茵陳蒿湯治療膿毒癥相關(guān)肝損傷的研究

楊潤華，陳　嬌，高　戎，陳王凱，時良璽，闞民強

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014)

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茵陳蒿湯治療膿毒癥相關(guān)肝損傷的研究

楊潤華，陳嬌，高戎，陳王凱，時良璽，闞民強

(南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬南京市中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210014)

[摘要]目的觀察茵陳蒿湯治療膿毒癥相關(guān)肝損傷的臨床療效。方法將入住ICU診斷為膿毒癥相關(guān)肝損傷的40例患者隨機分為2組，對照組20例給予標準治療，研究組20例在對照組治療基礎(chǔ)上給予茵陳蒿湯鼻飼，觀察2組治療前和治療后3，7 d肝功能指標、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量變化情況，并統(tǒng)計2組實際病死率/預(yù)期病死率均值、ICU住院時間及痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)情況和腸道菌群移位率，分析年齡、性別、茵陳蒿湯治療、APACHEⅡ評分與患者病死率、ICU住院時間的關(guān)系。結(jié)果2組治療后3，7 d肝功能指標、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量水平均明顯改善(P均<0.05)，且研究組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。研究組的實際病死率/預(yù)期病死率均值、ICU住院時間及腸道菌群移位率均明顯低于對照組(P均<0.05)。Pearson線性相關(guān)分析示茵陳蒿湯治療與膿毒癥相關(guān)肝損傷患者病死率和ICU住院時間呈負相關(guān)(r=-0.465，P=0.03；r=-0.412，P=0.034)；多變量Logistic回歸分析顯示膿毒癥相關(guān)肝損傷患者使用茵陳蒿湯治療后可以使死亡風(fēng)險降低25%(P=0.012)。結(jié)論茵陳蒿湯能夠顯著改善膿毒癥相關(guān)肝損傷患者肝功能，提高腸內(nèi)營養(yǎng)耐受性，降低腹內(nèi)壓，防止腸道菌群移位，且能降低患者的病死率，縮短ICU住院時間。

[關(guān)鍵詞]茵陳蒿湯；膿毒癥；肝損傷

膿毒癥是由感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征，是世界范圍內(nèi)感染致死的主要原因。盡管抗感染治療和器官功能支持技術(shù)取得了巨大的進步，但膿毒癥的病死率仍高達40%～70%，成為重癥監(jiān)護病房內(nèi)非心臟病患者死亡的主要原因。相關(guān)研究顯示膿毒癥患者相關(guān)肝損傷發(fā)生率較高，合并肝功能異常的膿毒癥患者預(yù)后差，容易繼發(fā)多臟器功能不全[1]，這與肝損傷的特點、腸內(nèi)營養(yǎng)難以實施、腸道菌群移位、感染難以控制有關(guān)，尤其是伴隨的肝內(nèi)膽管膽汁淤積，目前西醫(yī)西藥尚無良好的解決辦法。中藥湯劑茵陳蒿湯具有明確的利膽退黃保肝作用[2]，具有治療膿毒癥相關(guān)肝損傷的理論基礎(chǔ)，但相關(guān)研究報道較少。筆者觀察了茵陳蒿湯治療膿毒癥相關(guān)肝損傷的效果，旨在為該病的治療提供新的途徑。現(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1臨床資料

1.1一般資料選取2014年1月—2015年12月入住我院ICU診斷為膿毒癥相關(guān)肝損傷的患者40例，均符合2003年美國胸科醫(yī)師協(xié)會/危重病醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM) 發(fā)布的膿毒癥診斷標準[3]，肝損傷診斷標準參照重修“95廬山會議”多器官功能障礙綜合征病情分期診斷及嚴重程度評分標準中肝功能不全診斷標準[4]；且APACHEⅡ評分>15分。排除有傳染性肝病、脂肪肝、淤血性肝病等慢性肝功能不全病史者；合并嚴重其他臟器功能不全、惡性腫瘤者；數(shù)據(jù)不全或資料丟失者。將入選患者隨機分為2組：對照組20例，男14例，女6例；年齡(61.4±7.8)歲；APACHEⅡ評分(25.6±6.3)分。研究組20例，男15例，女5例；年齡(60.8±8.5)歲；APACHEⅡ評分(26.8±7.2)分。2組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。

1.2治療方法對照組按照《2012國際嚴重膿毒癥和膿毒癥休克治療指南》[5]對患者進行標準治療，包括抗感染、液體復(fù)蘇、應(yīng)用血管活性藥物及其他對癥治療。研究組在對照組標準治療的基礎(chǔ)上予茵陳蒿湯鼻飼，組方：茵陳18 g、梔子9 g、大黃9 g， 1劑/d，連續(xù)鼻飼7 d。

