TKA術后肝素應用誘導血小板減少癥的診治體會及文獻復習

張歡，陰曉晴，楊曉寧

(山西省運城市同德醫(yī)院骨科，山西 運城　044000)

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個案

TKA術后肝素應用誘導血小板減少癥的診治體會及文獻復習

張歡，陰曉晴，楊曉寧

(山西省運城市同德醫(yī)院骨科，山西 運城044000)

低分子肝素(low molecular weight heparin，LMWH)因其良好的抗凝效果及較高的安全性被廣泛應用于骨科大手術術后深靜脈血栓(deep vein thrombosis，DVT)的預防，但骨科醫(yī)師對其可能出現的嚴重并發(fā)癥-肝素誘導的血小板減少癥(heparin-induced thrombocytopenia，HIT)卻了解很少。HIT即肝素誘導的血小板減少癥，是使用肝素所引起的嚴重并發(fā)癥，國外報道接受肝素或低分子肝素治療患者的HIT發(fā)病率為0.5%～5%。本院2012年11月即出現1 例全膝關節(jié)置換術后應用LMWH抗凝時引起的血小板減少癥伴下肢深靜脈血栓形成且合并腦出血，經及時治療患者最終痊愈，現將HIT治療過程中的經驗以及國內外研究進展進行總結，現報告如下。

1　病例資料

患者，女，56 歲，因“右膝骨關節(jié)炎(重度)”入院，術前血小板294×109/L，下肢靜脈彩超無異常。于2012年11月6日在我院行右側人工全膝關節(jié)置換術，術后12 h應用低分子肝素鈣5 000 U，1次/日皮下注射抗凝治療。術后第10天突然出現心動過速、高血壓、呼吸急促、意識模糊等現象，急查血常規(guī)：血小板14×109/L；電解質：鉀3.4 mmol/L，鈉108 mmol/L，氯74.9 mmol/L，鈣1.8 mmol/L。立即停用低分子肝素鈣并給予補液糾正電解質紊亂等對癥支持治療。術后第12天行頭顱CT示：左側顳葉深部腦出血破入左側腦室(約24 mL)，查D-二聚體6 822 μg/L，13：20給予輸入血小板1治療量。術后第14天查下肢靜脈彩超示：左大隱靜脈、左腘靜脈、左脛后靜脈、左肌間靜脈血栓形成，查血小板42×109/L。術后第15天行右股靜脈置管方便靜脈補液。術后第16天查血小板55×109/L，腦出血基本穩(wěn)定，用阿加曲班0.2～0.3 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入抗凝治療，使APTT保持在基礎值1.5倍。術后第17天查血小板71×109/L，下肢靜脈彩超提示：右股靜脈血栓形成，右髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈幾近閉塞。治療上開始增加阿加曲班用量為0.8～1.2 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入，使部分凝血活酶時間(activated partial thromboplastin time，APTT)保持在基礎值2倍，血小板計數逐漸回升。術后第22天查血小板116×109/L，D-二聚體1 127 μg/L。術后第24天開始加用華法林鈉片3 mg/日抗凝，和阿加曲班重疊使用5 d后停用阿加曲班，單用華法林抗凝，國際標準化比值(international normalized ratio，INR)保持在2.5左右。治療過程中，患者有反復發(fā)作的低鈉血癥，后查明原因，為腎上腺皮質功能減退引起，給予激素替代治療后恢復正常?；颊哂谛g后49 d痊愈出院，出院后繼續(xù)口服華法林抗凝6個月，定期隨訪，患者精神狀態(tài)良好，生命體征平穩(wěn)，行走正常，右膝關節(jié)功能良好。

2　討　　論

HIT為藥物相關性免疫介導的血小板減少最常見原因。實驗室檢查主要表現為血小板減少，而主要并發(fā)癥卻是病理性(通常是致命性的)血栓形成，稱為肝素誘導的血小板減少伴血栓形成綜合征(heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis syndrome，HITTS)。

