慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病患者腦功能的描述性研究*

李 晨郎森陽張 園③

①中國.中國人民解放軍第153中心醫(yī)院（河南鄭州） 450042 E-mail:pearorange2008@126.com ②中國人民解放軍總醫(yī)院③中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學

慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病患者腦功能的描述性研究*

李 晨①郎森陽②張 園③

①中國.中國人民解放軍第153中心醫(yī)院（河南鄭州） 450042 E-mail:pearorange2008@126.com ②中國人民解放軍總醫(yī)院③中國人民解放軍第四軍醫(yī)大學

目的：分析慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病（CAPN）患者的腦功能損害。方法：以CAPN患者164例為研究組，同期健康志愿者152例為對照組。應用誘發(fā)電位技術，分析腦聽覺誘發(fā)電位（BAEP）、事件相關電位P300；應用腦電超慢漲落技術，分析腦部神經(jīng)遞質相對含量；應用多導睡眠腦電圖，評估睡眠狀況。結果：①BAEP：CAPN組在波I～VII的潛伏期均顯著性延長（t=8.265～18.426，P＜0.001），波幅均顯著性降低（t=6.398～12.965，P＜0.001）；②P300：CAPN組在事件相關電位各成分的潛伏期均顯著性延長（t=7.929～28.914，P＜0.001），波幅均顯著性降低（t=18.003～31.736，P＜0.001）；③神經(jīng)遞質：CAPN組GABA（t=13.873）、GA（t=29.257）顯著性增高（P＜0.001），5-HT、Ach、NE、DA顯著性降低（t=4.904～12.799，P＜0.001）；④多導睡眠圖：CAPN組在記錄總時間、睡眠潛伏期、REM潛伏期、醒起時間、醒覺時間、覺醒次數(shù)、醒睡比、睡眠S1期比率均顯著性偏高（t=4.733～22.958，P＜0.001），睡眠總時間、睡眠效率、睡眠維持率、REM周期數(shù)，S3期、S4期、REM期比率均顯著性偏低（t= 8.244～16.000，P＜0.001）。結論：CAPN患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床表現(xiàn)出現(xiàn)前，已經(jīng)存在腦部認知功能異常、神經(jīng)遞質失調及睡眠結構紊亂，神經(jīng)電生理技術有助于其早期診斷。

周圍神經(jīng)??；慢性乙醇中毒；誘發(fā)電位；事件相關電位；腦神經(jīng)遞質；多導睡眠圖

慢性乙醇中毒性周圍神經(jīng)病（chronic alcoholism peripheral neuropathy，CAPN）是慢性酒精中毒的早期神經(jīng)系統(tǒng)損害，臨床癥狀隱匿，主要依靠神經(jīng)電生理學技術加以評估，此類文獻時見報道［1］；酒精性腦病是慢性酒精中毒的終末神經(jīng)病損，其評估研究亦經(jīng)?？梢姡?］。但在CAPN階段是否就已經(jīng)存在明確性腦部損害，則鮮見研究［3-4］。筆者應用神經(jīng)電生理學技術，描述CAPN患者認知水平、遞質含量、睡眠狀況等腦生理功能，以期為酒精中毒患者的早期評估提供新途徑。

1 對象與方法

1.1 對象

研究組選自2009年1月-2014年6月就診于解放軍總醫(yī)院及我院神經(jīng)內科門診的CAPN患者共164例，符合中國精神疾病分類方案及診斷標準（第三版）中的慢性乙醇中毒標準，排除合并酒精性腦病標準，并排除藥物、糖尿病、尿毒癥等繼發(fā)周圍神經(jīng)病變。自然信息:①性別:男性147例，女性17例；②年齡:23～59歲，平均（34.64±11.21）歲；③受教育程度:文盲及小學49例，初中48例，高中35例，高中以上32例；④職業(yè):無業(yè)17例，農(nóng)民52例，工人38例，干部24例，其他職業(yè)33例；⑤物質依賴時間:1～4年49例，5～9年62例，≥10年53例。

對照組選取同時期的健康志愿者共152例，無重大或慢性疾病史，體格檢查未見明確異常。自然信息:①性別:男性139例，女性13例；②年齡:20～ 54歲，平均（31.73±15.64）歲；③受教育程度:文盲及小學42例，初中39例，高中41例，高中以上30例；④職業(yè):無業(yè)9例，農(nóng)民45例，工人47例，干部16例，其他職業(yè)35例。對照組在自然信息方面與研究組無統(tǒng)計學差異。