1.3觀察項目觀察2組治療前和治療后3，7 d肝功能指標、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量變化情況，并統(tǒng)計2組實際病死率/預(yù)期病死率均值、ICU住院時間及痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)情況和腸道菌群移位率，分析年齡、性別、茵陳蒿湯治療、APACHEⅡ評分與患者病死率、ICU住院時間的關(guān)系。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 20.0軟件包進行統(tǒng)計學(xué)分析。計數(shù)資料采用2檢驗；計量資料用均數(shù)±標準差±s)表示，多組樣本的均數(shù)比較采用單因素方差分析或Kruskal-Wallis H秩和檢驗。應(yīng)用Pearson線性相關(guān)和Logistic回歸分析茵陳蒿湯與患者病死率、ICU住院時間的關(guān)系。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1治療前和治療后3，7 d肝功能指標、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量變化情況2組治療前AST、ALT、TBil、DBil、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)；治療后3，7 d各指標均明顯改善(P均<0.05)，且研究組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組(P均<0.05)。見表1。

2.2實際病死率/預(yù)期病死率均值、ICU住院時間及痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)情況和腸道菌群移位率對照組死亡5例，ICU住院時間(28.9±8.2)d；痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)陽性13例，腸道菌群移位率65%，其中大腸埃希菌8例，克雷白桿菌3例，糞腸球菌2例。研究組死亡2例，ICU住院時間(20.2±5.9)d；痰培養(yǎng)、尿培養(yǎng)陽性5例，腸道菌群移位率25%，其中大腸埃希菌4例，克雷白桿菌1例。研究組實際病死率/預(yù)期病死率均值、ICU住院時間、腸道菌群移位率均明顯低于對照組(P均<0.05)。

表1　2組治療前和治療后3，7 d肝功能指標、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量變化情況±s)

注：①與對照組比較，P<0.05；1 mmHg=0.133 kPa。

2.3Pearson相關(guān)性分析Pearson相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)年齡、性別、ICU住院時間與患者的死亡未見明顯相關(guān)性。茵陳蒿湯治療與患者的死亡和ICU住院時間呈負相關(guān)(P均<0.05)，APACHEⅡ評分與患者的死亡和ICU住院時間呈正相關(guān)(P均<0.05)。見表2。

2.4Logistic回歸分析Logistic分析顯示膿毒癥相關(guān)肝損傷患者使用茵陳蒿湯治療后可以使死亡風(fēng)險降低25%(P=0.012)。而年齡每增加1歲病死率升高2.1%，APACHEⅡ評分每增加1分病死率升高12%，但二者與患者的死亡無明顯相關(guān)性(P均>0.05)。見表3。

表2　年齡、性別、茵陳蒿湯治療、ICU住院時間與死亡和ICU住院時間的相關(guān)性分析

3討論

膿毒癥可引起多臟器功能不全，肝臟為膿毒癥患者損傷的重要靶器官，與患者病情的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，早期肝功能障礙是危重癥患者預(yù)后的獨立危險因素[6]。膿毒癥相關(guān)肝損傷發(fā)病機制包括能量代謝障礙、過度的炎癥反應(yīng)、過氧化損傷、庫普弗細胞功能異常、細胞凋亡等，在肝損傷后24～48 h，大于50%的患者血清轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，膿毒癥時因膽汁淤積與高膽紅素血癥，危重癥者可出現(xiàn)黃疸，其發(fā)生率高達40%，若患者表現(xiàn)為持續(xù)性黃疸，則提示患者預(yù)后不良[7]。膿毒癥相關(guān)肝損傷患者臨床主要表現(xiàn)為腹內(nèi)壓增高、胃腸道功能障礙、腸道細菌過度增殖和移位等[8]。目前傳統(tǒng)西醫(yī)治療膿毒癥相關(guān)肝損傷主要以抗感染、液體復(fù)蘇及其他對癥治療為主，效果不佳，甚至多數(shù)患者發(fā)生肝臟衰竭，延長患者的ICU住院時間，增加患者的病死率。

