血清基質金屬蛋白酶-10水平與中老年頸動脈狹窄的相關性分析

王娟娟 賈蕾

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血清基質金屬蛋白酶-10水平與中老年頸動脈狹窄的相關性分析

王娟娟 賈蕾

目的 探討中老年頸動脈狹窄患者血清基質金屬蛋白酶-10(MMP-10)的變化情況及其與主要危險因素、伴隨癥狀、狹窄程度、狹窄部位和斑塊性質之間的關系。方法 選擇2014年3月～2016年2月在本院治療的106例老年頸動脈狹窄患者作為病例組，隨機選擇同期在本院體檢的80例無頸動脈狹窄的老年健康體檢者作為對照組；收集所有研究對象頸動脈超聲檢查及其他臨床資料，并采集血清檢測患者血清MMP-10水平。結果 病例組患者血清MMP-10水平顯著高于對照組(p<0.01)。按照危險因素分組后發(fā)現(xiàn)吸煙組血清MMP-10水平高于非吸煙組(p<0.05)；糖尿病組MMP-10水平高于無糖尿病組(p<0.05)。病例組患者分組后發(fā)現(xiàn)癥狀性頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于無癥狀組(p<0.05)；雙側頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于單側組(p<0.01)；不穩(wěn)定性頸動脈粥樣斑塊患者血清MMP-10水平顯著高于穩(wěn)定性斑塊組(p<0.05)，且血清MMP-10水平隨著狹窄程度升高而增加(p<0.01)。結論 中老年頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平高于對照組，吸煙和糖尿病可增加血清MMP-10水平；對于合并腦缺血癥狀、雙側頸動脈狹窄、不穩(wěn)定性斑塊及重度狹窄中老年患者MMP-10血清水平升高。

頸動脈狹窄 基質金屬蛋白酶-10 危險因素

頸動脈狹窄是缺血性腦卒中發(fā)生的重要發(fā)病機制，而動脈粥樣硬化是頸動脈狹窄最主要的病因[1～2]。有研究發(fā)現(xiàn)基質金屬蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMPs)在頸動脈粥樣硬化斑塊的形成和破裂過程中具有重要作用，MMP-2和MMP-9是目前研究較多的兩種[3～4]。MMP-10在既往研究中被認為與多種腫瘤的轉移和盆底肌脫垂密切相關，近年來有研究發(fā)現(xiàn)MMP-10還具有激活MMP-7，MMP-9等多種MMPs的作用，對于MMPs發(fā)揮功能具有重要意義。目前，有研究發(fā)現(xiàn)頸動脈斑塊組織中MMP-10的含量遠高于正常動脈組織，提示MMP-10可能參與頸動脈粥樣硬化斑塊的形成[5]。但目前關于外周血MMP-10水平與頸動脈粥樣斑塊之間相關性的研究鮮有報道。因此，本研究通過比較頸動脈狹窄患者和體檢健康者血清MMP-10水平，并按照是否有腦缺血癥狀及不同狹窄程度，不同斑塊性質分為不同亞組，觀察MMP-10血清水平的變化，探討血清MMP-10水平與中老年頸動脈狹窄患者的相關性，為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 通過本院倫理委員會審核批準，連續(xù)性選擇2014年3月～2016年2月本科治療的106例中老年頸動脈狹窄患者作為病例組，入組標準：①年齡45～80歲；②經頸動脈多普勒超聲檢測證實至少存在1側頸動脈狹窄；③意識清楚。隨機選擇同期在本院體檢的80例體檢健康者作為對照組，入組標準：①年齡45～80歲；②經頸動脈多普勒超聲檢測雙側頸動脈均無粥樣硬化斑塊；③意識清楚。病例組和對照組存在以下情況時排除研究，排除標準：①確證為非動脈粥樣硬化原因導致的頸動脈狹窄，包括動脈炎、頸動脈夾層及纖維肌肉結構不良等；②嚴重肝、膽、腎器質性病變或功能障礙，或其他系統(tǒng)存在嚴重功能障礙的患者；③惡性腫瘤患者；④合并顱內或全身感染；⑤妊娠期女性；⑥精神病、有意識障礙。所有病例組和對照組成員均充分知情同意。

1.2 頸部血管超聲檢查 超聲檢測人員經過統(tǒng)一培訓，記錄所有入組人員血管狹窄部位、狹窄率及斑塊回聲強度。狹窄程度分級：輕度狹窄(<50%)、中度狹窄(50%～69% )、重度狹窄(70%～99%)及閉塞。頸動脈粥樣硬化斑塊在超聲下分為高回聲、中等回聲、低回聲和混合回聲，本研究將高回聲和中等回聲斑塊定義為穩(wěn)定性斑塊，將低回聲和混合回聲的斑塊定義為不穩(wěn)定性斑塊。

