丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的臨床療效觀察

曹峰 梅斌

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丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的臨床療效觀察

曹峰 梅斌

目的 觀察丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病(Branch Atheromatous Disease)患者的臨床療效以及血高敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)的水平變化。方法 選取本院住院診斷為穿支動脈粥樣硬化病的患者67例，用隨機(jī)數(shù)字法分為丹紅組(34例)與對照組(33例)，2組患者均給予抗血小板聚集、抗凝等常規(guī)治療，丹紅組在上述治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液靜滴，連續(xù)治療14 d，隨訪3個月，比較治療前、后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分；治療前、后血hs-CRP、TNF-α水平。結(jié)果 與治療前相比，2組患者治療后第14 d、治療后3個月的NIHSS評分均降低，2組患者第7 、14 d血hs-CRP、TNF-α水平均降低，丹紅組較對照組變化更加顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 在抗血小板聚集、抗凝治療的基礎(chǔ)上加用丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病患者的臨床療效更好，遠(yuǎn)期生活質(zhì)量更高，其機(jī)理可能與降低機(jī)體血hs-CRP、TNF-α水平，抑制炎癥反應(yīng)有關(guān)。

丹紅注射液 NIHSS評分 C反應(yīng)蛋白 腫瘤壞死因子-α

穿支動脈粥樣硬化病(BAD)是指在顱內(nèi)主干動脈穿通支的入口部位的動脈粥樣硬化性病變。隨著頭部影像診斷技術(shù)的進(jìn)展，罹患該病患者的檢出率逐年提升。雖然其臨床表現(xiàn)與腔隙性腦梗死類似，但病灶較大，往往超過15 mm，且急性期多出現(xiàn)癥狀加重，致死、致殘率均較高。目前多給予抗血小板聚集、抗凝等治療，臨床療效欠佳。本研究旨在探討采用丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的臨床療效及其可能的機(jī)制，現(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院2014年5月～2015年11月住院患者中發(fā)病7 d以內(nèi)的穿支動脈粥樣硬化病患者67例,用隨機(jī)數(shù)字法隨機(jī)分為2組，丹紅組34例，對照組33例，2組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、腦血管疾病的高危因素、發(fā)病時病情比較無明顯差異(P>0.05)(表1)。

1.2 入選標(biāo)準(zhǔn)

入選患者診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2010》中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]，并且滿足如下標(biāo)準(zhǔn)即(1)經(jīng)頭顱MRI+MRA檢查符合日本高木誠等提出的穿支動脈粥樣硬化病的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]：①腦橋旁正中動脈供血區(qū)發(fā)生的梗死即病灶與橋腦腹側(cè)相鄰；②外側(cè)豆紋動脈供血區(qū)發(fā)生的梗死：病灶在MRI橫斷面上達(dá)3個層面以上，冠狀位形似“逗號”樣的“大型腔隙性梗死”灶；③無顱內(nèi)主干動脈高度狹窄或閉塞，無明確心臟栓塞源；(2)首次發(fā)病且就診時間在發(fā)病后6 h～7 d的患者(患者已錯過溶栓治療時間窗)；(3)受試者按照NIHSS量表評分8～22分。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)頭顱CT檢查排除顱內(nèi)出血，頭顱MRI檢查排除顱內(nèi)腫瘤、脫髓鞘性疾病、腦寄生蟲等；(2)排除TIA的患者；(3)排除有意識及智能障礙，不能配合檢查及球麻痹患者；(4)排除合并有心、肺、肝、腎功能障礙或其他系統(tǒng)疾病的患者；(4)對丹參、紅花過敏的患者。所有患者簽署知情同意書。

1.3 治療

2組患者均給予抗血小板聚集、抗凝等常規(guī)治療：拜阿司匹林(國藥準(zhǔn)字J20130078，100 mg/片)100 mg, 1次/d,飯后口服, 瑞舒伐他汀鈣(國藥準(zhǔn)字J20120006，10 mg/片)，20 mg，每日睡前口服，生理鹽水100 mL中加入依達(dá)拉奉注射液(國藥準(zhǔn)字H20080056，20 mL/30 mg)30 mg，靜脈滴注，1次/d；1～2 d病情穩(wěn)定后即指導(dǎo)患者進(jìn)行功能鍛煉，針灸治療，1次/d；戒煙酒，控制基礎(chǔ)疾病，治療肺部感染、褥瘡等并發(fā)癥，對癥支持治療。丹紅組在上述治療基礎(chǔ)上加用丹紅注射液(國藥準(zhǔn)字Z200268 66,10 ml/支)30 mL加生理鹽水250 mL，靜滴，1次/d。連續(xù)治療14 d，并隨訪3個月。治療期間2組患者均禁止使用與丹紅注射液有相似作用的中成藥。

