聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效及影響因素分析*

朱　珍,徐　昕,芮冬妹,趙紅霞,王永忠

(江蘇省常州市第三人民醫(yī)院檢驗科　213000)

?

聚乙二醇干擾素治療慢性乙型肝炎的臨床療效及影響因素分析*

朱珍,徐昕,芮冬妹,趙紅霞,王永忠△

(江蘇省常州市第三人民醫(yī)院檢驗科213000)

目的觀察聚乙二醇干擾素(PEG IFN)治療慢性乙型肝炎(CHB)的效果及療效的影響因素。方法入選55例CHB患者給予PEG IFN抗病毒治療，療程48周，隨訪48周。患者入組和治療前檢測血清乙型肝炎病毒(HBV)DNA載量，HBV基因分型及前C區(qū)突變情況；治療開始后每個月1次，連續(xù)3個月，3個月后改為每3個月1次檢測血清HBV DNA載量；以病毒學(xué)應(yīng)答作為療效的主要評價指標(biāo)。觀察不同的基因型別，HBV DNA載量的高低及前C區(qū)有無突變對療效的影響。結(jié)果55例患者基線時低病毒載量組較高病毒載量組持續(xù)應(yīng)答(SVR)獲得率高(P<0.01),兩組早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);C基因型無突變組，B基因型無突變組和C基因型有突變組3組SVR獲得率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且依次降低,分別為63.6%，53.8%和40.0%，3組EVR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論HBV DNA載量基線水平聯(lián)合HBV前C區(qū)突變情況可能成為一個有效的預(yù)測指標(biāo)，對優(yōu)化PEG IFN治療CHB的療效有一定的指示意義。

肝炎，乙型，慢性；聚乙二醇干擾素；基因

乙型肝炎病毒(HBV)感染呈全球性分布，全球約有3.5億人感染過HBV，我國是乙型肝炎的高發(fā)區(qū)。HBV反復(fù)感染會導(dǎo)致慢性肝炎、肝硬化甚至肝癌，HBV嚴(yán)重威脅著我國人民的健康，并給我國的國民經(jīng)濟造成影響。聚乙二醇干擾素(PEG IFN)由于具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，被中國乙型肝炎防治指南明確推薦為慢性乙型肝炎(CHB)優(yōu)先選擇的治療藥物之一[1]。但目前PEG IFN治療CHB的療效還不理想，且具有明顯的個體差異，為提高療效，本研究對本院近幾年的55例CHB患者的臨床療效及影響因素進行分析，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料2010年1月至2013年2月開始使用PEG IFN抗病毒治療的CHB患者55例，其中男39例，女16例；年齡16～54歲，平均(30.85±7.68)歲，診斷符合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會及感染病學(xué)分會聯(lián)合制訂的《慢性乙型肝炎防治指南》CHB診斷標(biāo)準(zhǔn)[2],排除甲、丙、丁、戊型肝炎病毒感染及自身免疫性肝病和脂肪肝等因素，無干擾素抗病毒治療的禁忌證。

1.2治療方法患者根據(jù)體質(zhì)量皮下注射PEG IFN，每周1次，療程為48周，停藥后隨訪48周。對癥處理干擾素不良反應(yīng)。本研究通過本院倫理委員會審查，患者均簽署了知情同意書。

1.3觀察指標(biāo)治療開始后每個月1次，連續(xù)3個月，3個月后改為每3個月1次檢測血清HBV DNA載量，采用實時熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測，試劑購自上海星耀醫(yī)學(xué)科技發(fā)展有限公司。治療前檢測HBV基因型及前C區(qū)突變，采用PCR-LDR技術(shù)(應(yīng)用本實驗室已經(jīng)建立的PCR-LDR檢測技術(shù)平臺[3-5])觀察不同的基因型別HBV DNA載量的高低，前C區(qū)有無突變對療效的影響。

1.4療效判定以病毒學(xué)應(yīng)答作為療效的主要評價指標(biāo)。

1.4.1早期病毒學(xué)應(yīng)答(EVR)治療12周時HBV DNA定量檢測低于檢測下限或降低2個對數(shù)級以上。

1.4.2治療結(jié)束時病毒學(xué)應(yīng)答(ETVR)即治療結(jié)束時定量檢測HBV DNA低于最低檢測限。

1.4.3持續(xù)應(yīng)答(SVR)即治療結(jié)束隨訪48周時定量檢測HBV DNA低于最低檢測限。

1.4.4無應(yīng)答(NR)即從未獲得EVR、ETVR及SVR者。

1.4.5復(fù)發(fā)即治療結(jié)束時定量檢測HBV DNA低于最低檢測限，但停藥后HBV DNA載量上升。

1.4.6治療中反彈即治療期間曾有HBV DNA載量降低或陰轉(zhuǎn)，但尚未停藥即出現(xiàn)HBV DNA載量上升或轉(zhuǎn)為陽性。

1.5統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 16.0進行數(shù)據(jù)分析，計數(shù)資料以百分率表示，采用Fisher精確概率卡方檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)　　果

