乙酰半胱氨酸在COPD及間質性肺疾病中的應用

付聯(lián)群 夏繼偉* 郭苗苗

（湖北省荊門市第二人民醫(yī)院藥劑科，湖北 荊門 448000）

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乙酰半胱氨酸在COPD及間質性肺疾病中的應用

付聯(lián)群 夏繼偉* 郭苗苗

（湖北省荊門市第二人民醫(yī)院藥劑科，湖北 荊門 448000）

【摘要】目的 介紹國內外乙酰半胱氨酸作為黏液溶解劑、抗氧劑的研究進展。方法 查閱近年來相關文獻及目前市售的乙酰半胱氨酸產(chǎn)品的說明書閱讀，對乙酰半胱氨酸在COPD及間質性肺疾病中的應用進行綜述。結果 乙酰半胱氨酸在COPD中的主要作用是祛痰作用、抗氧化作用、抗炎作用及降低細菌在呼吸道的附著。乙酰半胱氨酸在間質性肺疾病中的作用是抗氧化作用、抗凋亡作用以及抑制膠原的合成。結論 乙酰半胱氨酸具有抗氧化及抗炎作用，在COPD及間質性肺疾病中具有廣闊的應用前景。

【關鍵詞】乙酰半胱氨酸；COPD；間質性肺疾病

乙酰半胱氨酸（N-acetylcysteine，NAC）是其分子式中含有巰基（-SH），可使多肽鏈中的雙硫鍵（-S-S-）斷裂，降低痰的黏度，痰易排出，不僅能溶解白痰也能溶解膿性痰，臨床上作為一種黏液溶解劑應用于呼吸系統(tǒng)疾病。乙酰半胱氨酸含有巰基，巰基可與親電子的氧化基團直接發(fā)揮抗氧化作用。現(xiàn)就NAC在COPD及間質性肺疾病中的應用進行文獻綜述。

目前市售的乙酰半胱氨酸產(chǎn)品，見表1。大多數(shù)的乙酰半胱氨酸用于咳嗽有黏痰而不易咳出的患者。

乙酰半胱氨酸溶解黏液的作用機制是分子中的巰基使痰液中糖蛋白多肽鏈的二硫鍵斷裂，進而降低痰液的黏滯性。溶解黏液作用在pH7時最大。還原型谷胱甘肽（GSH）是細胞內重要的非酶類抗氧化物，可消除OH、H2O2、HOCL等活性氧基團，可穩(wěn)定細胞內重要生命大分子的功能。乙酰半胱氨酸是GSH的前體藥物，在體內水解為GSH，GSH水平的提高可以增強肺泡上皮抗氧化負荷的能力，保護肺組織免受氧化損傷。綜上所述，乙酰半胱氨酸具有黏液溶解、抗氧化作用和促肺表面活性物質生成的作用。

1 乙酰半胱氨酸在COPD中的應用

慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一種具有氣流阻塞特征的慢性支氣管炎和（或）肺氣腫，可進一步發(fā)展為肺心病和呼吸衰竭的常見慢性疾病。反復急性發(fā)作可導致氣道重塑，使病情呈緩慢進行性進展，最終導致肺源性心臟病和呼吸衰竭。目前世界衛(wèi)生組織（WHO）資料顯示，COPD的病死率呈逐年增長趨勢，其病死率居第4位，嚴重影響患者的生存質量。該病多見于老年患者，大多數(shù)有粉塵接觸史，同時老年人體質虛弱，營養(yǎng)狀態(tài)差。目前由于環(huán)境因素的改變，越來越多的中年患者也多見。

2013年修訂版《慢性阻塞性肺疾病診治指南》［1］中其他藥物：①祛痰藥。常見的藥物有鹽酸氨溴索、乙酰半胱氨酸等；②抗氧化劑。常見的藥物有N-乙酰半胱氨酸、羧甲司坦等。乙酰半胱氨酸的祛痰作用機制包括：稀釋痰液作用、調節(jié)痰液分泌、改善并增強纖毛運動等。

目前尚不清楚具有抗氧化和抗炎的藥物能否為慢性阻塞性肺疾病的患者提供有效的治療效果，畢竟在COPD患者的發(fā)病機制中氧化應激和炎癥起到一定的作用。

鐘南山［2］院士帶領團隊進行了一項研究，文章發(fā)表在近期的Lancet Respir Med雜志上。該研究結果提示：使我國中重度COPD患者的急性發(fā)作次數(shù)明顯減少通過長期服用N-乙酰半胱氨酸。該研究使用隨機、雙盲、平行組別及安慰劑對照的臨床試驗研究方法。研究對象選取全國34所醫(yī)院的中重度COPD患者，年齡40～80歲，患者在使用支氣管擴張劑后的1秒鐘用力呼氣容積（FEV1）與用力肺活量比值＜0.7，且實測FEV1為預測值的30%～70%。同時對受試者進行分層，以是否常規(guī)使用吸入糖皮質激素為標準，并隨機分配接受1年N-乙酰半胱氨酸（600 mg片劑，每天2次），或匹配的安慰劑治療。主要研究終點是隨機分組后至少接受一劑研究藥物和一次隨訪評估的患者年度急性加重率。在2009年6月25日至2010年12月29日期間，篩選的1297例患者中，有1006例符合隨機分組條件，其中隨機到N-乙酰半胱氨酸組和安慰劑組者分別為504例和502例。1年后，2組患者中至少接受一劑研究藥物和一次隨訪評估的例數(shù)均為482例，出現(xiàn)急性加重的例次分別為497次（1.16次/患者年）和641次（1.49次/患者年）；2組間的危險比為0.78。受試者對N-乙酰半胱氨酸的耐受性良好。495例至少接受一個劑量N-乙酰半胱氨酸的患者中，146例（29%）報告有不良事件，其中48例為嚴重事件；而495例至少接受一劑安慰劑患者的上述數(shù)字則分別為130例（26%）和46例。最常見的嚴重不良事件是COPD急性加重，其在N-乙酰半胱氨酸組和安慰劑組患者中的發(fā)生率分別為32/495例（6%）和36/495例（7%）。該研究結果顯示：對于中重度的慢性阻塞性肺疾病的患者，長期服用乙酰半胱氨酸（600 mg p.o bid）可達到減少患者急性發(fā)作頻率，改善患者的癥狀及肺功能，提高患者的生存質量。但是該項研究對于輕度的COPD患者是否有效，需要我們進一步探討研究。