2.1分型HIT分為Ⅰ型和Ⅱ型。Ⅰ型不是免疫性反應，是一種良性反應，血小板計數多大于100×109/L，極少顯著降低，且可自行恢復。Ⅱ型HIT是一種免疫反應，能引起嚴重血小板減少，多發(fā)生在應用肝素后的第5～14天內，血小板計數多降至(20～80)×109/L。其發(fā)病機制為：血小板被激活后存在于血小板α顆粒內的血小板因子4(Platelet factor 4，PF4)被釋放出來，其C端含高濃度賴氨酸殘基且?guī)д姾傻乃木垠w與帶大量負電荷的肝素分子高親和力結合，形成肝素-PF4(H-PF4)復合物。肝素和PF4本身都不是抗原，但形成H-PF4復合物后二者構象均發(fā)生改變，暴露出多個抗原表位，觸發(fā)免疫反應，產生免疫球蛋白，即HIT抗體。該抗體直接與H-PF4作用形成循環(huán)免疫復合物，循環(huán)免疫復合物經由Fc受體識別吸附于血小板膜受體，血小板大量激活后血小板膜囊泡釋放具有促凝作用的微顆粒；該抗體也可與單核細胞相互作用，使單核細胞釋放組織因子。微顆粒和組織因子的釋放激活凝血系統(tǒng)，凝血酶生成增加，引起血小板沉積及消耗，導致血栓形成[1-2]。Ⅱ型HIT的發(fā)生與肝素制劑的分子量和來源有關，如來自小牛肺臟的肝素比取自豬腸黏膜的肝素發(fā)生率高，普通肝素(unfractionated heparin，UFH)比低分子量肝素發(fā)生率高，其發(fā)生不受給藥劑量和途徑的影響，很少出現出血，而是形成致命性血栓。

2.2臨床表現血小板進行性減少、動靜脈栓塞和局部皮膚損害是其常見的臨床表現。動脈血栓栓塞常發(fā)生于腦、大外周動脈或留置導管部位，導致中風、四肢缺血壞死或器官缺血、梗死，罕見部位(如腦靜脈竇)栓塞，常提示HIT。繼發(fā)于腎上腺靜脈血栓形成的腎上腺出血性梗死是急性腎上腺功能減退的常見原因[3]。本病例患者即出現腎上腺皮質功能減退。局部皮膚損害表現為局部注射部位出現痛性紅斑或皮膚壞死，通常發(fā)生于肝素治療5 d后。全身急性反應包括寒戰(zhàn)、肌肉僵直、發(fā)熱、心動過速、大汗及惡心等，罕見癥狀有急性一過性遺忘。

2.3診斷HIT尚無可靠確診方法，主要根據臨床表現結合HIT抗體檢測確診。有人提出以下確診條件：a)應用肝素前，血小板計數正常(>120×109/L)；b)應用肝素后血小板進行性降至小于(60～100)×109/L或較應用前下降(≥50%)；或血小板計數較應用肝素前下降(≥30%)，并伴有急性血栓形成；c)HIT抗體陽性；d)停用肝素后血小板計數恢復正常；e)排除其他引起血小板減少的原因[3]。HIT很少一開始就得到明確診斷，且HIT抗體檢測并不是每個醫(yī)院常規(guī)開展的檢驗項目，確診HIT有一定難度。因此我們認為，依據臨床表現對于臨床高度懷疑HIT的患者，應立即停用肝素，改為直接凝血酶抑制劑抗凝，無需等待實驗室檢測結果！此外，4Ts評分系統(tǒng)[4]也可幫助篩選HIT高?；颊?。

表1　4Ts評分系統(tǒng)