1.3 血清MMP-10檢測 所有入組人員在禁食8～12 h后清晨空腹抽取靜脈血6 mL，其中3 mL做相關常規(guī)化驗，余3 mL離心處理后取上清采用ELISA法測定血清MMP-10水平。

1.4 其它臨床指標 本研究收集的臨床資料還包括患者年齡、性別、吸煙史、高血壓病、高脂血癥和糖尿病患病情況。高血壓病定義為不同時間2次收縮壓≥140 mmHg和(或)舒張壓≥90 mmHg，或既往已診斷高血壓病，并正服用降血壓藥物者。糖尿病定義為空腹血糖≥7.0 mmol/L、餐后2 h血糖≥11.1 mmol/L、或既往已診斷糖尿病，現(xiàn)仍服用降糖藥或注射胰島素者。

1.5 分組 本研究首先比較頸動脈狹窄病例組患者與對照組各臨床參數(shù)和化驗指標水平的差異。再將所有入組人員按照危險因素進行分組，研究各危險因素對MMP-10血清水平的影響。最后，將病例組患者按照是否有腦缺血癥狀及不同狹窄程度和斑塊性質分組，比較各亞組血清MMP-10水平的變化。

2 結 果

2.1 2組基本臨床特征和血清MMP-10水平比較 本研究病例組共納入106例中老年頸動脈狹窄患者，對照組納入80例體檢健康者。2組患者基本臨床資料見表1，2組患者在年齡、性別、高血壓病和血脂異?；疾÷实确矫娌町悷o統(tǒng)計學意義(p均>0.05)。在吸煙率和糖尿病患病率方面，2組間差異均有統(tǒng)計學意義(p均<0.05)。采用t檢驗比較2組血清MMP-10水平，病例組顯著高于對照組(p<0.01)。進一步按照是否吸煙及是否合并糖尿病分層，每層中均有病例組血清MMP-10水平高于對照組(p均<0.05)(表2)。

表1 2組基本臨床特征和血清MMP-10水平比較

表2 血清MMP-10水平按照吸煙和糖尿病分層比較

2.2 血清MMP-10水平與主要危險因素的關系 將所有入組人員按照危險因素進行分組，采用t檢驗比較各亞組MMP-10血清水平，吸煙亞組血清MMP-10水平顯著高于非吸煙亞組(p=0.039)，糖尿病患者血清MMP-10水平顯著高于非糖尿病組(p=0.006)。其余按年齡、性別、有無高血壓病和血脂異常分組后各亞組血清MMP-10水平差異均無統(tǒng)計學意義(p>0.05)(表3)。

表3 各危險因素亞組血清MMP-10水平的變化

2.3 病例組各亞組血清MMP-10水平的比較 將病例組患者按照是否有腦缺血癥狀、狹窄部位、狹窄程度及斑塊性質分為不同亞組，比較各亞組MMP-10血清水平，癥狀性頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于無癥狀組(p=0.023)，雙側頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于單側組(p=0.007)，不穩(wěn)定性頸動脈粥樣斑塊患者血清MMP-10水平顯著高于穩(wěn)定性斑塊組(p=0.016)，且血清MMP-10水平隨著狹窄程度加重而升高(p=0.001)。

表4 病例組各亞組血清MMP-10水平的比較

3 討 論

MMPs是體內降解細胞外基質的重要蛋白酶家族，主要由成纖維細胞、心肌細胞以及粥樣硬化斑塊中巨噬細胞、血管平滑肌細胞以酶原形式分泌，激活后可降解膠原蛋白、彈性蛋白和粘連蛋白等，并能夠特異性降解細胞外基質和斑塊肩部的纖維帽，MMPs的表達增加、活性增強可使粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性降低，甚至直接導致斑塊破裂[6-9]。目前發(fā)現(xiàn)與動脈粥樣硬化斑塊密切相關的主要包括MMP-1，MMP-2和MMP-9，其中與斑塊不穩(wěn)定性關系最為密切的是MMP-9。有學者發(fā)現(xiàn)MMP-9水平與動脈粥樣硬化、心律失常、腫瘤血管生成及轉移過程等密切相關[10]。Alvarez等[11]對頸動脈管腔狹窄>70%行頸動脈斑塊剝脫術的患者行血清MMP-9水平檢測，發(fā)現(xiàn)不穩(wěn)定斑塊組及有臨床癥狀組明顯增高，提示MMP-9是導致斑塊不穩(wěn)定的主要因素。

但MMP-9等諸多MMPs是以未激活形式分泌，分泌后必須在其他因子作用下激活后才能發(fā)揮相應功能[11]。目前，有研究發(fā)現(xiàn)MMP-10具有激活MMP-9等其他MMPs前體的作用，因此被認為可能與動脈粥樣硬化斑塊形成及破裂具有密切關系[12～13]。隨后，有研究發(fā)現(xiàn)在頸動脈粥樣硬化斑塊組織中MMP-10水平顯著高于正常動脈組織，不穩(wěn)定性頸動脈斑塊患者血清MMP-10水平高于穩(wěn)定性斑塊患者[5];還有研究發(fā)現(xiàn)MMP-10基因rs17435959多態(tài)性可能與頸動脈易損斑塊發(fā)生有關[14]。進一步證實MMP-10在頸動脈粥樣硬化斑塊形成及穩(wěn)定性中的作用。