2.1一般情況55例均完成48周的治療，50例完成48周隨訪，5例失訪。其中EVR 33例，ETVR 40例，SVR 28例，NR 12例，復(fù)發(fā)9例，反彈1例。

2.2影響療效的因素

2.2.1HBV基因型本研究中55例患者，其中B基因型27例(49.1%)，C基因型26例(47.3%)，B/C混合型2例(3.6%)。B基因型組中，獲得EVR的16例(59.3%)，獲得SVR 14例(51.9%)；C基因型組中，獲得EVR的17例(65.4%)，獲得SVR 13例(50.0%);B/C混合型例數(shù)較少，不做討論。經(jīng)卡方檢驗，B基因型組與C基因型組獲得EVR和SVR的卡方值分別為0.21和0.02，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),見表1。

表1　　不同基因型別對療效的影響

2.2.2HBV前C區(qū)基因突變情況本研究中55例患者，其中18例(32.7%)發(fā)生1762/1764突變，37例(67.3%)沒有發(fā)生突變。突變組中，獲得EVR的9例(50.0%)，獲得SVR的7例(38.9%)；無突變組中，獲得EVR的24例(64.9%)，獲得SVR的21例(56.8%)。經(jīng)卡方檢驗，兩組的EVR和SVR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

2.2.3HBV DNA載量的高低本研究中將HBV DNA載量大于或等于log5為高載量，小于log5為低載量，55例患者中高載量組有43例(78.2%)，低載量組有12例(21.8%)。高載量組中獲得EVR的25例(58.1%)，獲得SVR的19例(44.2%)；低載量組中獲得EVR的8例(66.7%)，獲得SVR的9例(75.0%)。經(jīng)卡方檢驗，兩組的EVR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05);而SVR獲得率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)，見表3。

2.2.4HBV基因型與HBV DNA載量本研究綜合HBV基因型和HBV DNA載量將55例患者分為4組，依次為B基因型低載量組8例，B基因型高載量組19例，C基因型低載量組3例和C基因型高載量組23例；獲得EVR的分別為6例(66.7%)，10例(52.6%)，2例(66.7%)，15例(65.2%)；獲得SVR的分別為6例(66.7%)，8例(42.1%)，2例(66.7%)，11例(47.8%)。經(jīng)卡方檢驗，4組EVR和SVR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

2.2.5HBV基因型與HBV前C區(qū)基因突變情況本研究綜合HBV基因型和HBV前C區(qū)基因突變情況將55例患者分為4組，依次為B基因型有突變組1例，B基因型無突變組26例，C基因型有突變組15例和C基因型無突變組11例；獲得EVR的分別為0例(0.0%)，16例(61.5%)，9例(60.0%)，8例(72.7%)；獲得SVR的分別為0例(0.0%)，14例(53.8%)，6例(40.0%)，7例(63.6%)。B基因型有突變組僅1例，樣本量太小，不予討論，剩余3組EVR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；而SVR獲得率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表5。

表2　　HBV前C區(qū)基因突變情況對療效的影響

表3　　不同HBV DNA載量對療效的影響

表4　　基因型聯(lián)合病毒載量對療效的影響

A組:B基因型低載量組；B組:B基因型高載量組；C組:C基因型低載量組；D組:C基因型高載量組。

表5　　基因型聯(lián)合HBV前C區(qū)基因突變情況對療效的影響

Ⅰ組：B基因型無突變組；Ⅱ組：C基因型有突變組；Ⅲ組：C基因型無突變組。

3　討　　論

近年來，隨著醫(yī)學(xué)分子生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，國內(nèi)外學(xué)者在乙型肝炎的研究方面取得了不少進展，但在乙型肝炎的治療上仍未取得根本性的突破，因而在未來若干年內(nèi)HBV仍將威脅著我國人民的健康，并給我國的國民經(jīng)濟造成影響。積極有效的抗病毒治療可以抑制HBV的復(fù)制，維持患者肝功能的穩(wěn)定，從而改善患者的生存狀態(tài)。

聚乙二醇干擾素(PEG IFN)在近幾年引起了國內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注，它不僅可以有效抑制HBV復(fù)制，促使乙型肝炎病毒e抗原(HBeAg)血清轉(zhuǎn)換、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)復(fù)常和組織學(xué)改善，而且可以使部分患者發(fā)生乙型肝炎病毒表面抗原(HBsAg)清除[6-7]，從而獲得長期療效[8]。但是，HBeAg陽性患者接受PEG IFN治療時只有30%～40%的患者發(fā)生HBeAg血清轉(zhuǎn)換[9]，除此以外，仍有相當(dāng)一部分患者并不能在療程結(jié)束時獲得HBeAg血清轉(zhuǎn)換，且PEG干擾素價格昂貴，不良反應(yīng)明顯。因此病例的選擇對提高PEG IFN治療效果非常重要。本研究從HBV基因型，前C區(qū)基因突變情況及基線HBV DNA載量3個方面分析PEG IFN治療CHB的臨床療效的影響因素。

