn)。

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Research progress of immunoglobulin receptors as new therapeutic target

HUANG Qiong, CHEN Wen-sheng, DONG Jin, WU Yu-jing, WEI Wei

(InstituteofClinicalPharmacology,AnhuiMedicalUniversity,KeyLaboratoryofAntiinflammatoryandImmuneMedicine,MinistryofEducation,AnhuiCollaborativeInnovationCenterofAnti-inflammatoryandImmuneMedicine,Hefei230032,China)

Abstract：Immunoglobulins (Ig), also called antibodies, are important components in humoral-mediated immunity. Ig can bind with their receptors, called immunoglobulin receptors (IgR), trigger biologic activities respectively. Different subtypes of Igs show different function. And IgRs have been treated as therapeutic targets in inflammation and immunity related diseases for many years. This article reviewed the recent progresses in the study of IgR function and its therapeutic role in inflammation and immunity related diseases.

Key words:immunoglobulin; immunoglobulin receptor; function; inflammation; therapy; target

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1001-1978(2016)02-0155-04

doi:10.3969/j.issn.1001-1978.2016.02.002

作者簡介：黃瓊(1980-)，女，博士，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥理學(xué)，E-mail: qionghuang@126.com；魏偉(1960-)，男，博士，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：臨床藥理學(xué)，通訊作者，E-mail: wwei@ahmu.edu.cn

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 (No 81202596)；高等學(xué)校博士學(xué)科點(diǎn)專項(xiàng)科研基金(No 20123420110003, 20113420120006)；安徽省自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目 (No 1408085QH173)；安徽醫(yī)科大學(xué) “青年拔尖人才支持計(jì)劃”項(xiàng)目(2013)；安徽醫(yī)科大學(xué)中青年學(xué)術(shù)骨干資助基金(2013)；安徽省科技攻關(guān)計(jì)劃項(xiàng)目(No 1301042098)

收稿日期：2015-10-11，修回日期：2015-11-17

網(wǎng)絡(luò)出版時間：http://www.cnki.net/kcms/detail/34.1086.R.20160125.1557.004.html網(wǎng)絡(luò)出版地址：2016-1-25 15:57