1.2 方法

1.2.1 腦干聽覺誘發(fā)電位（Brainstem Auditory E-voked Potentials，BAEP） 腦誘發(fā)電位是評估腦生理功能的重要檢查手段，其中BAEP是唯一不受睡眠、鎮(zhèn)靜劑和情緒狀態(tài)等偏倚因素影響的技術［5］。本研究應用上海海神NDI-092型電生理檢診儀，測量電極置于顱頂（Cz），參考電極置于聲刺激同側耳垂（R1或R2），前額安置基線電極（Fpz）。皮膚電阻低于5千歐。檢查在屏蔽隔音暗室（2～5 lx微光）中進行，受試者取坐位，全身放松，保持清醒及注意力集中。設置靶刺激變換極性為Click，脈沖率10c/s，刺激強度70dB，靈敏度0.05μV，濾波頻寬1000～2000Hz，分析時間10ms，疊加1000次。

1.2.2 事件相關電位（event related potentials，ERP） ERP作為人腦認知心理活動的客觀指標，是表述腦信息分析過程的皮層認知電位；其中P300是應用價值最廣、系統(tǒng)性和理論成熟度最高的技術手段之一［6］。本研究中檢查設備及方法同上述BAEP。設定靶刺激2000Hz/70dB，非靶刺激500 Hz/ 70dB，靶:非靶=5:1，刺激頻率0.7c/s，持續(xù)10ms，靈敏度1μV，掃描100ms，靶刺激疊加50次終止。

1.2.3 腦電超慢漲落圖技術（EEG ultra slow fluc-tuation technique，ET） ET是一種較為新興的腦功能研究手段［7］，由中國航天醫(yī)學研究所梅磊教授在20世紀90年代發(fā)明，最初用于空天實驗人員的腦功能檢測。該技術通過分析腦電波中神經(jīng)化學遞質超慢震蕩信息，一次性獲得γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸（GA）、5-羥色胺（5-HT）、乙酰膽堿（Ach）、去甲腎上腺素（NE）、多巴胺（DA）、非特異性抑制性神經(jīng)遞質等在不同腦區(qū)的分布情況，從而評估腦功能狀態(tài)。本研究應用重慶萬豐WF9212型腦電超慢漲落分析儀，檢查環(huán)境及受試者注意事項同BAEP，電極安置參照國際10/20標準，共14個測量電極和2個參考電極，采樣時間20分鐘。

1.2.4 多導睡眠圖（polysomnography，PSG） 睡眠生理是腦功能的重要評價指標［8］。本研究應用美國尼高力多導睡眠腦電圖儀，受試者于19～20時進入檢查室，按平時生活習慣自由安排睡眠及起床時間。第一晚預檢查以適應環(huán)境，第二晚放置電極，連續(xù)同步記錄腦電、眼動、頜面肌電、口鼻通氣、胸式/腹式呼吸移動度、動脈血氧飽和度、心電、脈搏、血壓等10項指標。

1.2.5 研究指標 ①BAEP:波I～波VII的潛伏期（ms）和波幅（μV）；②P300:N1～N3、P1～P3的潛伏期（ms），N1、N2、P3的波幅（μV）；③ET:S1（GABA）、S2（GA）、S4（5-HT）、S5（Ach）、S7（NE）、S11 （DA）、S13（非特異性抑制性神經(jīng)遞質）信號含量（iu）；④PSG:記錄總時間（min）、睡眠總時間（min）、睡眠潛伏期（min）、REM潛伏期（min）、REM周期數(shù)、醒起時間（min）、醒覺時間（min）、覺醒次數(shù)、醒睡比（%）、睡眠效率（%）、睡眠維持率（%）、睡眠分期比率（%）。

1.3 統(tǒng)計處理

2 結 果

2.1 BAEP

與對照組比較，CAPN組在BAEP各成分的潛伏期均延長，波幅均降低，結果存在統(tǒng)計學極其顯著性意義（P＜0.001），見表1。

2.2 P300

與對照組比較，CAPN組在P300各成分的潛伏期均延長，波幅均降低，結果存在統(tǒng)計學極其顯著性意義（P＜0.001），見表2。

2.3 腦神經(jīng)遞質

與對照組比較，CAPN組GABA、GA含量增高，5-HT、Ach、NE、DA含量降低，結果存在統(tǒng)計學極其顯著性意義（P＜0.001）；其他腦抑制性遞質含量降低，結果存在統(tǒng)計學顯著性意義（P＜0.01），見表3。

