基于藥品審評(píng)的角度探析抗腫瘤中藥的研發(fā)

鄧?guó)P蕓

（培力（南寧）藥業(yè)有限公司 廣西南寧 530000）

基于藥品審評(píng)的角度探析抗腫瘤中藥的研發(fā)

鄧?guó)P蕓

（培力（南寧）藥業(yè)有限公司 廣西南寧 530000）

腫瘤對(duì)人們的健康有著巨大的影響，為了減少因腫瘤導(dǎo)致的死亡率，近年來(lái)對(duì)抗腫瘤中藥的研發(fā)越來(lái)越受到重視。本文通過(guò)對(duì)近些年抗腫瘤中藥的審評(píng)情況進(jìn)行總結(jié)，重點(diǎn)分析了當(dāng)前抗腫瘤中藥研發(fā)中存在的諸類問(wèn)題，根據(jù)藥品研發(fā)的規(guī)律和特點(diǎn)，提出了如何在達(dá)到藥品審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)上研發(fā)抗腫瘤中藥。

藥品審評(píng)；抗腫瘤中藥；研發(fā)

引言

腫瘤對(duì)人類生命健康有著極大的危害，雖然當(dāng)前臨床對(duì)于腫瘤的治療有了多種方法，也有一定療效，但是腫瘤患者的病死率依舊較高，臨床上暫時(shí)缺乏徹底治愈腫瘤的藥物。所以加強(qiáng)抗腫瘤藥物的開(kāi)發(fā)有著重要意義，近些年，臨床開(kāi)始逐漸研發(fā)抗腫瘤中藥，但是由于中藥和腫瘤兩方面均具有特殊性，導(dǎo)致抗腫瘤中藥的研發(fā)遇到了較大的困難。

1 近些年抗腫瘤中藥的申報(bào)和審評(píng)情況

近些年，隨著抗腫瘤中藥研發(fā)的深入，越來(lái)越多的中藥藥物開(kāi)始申報(bào)用于治療腫瘤，通過(guò)統(tǒng)計(jì)超過(guò)80個(gè)新藥申報(bào)受理號(hào)在2003～2008年之間、完成審評(píng)時(shí)間在2005～2009年之間的腫瘤適應(yīng)證新藥申請(qǐng)情況，發(fā)現(xiàn)從2003年開(kāi)始，申報(bào)的數(shù)量呈上升趨勢(shì)，2005年最高，2006年開(kāi)始降低，2008年最低[1]。通過(guò)對(duì)這類申報(bào)新藥進(jìn)行綜合分析發(fā)現(xiàn)：①占有較大部分的為有效成分和有效部位制劑，占到48%。②新藥給藥途徑選擇注射的偏多，占28%。③從菌類如靈芝和人參中提取多糖和皂苷類成分的制劑較多，占27%。④大部分新藥缺乏充分的藥理機(jī)制相關(guān)研究。⑤大部分新藥缺乏明確的藥理作用物質(zhì)基礎(chǔ)。⑥大部分新藥不僅對(duì)抑瘤作用進(jìn)行觀察，還實(shí)施免疫增強(qiáng)以及減毒增效等試驗(yàn)。⑦通過(guò)對(duì)新藥進(jìn)行毒理試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)普遍具有較小毒性。⑧具有比較廣泛的臨床定位，不僅可以抗腫瘤，還可以增強(qiáng)免疫和減毒增效。⑨臨床上多以加載試驗(yàn)研究為主，一般都聯(lián)合化療、放療使用[2]。

抗腫瘤藥物的研發(fā)具有高風(fēng)險(xiǎn)和高投入等特點(diǎn)，大導(dǎo)致中藥新藥沒(méi)有通過(guò)審批的原因有很多，有統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，通過(guò)審批的新藥不超過(guò)50%，結(jié)束臨床研究申報(bào)生產(chǎn)的新藥更難通過(guò)審批。

2 當(dāng)前研究抗腫瘤中藥遇到的問(wèn)題

2.1 沒(méi)有足夠的立題依據(jù)

大部分中藥新藥申報(bào)時(shí)缺乏實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果和中醫(yī)理論作為支撐，部分可能是確定的有效部位不符合提供的資料。另外部分新藥在研究前和研究后沒(méi)有太大的相關(guān)性，沒(méi)有較強(qiáng)的臨床針對(duì)性。打個(gè)比方，部分新藥前期在篩選處方時(shí)抗腫瘤是主要研究?jī)?nèi)容，到了后期又轉(zhuǎn)變成了增強(qiáng)免疫、改善臨床癥狀，在立題研究階段過(guò)于隨意。