1.4 觀察項目

2組患者入院后即刻及治療后第14 d、治療后3個月分別進(jìn)行NIHSS評分[3]評定，入院時及治療后第7、 14 d分別檢測患者血hs-CRP、TNF-α水平。采用膠乳增強(qiáng)的免疫比濁法測定血hs-CRP水平，采用ELISA法測定血TNF-α水平。入院后常規(guī)檢測血、大小便常規(guī)、生化、糖化血紅蛋白、凝血等，并觀察患者的不良反應(yīng)，如頭痛、頭暈、心悸、惡心、胸悶、皮疹、呼吸困難、喉頭水腫、抽搐等。量表由兩名經(jīng)過專項培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對患者進(jìn)行盲法評定。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 治療前、治療后14 d、治療后3個月的NIHSS評分比較

治療前2組患者的NIHSS評分比較無明顯差異(P>0.05)，治療后第14 d、治療后3個月2組患者的NIHSS評分均較治療前降低，丹紅組降低較對照組更加顯著(P<0.05)(表2)。

2.2 治療前、治療后第7 d、14 d血hs-CRP水平比較

治療前2組患者的血hs-CRP水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后第7 d復(fù)查血hs-CRP水平，有明顯差異(P<0.05)，治療后第14 d，2組患者的血hs-CRP水平均降低，丹紅組降低較對照組更明顯(P<0.05)(表3)。

表1 2組患者發(fā)病時基礎(chǔ)情況比較

表2 治療前、治療后第14 d、治療后3個月的 NIHSS評分比較,分)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較；ΔP<0.05

表3 兩組患者治療前后血hs-CRP水平比較,mg/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較；ΔP<0.05

2.3 治療前、治療后第7 d、14 d血TNF-α比較

治療前2組患者的血TNF-α水平比較無明顯差異(P>0.05)，治療后第7 d復(fù)查血TNF-α水平，有明顯差異(P<0.05)，治療后第14 d，2組患者的血TNF-α水平均降低，丹紅組降低較對照組更明顯(P<0.05)(表4)。

表4 2組患者治療前后血TNF-α水平比較,ng/L)

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組比較；ΔP<0.05

2.4 不良反應(yīng)

在治療過程中2組患者均未發(fā)生明顯不良反應(yīng)，血、大小便常規(guī)、生化、凝血均無明顯變化，基礎(chǔ)疾病、合并癥、并發(fā)癥均控制良好。

3 討 論

BAD病理機(jī)制為穿通支的的入口部位的動脈粥樣硬化引起的分支動脈的管腔狹窄或閉塞。目前認(rèn)為可能的發(fā)病機(jī)制包括穿支動脈入口處斑塊破裂、進(jìn)展、血栓擴(kuò)大；缺血引起腦白質(zhì)病變；斑塊的擴(kuò)大及血栓進(jìn)展堵塞數(shù)個小分支動脈[4]。

炎癥反應(yīng)已被公認(rèn)為動脈粥樣硬化形成的機(jī)制[5]，其在斑塊形成的整個過程中都發(fā)揮了極其重要作用。炎癥反應(yīng)可促使斑塊內(nèi)血管滋養(yǎng)管出芽再生，是斑塊內(nèi)出血、破裂、疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險因素[6]。隨著對粥樣斑塊形成過程中炎癥反應(yīng)分子機(jī)制的進(jìn)一步研究，多種炎癥因子被公認(rèn)為動脈粥樣硬化的標(biāo)志物，并廣泛用于斑塊穩(wěn)定性的評估，指導(dǎo)臨床決策及預(yù)后判斷[7]。