本研究比較中老年頸動脈狹窄患者與體檢健康者基本臨床特征和血清MMP-10水平，發(fā)現(xiàn)2組患者在年齡、性別、高血壓病和血脂異常患病率等方面差異無統(tǒng)計學意義。在吸煙率和糖尿病患病率方面2組間差異均有統(tǒng)計學意義。另外，病例組血清MMP-10水平顯著高于對照組。為排除2組患者在吸煙和糖尿病患病率存在差異對血清MMP-10水平造成的干擾，本研究進一步按照是否吸煙及是否合并糖尿病將兩組患者分層比較，結果顯示各層病例組血清MMP-10水平均高于對照組。因此，本研究認為中老年頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平升高。

本研究還按照有無危險因素將所有入組人員進行分組，探討血清MMP-10水平與動脈粥樣硬化主要危險因素的關系，結果顯示吸煙亞組MMP-10血清水平較非吸煙亞組增高，糖尿病組血清MMP-10水平較非糖尿病組增高。MMP-10與年齡、性別、高血壓病及血脂異常之間未見明顯相關性。提示對于吸煙和糖尿病患者更容易出現(xiàn)血清MMP-10水平增高，吸煙和糖尿病作為粥樣硬化斑塊形成的重要危險因素，直接或間接升高MMP-10水平可能是其作用機制之一，這有待進一步研究證實。此外，本研究還將病例組患者按照是否有腦缺血癥狀、狹窄部位、狹窄程度及斑塊性質分為不同亞組，比較各亞組MMP-10血清水平，結果顯示癥狀性頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于無癥狀組，雙側頸動脈狹窄患者血清MMP-10水平顯著高于單側組，不穩(wěn)定性頸動脈粥樣斑塊患者血清MMP-10水平顯著高于穩(wěn)定性斑塊組，且血清MMP-10水平隨著狹窄程度加重而升高。這進一步證實了血清MMP-10水平對中老年頸動脈狹窄患者粥樣硬化斑塊形成和破裂具有重要作用。

最后，需要指出的是限于本院條件，本研究關于狹窄程度及斑塊性質的判斷主要采用二維超聲進行評估，與目前檢查頸動脈狹窄的金標準頸動脈造影相比，存在一定誤差，可能對研究結果造成影響，期待更準確評估方法的研究證實。

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(2016-06-06收稿)

Correlation between serum matrix metalloproteinase-10 levels and the aged with carotid artery stenosis

WangJuanjuan,JiaLei.

DepartmentofNeurology,AffiliatedHospitalofYan’anUniversity,Yan’an716000

Objective To investigate the serum matrix metalloproteinase-10 levels (MMP-10) in the aged patients with carotid artery stenosis,evaluate the association between serum MMP-10 levels and main risk factors,accompany symptoms,degree of stenosis,narrow position and the nature of the plaque.Methods 16 elder patients with carotid artery stenosis admitted in our hospital from March 2014 to February 2016 were recruited as the patient group, and 80 healthy patients as the control group at the same time.Collect the carotid ultrasound examination results and other clinical data and detect serum MMP - 10 levels for statistical analysis.Results Patients with carotid artery stenosis had higher serum MMP-10 levels compared with control group(p<0.01).After grouped by risk factors, the MMP - 10 levels in the smoking group were higher than the non-smoking group(p<0.05);the diabetes group were higher than the non-diabetes group(p<0.05).After grouped by accompany symptoms, degree of stenosis, narrow position and the nature of the plaque, the MMP - 10 levels in patients with symptomatic carotid artery stenosis were higher than the non-symptomatic group(p<0.05);the bilateral carotid artery stenosis group were higher than the unilateral group(p<0.01);the unstable carotid atheromatous plaque group were higer than the stable group(p<0.05). And the serum MMP - 10 levels increased as the stenosis degree(p<0.01).Conclusion The aged with carotid artery stenosis have higher serum MMP-10 levels compared to the control group. Smoking and diabetes contribute to increasing the serum MMP-10 levels. For elder patients with stenosis, the serum MMP - 10 levels also increase when complicated by cerebral ischemia symptoms, bilateral carotid stenosis, unstable plaques and severe stenosis.

Carotid artery stenosis Matrix metalloproteinase-10 Risk factors

716000 陜西省延安大學附屬醫(yī)院神經內科

R741

A

1007-0478(2016)06-0416-04

10.3969/j.issn.1007-0478.2016.06.008