2.2 沒(méi)有足夠的依據(jù)來(lái)確定工藝路線

打個(gè)比方說(shuō)，研究將優(yōu)選工藝的考察指標(biāo)設(shè)定為小鼠移植瘤模型的抑瘤率，從而對(duì)工藝路線進(jìn)行確定。然而抗腫瘤作用并不能作為臨床研究觀察的主要內(nèi)容，這就使得臨床和工藝研究?jī)蓚€(gè)層面發(fā)生脫節(jié)。除此之外，部分新藥鑒別和含測(cè)時(shí)容易出現(xiàn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)研究的不足。

2.3 沒(méi)有足夠的依據(jù)來(lái)選擇給藥途徑

注射劑是大部分抗腫瘤中藥新藥的選擇，有的新藥將注射劑和口服制劑進(jìn)行同時(shí)申報(bào)，缺乏研究中藥中含有化學(xué)成分的藥理作用以及理化特性。比如部分1類新藥給藥選擇注射方法，但是缺乏研究藥動(dòng)學(xué)，缺乏對(duì)比研究口服給藥途徑。這種不完全研究得出的結(jié)果沒(méi)有很大的參考價(jià)值對(duì)于給予途徑的選擇。

2.4 沒(méi)有針對(duì)性的非臨床有效性研究，無(wú)法使受試藥物的作用及特點(diǎn)得到發(fā)現(xiàn)

發(fā)生比較多的問(wèn)題為設(shè)計(jì)的抑瘤實(shí)驗(yàn)、聯(lián)合放化療的增效減毒試驗(yàn)、抗應(yīng)激實(shí)驗(yàn)、免疫增強(qiáng)試驗(yàn)、鎮(zhèn)痛、抗炎試驗(yàn)都沒(méi)有明確的目的。即便進(jìn)行了多項(xiàng)試驗(yàn)，但是藥物的藥理學(xué)活性優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)難以被正確總結(jié)出來(lái)，甚至部分試驗(yàn)結(jié)果存在矛盾。這些試驗(yàn)都沒(méi)有對(duì)受試藥物的適應(yīng)癥以及特點(diǎn)之間的聯(lián)系進(jìn)行充分考慮。

2.5 無(wú)法準(zhǔn)確評(píng)價(jià)臨床有效性或者沒(méi)有明顯療效

分析審批的臨床試驗(yàn)資料，發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)的設(shè)計(jì)、分析統(tǒng)計(jì)、觀察有效性指標(biāo)缺點(diǎn)較多，使得評(píng)價(jià)受試藥物的有效性無(wú)法充分利用已經(jīng)存在的研究資料。選擇有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)和統(tǒng)計(jì)學(xué)應(yīng)用中的問(wèn)題的發(fā)生率較高。中藥本身具有獨(dú)特的藥理作用，以往應(yīng)用較多的腫瘤終點(diǎn)指標(biāo)一般不會(huì)用作療效評(píng)價(jià)主要指標(biāo)，用的主要是臨床癥狀或者中醫(yī)征候的改善，另外還觀察體重、生活質(zhì)量以及免疫等指標(biāo)，這種設(shè)計(jì)使得新藥更難以通過(guò)審批。

3 研發(fā)抗腫瘤中藥的有效方法

（1）加強(qiáng)連接臨床與非臨床研究以及探索性研究[3]。探索性研究主要包括臨床前研究和臨床研究。有效的臨床前研究能夠提供給臨床研究足夠的信息支持，能夠幫助選擇臨床適應(yīng)癥、制定和實(shí)施治療方案?？鼓[瘤藥物的臨床研究分為Ⅰ期、Ⅱ期和Ⅲ期，因?yàn)榕R床和大多數(shù)非臨床抗腫瘤試驗(yàn)以及動(dòng)物試驗(yàn)本身具有的局限沒(méi)有具備較強(qiáng)的相關(guān)性，所以必須做好臨床探索性研究，具體包括探索不同瘤種作用、探索給藥方案的不同以及探索不同受試人群。舉個(gè)例子，Ⅰ期試驗(yàn)是為了對(duì)藥物的藥動(dòng)學(xué)以及耐受性進(jìn)行評(píng)價(jià)，為后期制定給藥方案奠定基礎(chǔ)；Ⅱ期試驗(yàn)的目的是對(duì)藥物的有效性進(jìn)行探索，并且對(duì)藥物使用的安全性進(jìn)行觀察；Ⅲ期主要是在Ⅱ期基礎(chǔ)上對(duì)腫瘤患者的臨床受益進(jìn)行確證，以保證在申報(bào)上市時(shí)有充分的證據(jù)。根據(jù)當(dāng)前審評(píng)新藥申報(bào)的情況，大部分新藥臨床探索性研究不足之處較多，部分新藥甚至沒(méi)有完成探索性研究。