表3　膿毒癥相關(guān)肝損傷患者死亡風(fēng)險的Logistic回歸分析

茵陳蒿湯首載于漢代張仲景《傷寒論》，原文236條載：“陽明病，發(fā)熱，汗出者，此為熱越，不能發(fā)黃也。但頭汗出，身無汗，齊頸而還，小便不利，渴飲水漿者，此為瘀熱在里，身必發(fā)黃，茵陳蒿湯主之”；原文260條載：“傷寒七八日，身黃如橘子色，小便不利，腹微滿者，茵陳蒿湯主之”[9]?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究認為，茵陳蒿湯主要有利膽、保肝、抗菌、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗腫瘤及降血脂等作用[10]，其中茵陳蒿主要成分為茵陳酮、茵陳素等，具有利膽、退熱、抗菌作用；梔子含藏花素、藏花酸，能夠抑制膽紅素的升高；大黃的主要成分為大黃素、大黃酸，二者均具較強的抗菌力[11]，其中大黃酸為瀉下主要成分。茵陳蒿湯通過瀉下逐瘀作用，阻礙了膽紅素的腸肝循環(huán)，使其吸收減少，增加膽汁流量和疏通肝內(nèi)毛細血管，對黃疸者有較強的退黃作用[12]。NF-κB信號通路在膿毒癥所致肝損傷的炎癥反應(yīng)及過氧化損傷中發(fā)揮了關(guān)鍵作用[13]，而茵陳蒿湯能夠通過抑制NF-κB信號通路的激活，減少炎癥細胞因子的產(chǎn)生和氧化應(yīng)激，從而可能減輕肝細胞的損傷和凋亡[14]。本研究結(jié)果顯示，2組治療后3，7 d肝功能指標、腹內(nèi)壓、腸內(nèi)營養(yǎng)熱量/體質(zhì)量水平均明顯改善，且研究組各指標改善情況均明顯優(yōu)于對照組；研究組的實際病死率/預(yù)期病死率均值、ICU住院時間、腸道菌群移位率均明顯低于對照組。Pearson線性相關(guān)分析示茵陳蒿湯治療與膿毒癥相關(guān)肝損傷患者病死率和ICU住院時間呈負相關(guān)，即鼻飼茵陳蒿湯會降低患者的病死率和平均ICU住院時間；多變量Logistic回歸分析顯示膿毒癥相關(guān)肝損傷患者使用茵陳蒿湯治療后可以使死亡風(fēng)險降低25%。提示茵陳蒿湯可能通過保肝、降腹壓、保護腸屏障功能、改善胃腸道功能等達到防治膿毒癥患者腸道菌群移位、感染易于控制的目的，從而改善了患者的預(yù)后。

綜上所述，茵陳蒿湯能夠有效改善膿毒癥相關(guān)肝損傷患者肝功能,提高腸內(nèi)營養(yǎng)耐受性，降低腹內(nèi)壓，防止腸道菌群移位，且能降低患者的病死率，縮短ICU住院時間，為膿毒癥相關(guān)肝損傷患者提供了新的治療途徑。本研究的不足之處在于病例數(shù)較少，下一步擬推進多中心研究和茵陳蒿湯對膿毒癥相關(guān)肝損傷治療作用的微觀研究。

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[作者簡介]楊潤華，男，副主任醫(yī)師，碩士，擅長各種急危重癥中西醫(yī)結(jié)合診治。

[基金項目]南京市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展資金項目(YKK13158)

doi:10.3969/j.issn.1008-8849.2016.22.002

[中圖分類號]R515

[文獻標識碼]A

[文章編號]1008-8849(2016)22-2399-03

[收稿日期]2016-02-25

Clinical research of Yinchenhao decoction in the treatment of sepsis induced liver injury

YANG Runhua, CHEN Jiao, GAO Rong, CHEN Wangkai, SHI Liangxi, KAN Minqiang

(Nanjing Integrated Traditional Chinese and Western Medicine Hospital, Nanjing University of TCM, Nanjing 210014, Jiangsu, China)

Abstract:Objective It is to study the clinical curative effect of Yinchenhao decoction on sepsis induced liver injury. Methods Forty sepsis induced liver injury patients were enrolled and randomly divided into two groups:study group(n=20) and control group(n=20). The control group was treated with standard therapy, additionally the study group was treated with Yinchenhao decoction by nasal feeding. The changes of liver function,intra-abdominal pressure,calorie of enteral nutrition/body weight were observed at 0 day,3 day,7 day after treatment, predetermined mortality rate/actual mortality rate, ICU stay time and bacterial culture, bacterial translocation were calculated, then the relationship between age, gender,treatment with Yinchenhao decoction, APACHEⅡ scores and mortality and ICU stay were analyzed. Results Liver function,intra-abdominal pressure,calorie of enteral nutrition/body weight after treatment were all improved obviously in both groups(P<0.05), and the improvements in study group were more significant(P<0.05). Predetermined mortality rate/actual mortality rate, ICU stay time and bacterial translocation rate in study group were lower than that in control group (P<0.05). Pearson line correlated analysis showed than Yinchenhao decoction treatment was negatively correlated with the mortality(r=-0.465，P=0.03) and average length of ICU stay(r=-0.412，P=0.034) for the sepsis induced liver injury patients. Multivariate Logistic regression analysis revealed that patients with sepsis induced liver injury treated with Yinchenhao decoction can lower the risk of death by 25% (P=0.012). Conclusion Yinchenhao decoction can significantly improve the liver function,improve enteral nutrition tolerance,reduce intra-abdominal pressure and prevent intestinal bacterial translocation for the sepsis induced liver injury patients.In addition to this,Yinchenhao decoction can reduce the mortality and length of ICU stay of the patients.

Key words:Yinchenhao decoction; sepsis; liver injury