表1 兩組BAEP潛伏期及波幅結果比較±s）

表1 兩組BAEP潛伏期及波幅結果比較±s）

注:*P＜0.05，**P＜0.01，***P＜0.001，下同

項 目　　研究組（n=164）對照組（n=152）　t潛伏期波I　1.32±0.07　1.27±0.02 8.490***（ms）波II　2.77±0.11　2.51±0.14 18.426***波III 3.86±0.19　3.72±0.09 8.265***波IV 4.98±0.17　4.71±0.18 13.713***波V　5.16±0.08　5.01±0.12 13.161***波VI 6.67±0.15　6.42±0.14 15.284***波VII 7.58±0.14　7.36±0.11 15.451***波幅波I　0.31±0.07　0.36±0.03-8.140***（μV）波II　0.15±0.08　0.26±0.07-12.965***波III 0.29±0.06　0.38±0.11-9.117***波IV 0.32±0.12　0.47±0.16-9.471***波V　0.41±0.10　0.52±0.12-8.876***波VI 0.23±0.08　0.31±0.12-7.019***波VII 0.27±0.09　0.35±0.13-6.398***

表2 兩組P300靶刺激指標比較±s）

表2 兩組P300靶刺激指標比較±s）

項 目　　研究組（n=164）對照組（n=152）　t潛伏期N1 125.87±17.36 105.27±13.68 11.655***（ms）P1 222.73±14.25 197.62±18.21 13.703***N2 263.58±19.62 238.87±12.79 13.151***P2 295.51±14.33 282.33±15.22 7.929***N3 320.25±10.91 304.54±10.62 12.954***P3 387.69±16.63 340.38±11.86 28.914***波幅N1　5.35±1.17　8.72±0.61-31.736***（μV）N2　5.22±1.63　8.05±1.01-18.382***P3　6.29±1.97　9.53±1.06-18.003***

表3 兩組腦神經(jīng)遞質結果比較±s，iu）

表3 兩組腦神經(jīng)遞質結果比較±s，iu）

項 目　　研究組（n=164）對照組（n=152）　t GABA　12.76±1.22 8.85±3.38 13.873***GA　14.34±1.81 6.31±2.97 29.257***5-HT　20.52±6.68 26.07±8.26-6.589***Ach　14.79±3.89 20.24±7.63-8.084***NE　8.33±4.67 11.17±5.61-4.904***DA　3.36±1.68 8.23±4.55-12.799***其他抑制性遞質3.26±1.28　3.73±1.49-3.014**

2.4 多導睡眠圖

與對照組比較，CAPN組在記錄總時間、睡眠潛伏期、REM潛伏期、醒起時間、醒覺時間均偏長，覺醒次數(shù)、醒睡比均偏高，睡眠總時間、睡眠效率、睡眠維持率均偏低；睡眠S1期比率偏高，S3期、S4期、REM期比率偏低，REM周期數(shù)偏低。結果存在統(tǒng)計學極其顯著性意義（P＜0.001），見表4。

表4 兩組多導睡眠圖指標比較±s）

表4 兩組多導睡眠圖指標比較±s）

項 目　研究組（n=164）對照組（n=152）t睡眠進程參數(shù)記錄總時間（min）538.6±28.7　524.1±25.5　4.733***睡眠總時間（min）374.3±67.4　467.7±26.2-16.000***睡眠潛伏期（min）29.3±5.2　17.6±7.9　15.657***REM潛伏期（min）143.1±45.6　89.7±20.5 13.249***醒起時間（min）12.1±5.4　9.2±3.4　5.662***醒覺時間（min）67.3±34.8　16.1±6.7　17.833***覺醒次數(shù)　6.1±2.2　2.7±1.3　16.560***醒睡比（%）15.2±6.3　3.4±0.7　22.958***睡眠效率（%）72.4±16.4　91.7±4.3-14.066***睡眠維持率（%）77.3±11.2　94.8±5.6-17.356***睡眠結構參數(shù)S1期（%）19.7±10.6　8.9±2.3　12.295***S2期（%）54.3±11.7　53.1±6.9　1.100 S3/S4期（%）12.2±3.6　20.7±7.2-13.418***REM（%）13.8±4.3　17.3±3.1　-8.244***REM周期數(shù)　2.9±1.2　4.8±1.4-12.981***

3 討 論

乙醇為親神經(jīng)性物質，長期酗酒可造成嚴重的神經(jīng)系統(tǒng)損害。吳春華［9］、孫曉剛［10］等人研究表明，慢性酒精中毒在早期階段臨床表現(xiàn)不突出，多發(fā)展至認知、情感、精神障礙等嚴重腦損害階段始被重視；此時病情多數(shù)已不可逆，最終結局為酒精性癡呆［11］，預后不良。目前關于CAPN的神經(jīng)電生理異常研究為其早期診斷提供了依據(jù)［12］，但對此時期的腦功能評估尚少見報道。