2.4治療HIT一旦確診應立即停用肝素并給予抗凝血酶治療，即使存在明顯的血小板減少癥。凝血酶的過多形成是HIT的主要病理改變，因此直接凝血酶抑制劑和類肝素應作為首選治療藥物，前者抑制凝血酶的活性，后者抑制凝血酶形成[5]。美國胸科醫(yī)師協會抗栓指南第九版(ACCP9)建議：對于伴有血栓形成的HIT患者或單純性HIT患者，如果腎功能正常，建議使用阿加曲班或重組水蛭素或達那肝素鈉治療，優(yōu)于其他非肝素抗凝劑治療(推薦級別：2C級)。對于伴有血栓形成的HIT患者且伴有腎功能不全，建議使用阿加曲班治療，優(yōu)于其他非肝素抗凝劑治療(推薦級別：2C級)。直接凝血酶抑制劑重組水蛭素和阿加曲班已被美國FDA批準可用于治療HIT。目前新型口服抗凝藥如利伐沙班，與PF4不存在交叉作用[6]，有望成為HIT患者抗凝治療的理想藥物。本病例使用阿加曲班治療成功。阿加曲班是一種直接凝血酶抑制劑，通過和凝血酶的活性部位可逆性結合起抗凝作用，它可延長凝血酶原時間，因此用其抗凝治療時需監(jiān)測APTT。臨床治療HIT的靜脈應用劑量為1.7～2.0 μg·kg-1·min-1持續(xù)靜脈泵入，并通過APTT來調整，APTT控制在基礎值的1.5～3倍之間，并持續(xù)5～7 d，血小板計數恢復正常后(多個文獻認為大于150×109/L)，開始加用華法林抗凝，從3 mg開始，并和阿加曲班重疊使用5 d，INR控制在2.0～3.0，然后停用阿加曲班，單用華法林抗凝。對于單純HIT患者，抗凝治療持續(xù)至血小板恢復正常后2～4周，對于伴有血栓形成的HIT患者，華法林抗凝應持續(xù)至血小板恢復正常后6個月。

治療中需注意：a)HIT的本質是一種免疫反應，因此輸注血小板不建議采用。本病例患者在輸注血小板后即引發(fā)了全身急性反應。b)盡量避免一切外周深靜脈的穿刺操作。c)華法林早期可導致維生素K依賴蛋白C的耗竭，加重患者高凝狀態(tài)，并可導致皮膚、肢體壞疽形成，應避免在HIT早期使用[7]。d)禁止植入腔靜脈濾器，因其常?？梢鹌茐男缘那?、髂和下肢靜脈血栓形成。這一點和b)是原理相通的，因為任何損傷深靜脈內皮的操作都會引起血小板的聚集而增加血栓風險。e)關于HIT合并腦出血的患者，建議保守治療，北京協和醫(yī)院骨科曾報道1 例HIT合并腦出血行開顱血腫清除+去骨瓣減壓術，預后很差，呈植物人狀態(tài)。本病例患者即合并腦出血，我們的經驗是保守治療，觀察腦出血的病情變化，若無出血增多跡象，則可以進行抗凝治療。f)警惕HITT繼發(fā)的腎上腺功能減退。

2.5預后HIT的主要風險是并發(fā)血栓栓塞癥，血小板計數已恢復正常的血栓形成風險仍然存在，發(fā)生血栓者有很高的致殘率和死亡率，因此其預后取決于血栓栓塞癥的有無及嚴重程度。2.6預防HIT是使用LMWH抗凝極其罕見的并發(fā)癥，但可繼發(fā)DVT、肺栓塞(pulmonary embolism，PE)和腦出血等嚴重后果。因其發(fā)病隱匿兇險，預防的關鍵是提高對此病的認識和警惕，對使用LMWH抗凝者應常規(guī)監(jiān)測血小板計數變化，早發(fā)現、早停藥、早治療，以改善預后，降低致殘率和病死率。

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收稿日期：2016-01-10

作者簡介：張歡(1985- )，男，主治醫(yī)師，山西省運城市同德醫(yī)院骨科，044000。