HBV感染者的病程、抗病毒藥物的治療效果及患者的預(yù)后都與其所感染的HBV基因型相關(guān)，因此，HBV的基因型已成為臨床流行病學(xué)研究的重要輔助指標(biāo)[10]。本研究結(jié)果顯示，B基因型組與C基因型組SVR獲得率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與文獻[11]報道一致，該文獻資料顯示，除了ALT、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)外，基因B、C型患者的性別、年齡、肝細胞炎癥活動度和纖維化程度、HBeAg、HBV DNA水平等基本一致，這表明基因B和C型患者有基本相當(dāng)?shù)臋C體免疫背景。而對于EVR的獲得，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這與文獻報道[11]不一致，可能與本研究樣本量較小有關(guān)，經(jīng)查閱文獻，觀點也不盡相同，所以對于CHB患者的HBV基因型與PEG IFN的療效之間的關(guān)系還需要大量的研究證實。

本研究結(jié)果顯示低病毒載量組的SVR獲得率高于高病毒載量組，可能原因是患者在PEG IFN治療前，HBV DNA載量較低，表明此時肝臟的炎性反應(yīng)較輕，病程較早，治療效果好，而且本研究中12例無效患者均為高病毒載量，其具體機制還需進一步探討。本研究結(jié)果還顯示C基因型無突變組，B基因型無突變組和C基因型有突變組3組SVR獲得率差異具有統(tǒng)計學(xué)意義，且依次降低，說明無突變的患者SVR獲得率較高。

本研究的結(jié)論為HBV DNA載量基線水平聯(lián)合HBV前C區(qū)突變情況可能成為一個有效的預(yù)測指標(biāo)，對優(yōu)化PEG IFN治療CHB的療效有一定的指示意義。這與相關(guān)文獻結(jié)論不盡相同，分析原因可能與本研究樣本量較小有關(guān)，而且存在選擇患者的偏倚可能，另外還有5例患者失訪，這都對研究結(jié)果有所影響，所以需要多中心，大樣本的臨床數(shù)據(jù)以進行更深入的研究。

[1]干擾素治療慢性乙型肝炎專家討論組.干擾素治療慢性乙型肝炎專家建議[J].中華傳染病雜志,2007,25(10):577-583.

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會,中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.慢性乙型肝炎防治指南[J].中華內(nèi)科雜志,2006,45(2):162-170.

[3]王永忠，嚴(yán)桐，朱珍，等．慢性丙型肝炎患者IL-28B基因多態(tài)性檢測及臨床應(yīng)用[J]．山東醫(yī)藥，2011，51(49)：98-99．

[4]Wang YZ,Xiao JH,Ruan LH,et al.Detection of the rtA181V/T and rtN236T mutations associated with resistance to adefovir dipivoxil using a ligase detection reaction assay[J].Clin Chim Acta,2009,408(1/2):70-74.

[5]Wang YZ,Xiao JH,Liu LG,et al.Simultaneous detection of hepatitis B virus genotypes and mutations associated with resistance to lamivudine,adefovir,and telbivudine by the polymerase chain reaction-ligase detection reaction[J].Braz J Infect Dis,2012,15(6):560-566.

[6]Lau GK,Piratvisuth T,Luo KX,et al.Peginterferon Alfa-2a,lamivudine,and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].N Engl J Med,2005,352(26):2682-2695.

[7]Wong VW,Wong GL,Yan KK,et al.Durability of peginterferon alfa-2b treatment at 5 years in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2010,51(6):1945-1953.

[8]Buster EH,Flink HJ,Cakaloglu Y,et al.Sustained HBeAg and HBsAg loss after long-term follow-up of HBeAg-positive patients treated with peginterferon alpha-2b[J].Gastroenterology,2008,135(2):459-467.

[9]Sung JJ,Tsoi KK,Wong VW,et al.Meta-analysis:treatment of hepatitis B infection reduces risk of hepatocellular carcinoma[J].Aliment Pharmacol Ther,2008,28(9):1067-1077.

[10]Wang Z,Tanaka Y,Huang Y,et al.Clinical and virological characteristics of hepatitis B virus subgenotypes Ba,C1,and C2 in China[J].J Clin Microbiol,2007,45(5):1491-1496.

[11]高國生，徐曉珍，胡耀仁，等．乙型肝炎病毒基因型與聚乙二醇干擾素α治療HBeAg陽性慢性乙型肝炎療效的關(guān)系[J]．中華內(nèi)科雜志，2013，52(12)：1009-1012．

常州市衛(wèi)生局重大科技項目(ZD201312)。作者簡介：朱珍(1983-)，主管技師/主治醫(yī)師，在讀碩士，主要從事分子生物學(xué)方面的研究?！?/p>

E-mail：wyz213006@126.com。

R512.6

B

1671-8348(2016)20-2818-03

2016-02-25

2016-04-17)

·經(jīng)驗交流·doi:10.3969/j.issn.1671-8348.2016.20.026