顧曙光［13］等人指出，BAEP各成分可反映不同腦區(qū)的電活動，如波I源自聽神經(jīng)，波II源自耳蝸核，波III源自上橄欖核，波IV源自外側丘系，波V源自下丘，波VI源自內側膝狀體，波VII源自聽輻射。本研究中CAPN組波I～VII的絕對潛伏期均相對延長、絕對波幅相對降低，提示其腦部對聽覺的傳導通路中，諸多節(jié)點均受到明確損害，以耳蝸核最為顯著（波II）。結合認知功能指標P300［14］出現(xiàn)與之相應的異常表現(xiàn)，我們有理由推斷，CAPN患者存在與中樞聽覺傳導通路損害相關的認知功能減退，其中耳蝸核的反應延遲起著更為重要的作用。

本研究顯示，CAPN患者腦內GABA升高，5-HT、Ach、NE、DA含量降低，符合物質依賴的“獎賞通路假說”［15］，即中腦腹側背蓋區(qū)（VTA）和伏隔核（NAC）的GABA與NE、5-HT等神經(jīng)遞質比例失衡，導致該區(qū)域DA功能出現(xiàn)過度激活，繼而產(chǎn)生超限抑制效應，表現(xiàn)為成癮行為［16］。本研究提示，CANP患者在中樞神經(jīng)系統(tǒng)臨床癥狀出現(xiàn)前，即存在明確的神經(jīng)遞質病理性改變。

本研究顯示，CAPN患者存在醒覺時間、醒覺次數(shù)、醒睡比及I期睡眠（S1）增多，睡眠總時間、睡眠效率、睡眠維持率、深睡眠（S3/S4）、快速眼動期（REM）周期減少，睡眠潛伏期、REM潛伏期延長及REM睡眠縮短；提示CAPN患者在明確的精神情感障礙出現(xiàn)前，就已經(jīng)存在廣泛性睡眠結構破損，呈現(xiàn)“碎片化”睡眠趨勢，睡眠質量低下。腦5-HT含量對睡眠結構的穩(wěn)定性至關重要［17］，中樞5-HT含量減少將直接導致睡眠障礙，這與本研究中CAPN患者多種神經(jīng)遞質含量降低的表現(xiàn)是一致的。

CAPN患者腦內神經(jīng)遞質含量，與其誘發(fā)電位水平，以及睡眠生理各參數(shù)的關系，將在后續(xù)研究報告中進一步探討。

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Brain Physiological Function in Patients with Chronic Alcoholism Peripheral Neuropathy

Li Chen，Lang Senyang，Zhang Yuan
Department of Neurology，No.153 Central Hospital of PLA，Zhengzhou 450042，China

Objective:To research the brain physiological function in patients with chronic alcoholism peripheral neuropathy（CAPN）.Methods:164 patients were involved in the study group（Group A），who were admitted primal as CAPN in No.153 Central Hospital of PLA and General Hospital of PLA from Jan.2009 to Jun.2014.And 152 healthy volunteers were involved in the control group（Group B）.The analysis of brain auditory evoked potentials（BAEP）and P300 were used by the neural electrophysiological technique.The analysis of neurotransmitters relative contents in brain was used by the brain wave ultra slow fluctuation technique.The sleep quality was analyzed by PSG.Results: The latency of BAEP and P300 were significantly prolonged in Group A than Group B（t=7.929～28.914；P＜0.01），and the amplitude in Group A was decreased significantly（t=6.398～31.736，P＜0.01）.The relative contents of GABA（t=13.873）and GA（t=29.257）were significantly higher in Group A than Group B，and lower than Group B in 5-HT，Ach，NE and DA（t=4.904～12.799，P＜0.01）.The awake time and REM latency of Group A were significantly longer than those of Group B（t=4.733～22.958，P＜0.01），and the sleep efficiency was lower（t=8.244 ～16.000，P＜0.01）.Conclusion:Before the clinical manifestations of central nervous system in CAPN patients，there have been the existences of brain cognitive dysfunction，neurotransmitter disorders and sleep structure disorder.The nerve electrophysiological techniques will be used in early diagnosis efficiently.

Peripheral neuropathy；Chronic alcoholism；Auditory evoked potentials；Event-related potentials；Brain neurotransmitters；Polysomnography

R749.6

A

1005-1252（2016）09-1287-05

10.13342/j.cnki.cjhp.2016.09.003

國家自然科學基金面上項目“Orexin在急性/慢性癲癇大鼠海馬中表達及對海馬內γ-氨基丁酸釋放的影響”（編號:30971025）

2016-03-08）