周洋等［3-7］通過對乙酰半胱氨酸泡騰片對慢性阻塞性肺疾病患者炎性反應及氧化/抗氧化失衡的影響研究，針對60例COPD患者采用隨機對照法，通過比較治療前后的谷胱甘肽過氧化氫酶、超氧化物歧化酶、丙二醛、白細胞介素-12、C反應蛋白的差異。結果顯示：COPD患者在常規(guī)治療的基礎上輔以乙酰半胱氨酸泡騰片治療能更好的改善患者的氧化/抗氧化失衡狀態(tài)和明顯改善氣道炎性反應和調節(jié)機體的免疫功能。

2 乙酰半胱氨酸在間質性肺疾病中的應用

目前認為特發(fā)性肺間質纖維化（inrerstitial lung disease，IPF）發(fā)病可分為3個過程，包括肺泡炎、肺損傷、肺纖維化。肺纖維化主要特點：以炎性細胞的聚集、膠原蛋白的過度沉積及成纖維細胞的異常增殖和分化。

2011年由美國呼吸學會、歐洲呼吸學會、日本呼吸學會及拉丁美洲呼吸學會共同制定的《2011版IPF診治指南》，指南上推薦建議IPF的治療，見表2。

表1　常見市售乙酰半胱氨酸產(chǎn)品

表2　IPF的治療推薦建議［8］

Demedts等［9］對大劑量乙酰半胱氨酸用于間質性肺疾病的患者，采用隨機雙盲、安慰劑對照，對182例間質性肺疾病的患者進行研究，予以口服乙酰半胱氨酸600毫克/次，3次/天。結果顯示：乙酰半胱氨酸通過聯(lián)合使用潑尼松、硫唑嘌呤等，可以減慢肺間質性疾病患者肺功能的下降速率，改善患者的癥狀及肺功能，提高生命質量，并有良好的耐受性。同時，乙酰半胱氨酸的安全性高，建議在當前的醫(yī)療水平條件下，嘗試性的使用。

梁源等［10］對大劑量乙酰半胱氨酸對高齡患者慢性阻塞性肺病合并肺間質纖維化急性加重期的干預作用及機制初探，通過對18例年齡＞80歲COPD合并PIF的患者，觀察組在對照組的治療基礎上予以口服乙酰半胱氨酸600毫克/次，3次/天，連用30 d后，通過觀察治療前后的肺功能指標、動脈血氧分壓、血液中細胞因子和影像學的變化。研究結果表明，在常規(guī)治療基礎上合用大劑量乙酰半胱氨酸可以有效治療急性加重期COPD合并PIF的老年患者，機制可能與抑制炎性因子表達、減少細菌在呼吸道內的附著有關。

楊雪梅等［11］比較研究了小劑量糖皮質激素+乙酰半胱氨酸與單用乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化的療效和安全性。治療方案：乙酰半胱氨酸片0.6 g p.o tid；甲潑尼龍片0.4 mg/（kg·d）×4周繼以0.2 mg/（kg·d）×8周然后0.1 mg/（kg·d）維持。研究結果提示，與單用乙酰半胱氨酸治療方案比較，小劑量糖皮質激素與乙酰半胱氨酸聯(lián)合治療肺部有磨玻璃樣病變的IPF可降低氧分壓（PO2）及肺彌散功能下降速度，改善癥狀及肺功能，無明顯的不良反應，對于治療IPF特定亞群有顯著的療效及安全性。

抗肺纖維化作用機制［12-16］：①抗氧化，增加細胞內還原型谷胱甘肽；②與氧化應激有關，具有抗凋亡和防止肺泡上皮細胞損傷；③對膠原合成的抑制［13］：NAC對轉錄激活子3（STAT3）信號通路的調節(jié)。

3 總 結

乙酰半胱氨酸在COPD中的主要作用是黏液溶解作用、抗氧化作用、抗炎作用及降低細菌在呼吸道的附著。大劑量乙酰半胱氨酸在間質性肺疾病中的作用是抗氧化作用、抗凋亡作用以及抑制膠原的合成。該藥對于呼吸系統(tǒng)疾病的治療有一定的應用價值，隨著臨床研究的不斷深入，應用乙酰半胱氨酸會越來越廣泛。

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中圖分類號：R563

文獻標識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）04-0041-02

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