（2）依照研究相關(guān)結(jié)果對(duì)受試藥物的特點(diǎn)和作用進(jìn)行明確，對(duì)療效評(píng)價(jià)指標(biāo)進(jìn)行合理選擇。通常，中藥的長(zhǎng)期療效優(yōu)于近期療效，所以觀察指標(biāo)的設(shè)計(jì)也要考慮這個(gè)特點(diǎn)。舉個(gè)例子，若臨床前研究發(fā)現(xiàn)受試藥物毒副作用較小，可以使患者的生活質(zhì)量明顯提高，生存期明顯延長(zhǎng)，則要依照這個(gè)特點(diǎn)作出假設(shè)，然后對(duì)試驗(yàn)方案進(jìn)行合理設(shè)計(jì)。若研究發(fā)現(xiàn)能夠增效減毒，則應(yīng)該根據(jù)這一特點(diǎn)設(shè)計(jì)試驗(yàn)。

（3）在進(jìn)行療效評(píng)價(jià)指標(biāo)選擇時(shí)，要分析各個(gè)指標(biāo)的優(yōu)勢(shì)和不足以及適用性。舉個(gè)例子，OS為可以直接測(cè)得的臨床受益，測(cè)量的精確度較高，主要不足包括無(wú)法得到癥狀受益信息、容易受到交叉治療的影響、需要較長(zhǎng)的時(shí)間、需要進(jìn)行大量的研究等；ORR是指無(wú)法直接測(cè)得的臨床受益，一般是少數(shù)患者使用藥物后的活性反映，相較于生存期，具有復(fù)雜的數(shù)據(jù)。雖然利用生活質(zhì)量評(píng)分能夠?qū)颊呓】迪嚓P(guān)的生活質(zhì)量進(jìn)行評(píng)估，但是利用QOL對(duì)藥物結(jié)果進(jìn)行衡量也許只可以說(shuō)明相對(duì)其他藥物，某種藥物毒性較小，無(wú)法說(shuō)明效果更好。另外很多因素都會(huì)對(duì)QOL結(jié)果造成影響，而且當(dāng)前還無(wú)法肯定生物標(biāo)記物是否能夠?qū)εR床受益進(jìn)行合理預(yù)測(cè)，當(dāng)前還無(wú)法將其視為批準(zhǔn)上市的依據(jù)。臨床對(duì)療效的主要和次要觀察指標(biāo)進(jìn)行選擇時(shí)要綜合考慮藥物種類、腫瘤類型、臨床治療狀況、具體開(kāi)發(fā)目標(biāo)等方面。

4 結(jié)束語(yǔ)

當(dāng)前針對(duì)腫瘤生物學(xué)的研究越來(lái)越深入，以往藥物治療腫瘤疾病主要是為了縮小腫瘤，當(dāng)前研發(fā)的藥物主要是為了延長(zhǎng)患者生存期，使患者的生存質(zhì)量得到提高。這種轉(zhuǎn)變也改變了評(píng)價(jià)療效的終點(diǎn)指標(biāo)，當(dāng)前抗腫瘤中藥在建立臨床有效性評(píng)價(jià)體系方面還存在較多不足，所以必須聯(lián)合重要新藥研發(fā)和評(píng)價(jià)的各個(gè)方面和環(huán)節(jié)，實(shí)現(xiàn)抗腫瘤新藥研發(fā)的良好發(fā)展。

表1 當(dāng)前抗腫瘤中藥研發(fā)的問(wèn)題及對(duì)策

[1]申?yáng)|艷，陳美婉，王勝鵬，等.抗腫瘤中藥新型藥物傳遞系統(tǒng)的研究（二）——活血化瘀類中藥[J].世界科學(xué)技術(shù)-中醫(yī)藥現(xiàn)代化，2013（1）：34～39.

[2]陳修平，唐正海，石哲，等.腫瘤生物學(xué)研究熱點(diǎn)與抗腫瘤中藥研發(fā)策略[J].中國(guó)中藥雜志，2015，40（17）：3416～3422.

[3]張益勛，陳素紅，呂圭源.抗腫瘤中藥功效與現(xiàn)代藥理相關(guān)性研究[J].亞太傳統(tǒng)醫(yī)藥，2010（04）.

R95

A

1004-7344（2016）10-0328-02

2016-3-18