動脈血管發(fā)生粥樣硬化時斑塊局部也會產(chǎn)生CRP，并且能導(dǎo)致血清CRP水平升高。動脈粥樣硬化病患者血清中的CRP可使單核細(xì)胞源性樹突細(xì)胞活化，并進(jìn)一步使其介導(dǎo)的T細(xì)胞活化，這充分表明CRP能促進(jìn)粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)[8]。研究表明CRP是動脈粥樣硬化疾病重要的獨(dú)立危險因子和預(yù)測因子之一，還與病變嚴(yán)重程度和預(yù)后直接相關(guān)[9]。近年在動脈粥樣斑塊中也發(fā)現(xiàn)TNF-α存在，表明其也參入了動脈粥樣硬化的形成。TNF-α可以通過促進(jìn)極低密度脂蛋白生成、降低高密度脂蛋白水平、誘導(dǎo)胰島素抵抗；減少一氧化氮合酶的生成、導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞的程序性死亡、增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)；刺激炎癥因子生成等途徑來加速動脈粥樣硬化板斑塊的形成和發(fā)展[10]。此外，TNF-α還可促進(jìn)斑塊中MMPs表達(dá)，使斑塊的纖維帽變薄，不穩(wěn)定性增加[11]。BAD患者急性期血CRP、TNF-α水平的升高，反映了穿通支入口部位的動脈粥樣硬化斑塊病變中炎癥反應(yīng)加重，斑塊不穩(wěn)定、破裂、出血，臨床則表現(xiàn)為患者癥狀的進(jìn)展加重。急性期積極治療使血中 CRP、TNF-α水平降低，使斑塊中炎癥反應(yīng)得到抑制，斑塊病變得到控制，可使患者臨床癥狀穩(wěn)定、減輕，即患者的預(yù)后更好。

目前關(guān)于丹紅注射液在炎癥反應(yīng)中發(fā)揮治療作用的機(jī)制研究尚處于起始階段，現(xiàn)代研究表明丹紅注射液中的主要活性成分能通過清除自由基、調(diào)節(jié) NO合成與分泌、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、拮抗炎癥因子等多種途徑發(fā)揮抗炎作用[12]。張利[13]用丹參提取物干預(yù)大腦中動脈閉塞大鼠，其TNF-α和核轉(zhuǎn)錄因子NF-κ Bp65表達(dá)降低，表明丹參提取物能調(diào)節(jié)缺血區(qū)腦組織免疫應(yīng)答，減少炎性因子的釋放。Chang等[14]發(fā)現(xiàn)紅花提取物中有效成分能夠促進(jìn)淋巴細(xì)胞分泌炎性因子，增加樹突狀細(xì)胞 CD80、CD86的表達(dá)，刺激抗原提呈細(xì)胞成熟分化，抑制炎癥反應(yīng)。管高峰[15]等用丹紅注射液干預(yù)的血管壁動脈粥樣硬化家兔血清hs-CRP水平顯著降低，說明丹紅注射液能抑制血管壁的炎癥反應(yīng)。王天虎[16]用丹紅注射液治療腦梗死患者，治療后hs-CRP、TNF-α、MMP-9水平較治療前明顯降低，說明丹紅注射液能顯著降低急性腦梗死患者血清炎癥因子水平。鄒明智[17]用丹紅注射液治療急性腦梗死患者，治療后患者NIHSS評分明顯下降,而ADL評分明顯升高，說明丹紅注射劑對急性期腦梗死的患者有良好的治療作用。因此，使用丹紅注射液治療穿支動脈粥樣硬化病的患者，能夠有效抑制患者穿支動脈粥樣斑塊中的炎癥反應(yīng)，減少炎性因子的釋放，減少或避免動脈粥樣斑塊病變的進(jìn)展加重，避免患者神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損的進(jìn)一步加重，提高臨床療效。

本研究沒有設(shè)置空白對照組、樣本量也不大，存在一定的缺陷，但也為我們指明了1個研究方向。對于BAD的患者在抗血小板聚集、抗凝等治療上給予丹紅注射液靜脈滴注，NIHSS評分及血hs-CRP、TNF-α水平均低于對照組(P<0.05)，無不良反應(yīng)。說明丹紅注射液治療BAD是一種臨床療效較好、無不良反應(yīng)的有效療法，其機(jī)制可能與降低血hs-CRP、TNF-α水平，減輕局部動脈粥樣硬化炎癥反應(yīng)有關(guān)。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2014[J].中華神經(jīng)科雜志,2015,48(4):246-257.

[2] 劉永剛,許云鶴,趙靜,等.丁苯酞治療分支動脈粥樣硬化病腦梗死的臨床療效及安全性[J].腦與神經(jīng)疾病雜志,2014,22(5):340-343.

[3] 肖章紅,丁立東,柯開富.頸動脈粥樣硬化斑塊對腦梗死患者病情及其復(fù)發(fā)的影響[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,04(4):269-272.

[4] 韓西娟,賈建平,孫永馨.腔隙性腦梗死與分支動脈粥樣硬化病[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志,2015,02(2):146-148.

[5] 孫龍飛.炎性信號通路在動脈粥樣硬化中的機(jī)制與中醫(yī)藥干預(yù)作用研究進(jìn)展[J].中國動脈硬化雜志,2015,23(11):1177-1181.

[6] 高磊,李衛(wèi)華,謝強(qiáng),等.阿托伐他汀對H型高血壓患者血漿同型半胱氨酸及頸動脈粥樣硬化程度的影響[J].中國動脈硬化雜志,2015,23(8):817-820.

[7] 張建平,嚴(yán)士海.二苯乙烯苷抑制apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化的機(jī)理研究[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,09(34):346-347.

[8] 張凱.動脈粥樣硬化大血管和微血管病變的干預(yù)靶點(diǎn)研究[D].濟(jì)南:山東大學(xué),2014:27-29.

[9] 楊麗萍,張曉煒,張國華.等;急性腦梗死患者血清YKL-40,hs-CRP水平與頸動脈粥樣硬化斑塊的相關(guān)性研究[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志,2013,2(04):98-101.

[10]譚昕.太加斌;方袁媛等;麝香保心丸治療冠心病心絞痛及對患者血清炎癥因子的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2015,09(17):189-191.

[11]許彩儒.丹參注射液治療頸動脈粥樣硬化的臨床觀察[J].廣州醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,41(1):47-50.

[12]王碩,何俗非,翟靜波,等.丹紅注射液藥理作用及臨床應(yīng)用研究進(jìn)展[J].中國中醫(yī)藥信息雜志,2014,03(3):128-131.

[13]張利.丹參酮IIA及丹參酮IIA/丹酚酸B不同配比的混合物對大鼠腦缺血再灌注后炎性因子TNF-α和NF-K Bp65的影響[D].成都:成都中醫(yī)藥大學(xué),2012:31-32.

[14]Chang JM,Hung LM,Chyan YJ,et al.Carthamus tinctorius Enhances the Antitumor Activity of Dendritic Cell Vaccines via Polarization toward Th1 Cytokines and Increase of Cytotoxic T Lymphocytes[J].Evid Based Complement Alternat Med,2011(1):274858.

[15]管高峰.丹紅注射液抗兔動脈粥樣硬化的實驗研究及其機(jī)制探討[D].武漢:華中科技大學(xué),2007:54-55.

[16]王天虎.丹紅注射液對急性腦梗死患者血清炎癥因子的影響[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2011,14(3):44-46.

[17]鄒明智,王華,陳平,等.丹紅注射液對急性腦梗死患者神經(jīng)功能及血清hs-CRP、TNF-α和IL-6水平的影響[J].廣東醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2014,32(4):452-454.

(2016-05-10收稿 2016-07-25修回)

The clinical effect of Danhong injection in the treatment of branch atheromatous disease

CaoFeng,MeiBin.

DepartmentofNeurology,ZhongnanHospitalofWuhanUniversity,Wuhan430071

Objective To observe the clinical effect of the treatment using Danhong injection and serum high-sensitivity C-reactive protein (hs-CRP), tumor necrosis factor -α (TNF-α) in patients with Branch Atheromatous Disease.Methods 67 patients who were diagnosed as Branch Atheromatous Disease admitted in our hospital were selected and all of them were randomly divided into Danhong group (34 cases) and control group (33 cases),all the patients

treatment of antiplatelet,anticoagulation and other conventional treatment.Danhong intravenous injection were additional treatment in the Danhong group, continuous treatment for 14 days, followed up for 3 months, then compared NIHSS score、serum hs-CRP、TNF-α levels before and after treatment.Results Compared with prior treatment,after treatment for 14 days and three months,NIHSS scores were lower in both groups.the serum hs-CRP, TNF-α levels at 7th days and 14th days were lower, Danhong injection group changes more significantly than the control group, the difference had statistical significance (P<0.05).Conclusion Taking Danhong injection treatment based on the antiplatelet, anticoagulation therapy, the goal of better clinical effect and long-term quality of life of patients with branch atheromatous

disease will be achieved.reducing the serum hs- CRP and TNF-α levels and inhibiting inflammatory reaction may be the mechanism.

Danhong injection NIHSS score hs-CRP TNF-α

430071 武漢大學(xué)中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[曹峰 梅斌(通信作者)]

R743

A

1007-0478(2016)06-0442-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.014