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    精準(zhǔn)醫(yī)療:你的疾病獨(dú)一無(wú)二

    2016-08-08 08:21:39文/曹
    北方人 2016年14期
    關(guān)鍵詞:基因組測(cè)序精準(zhǔn)

    文/曹 玲

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    精準(zhǔn)醫(yī)療:你的疾病獨(dú)一無(wú)二

    文/曹玲

    不遠(yuǎn)的將來(lái),基因分析師以及分析基因數(shù)據(jù)的軟件會(huì)變得熱門,遺傳學(xué)會(huì)日益進(jìn)入醫(yī)療保健領(lǐng)域……你的病就像你的個(gè)性一樣,獨(dú)一無(wú)二,并且被單獨(dú)對(duì)待。

    2015年年初,美國(guó)總統(tǒng)奧巴馬在2015年國(guó)情咨文中談到了“人類基因組計(jì)劃”所取得的成果,并宣布了新的項(xiàng)目“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”。

    簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō),精準(zhǔn)醫(yī)療就是先創(chuàng)建一個(gè)龐大的患者醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)信息庫(kù),研究人員通過研究分析比對(duì)患者信息與數(shù)據(jù)庫(kù)里的信息,進(jìn)一步了解疾病的根本原因,從而開發(fā)治療針對(duì)特定患者特定疾病基因突變的藥物,并確定哪些患者服用哪些藥物,以及預(yù)測(cè)可能出現(xiàn)的副作用。

    2015年,全球精準(zhǔn)醫(yī)療市場(chǎng)規(guī)模近600億美元。未來(lái)5年,年增速預(yù)計(jì)將超過15%,是醫(yī)藥行業(yè)整體增速的3倍—4倍,其中基因測(cè)序行業(yè)的增速將超過20%。

    新的藥物

    早在1860年就有醫(yī)生提出,舊有的藥物研發(fā)和使用是對(duì)人類資源的浪費(fèi)。美國(guó)著名作家兼醫(yī)生奧利佛·溫德爾·霍姆斯認(rèn)為,若將所有的藥物“沉入海底的話,對(duì)人類來(lái)說(shuō)是一大福音,不過對(duì)魚兒們卻是詛咒”。

    霍姆斯是在考察當(dāng)年的醫(yī)療情況后提出的這一觀念,他發(fā)現(xiàn)很多人不僅服藥無(wú)效,反而深受藥品副作用之害,其深層的原因就是沒有實(shí)施個(gè)性化治療。

    時(shí)至今日,精準(zhǔn)醫(yī)療、個(gè)體基因組研究和蛋白質(zhì)生物化學(xué)研究為精準(zhǔn)用藥、少用藥和有效用藥提供了更深層次的科學(xué)解讀,提出了需要治療的總病例數(shù)(NNT)的概念??偛±龜?shù)是一種對(duì)臨床藥物或其他治療效果的評(píng)價(jià)指標(biāo),指的是有多少人接受治療或預(yù)防性服藥才能確保其中一人有效或受益,NNT值越小越好。

    經(jīng)過大量的臨床調(diào)查,NNT顯示的藥物療效低得令人吃驚。例如,如果2000人每日服用阿司匹林堅(jiān)持兩年以上,才能防止一起首次心臟病突發(fā)事件,即NNT為2000。同樣,當(dāng)哮喘發(fā)作時(shí)有8個(gè)人使用類固醇藥物,才能避免一次入院,也即對(duì)一個(gè)人有效,NNT為8。如果鼻竇炎發(fā)作,15個(gè)人使用抗生素,只有1例會(huì)改善或治愈,NNT為15。人們感到奇怪,阿司匹林、類固醇藥物和抗生素是公認(rèn)的防治心臟病、哮喘和鼻竇炎的有效藥物,為何它們的實(shí)際療效也如此之差?事實(shí)上,因?yàn)榛颉h(huán)境和生活方式不同,很多人疾病痊愈未必是藥物的功勞,而是機(jī)體的自我修復(fù)所致。這也證明了霍姆斯的判斷,很多藥物是人類不需要的。

    從NNT的角度看,在一般的臨床治療中NNT達(dá)到30就已相當(dāng)不錯(cuò),低于10的比較少見。這也提示,藥物的研發(fā)和使用,如果不是針對(duì)每一個(gè)體,至少也需要針對(duì)小眾人群精準(zhǔn)開展。

    為什么同樣的藥物在不同人體內(nèi)差異如此之大?人類基因組計(jì)劃使我們知道了個(gè)體之間的差異,人體的30億對(duì)堿基中包含0.1%的差異,即每個(gè)人的基因組中有300萬(wàn)對(duì)堿基的差異。盡管比例很小,但藥物療效的個(gè)體差異正源于此。

    在癌癥治療領(lǐng)域,精準(zhǔn)醫(yī)療的重要性更為明顯。以靶向藥物易瑞沙為例,從整體上看它對(duì)肺癌的療效并不好,但在具有EGFR基因突變的肺癌病人中效果很好。易瑞沙非常昂貴,每個(gè)療程16萬(wàn)元左右,一個(gè)療程為一個(gè)月,病人在進(jìn)行治療之前必須檢測(cè)EGFR基因突變。

    基因檢測(cè)還會(huì)提示不同人群服用某種藥物后的副作用大小。比如常用化療藥5-氟尿嘧啶(5-FU),有很少量的人使用后不僅無(wú)效還會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用。5-FU可以阻斷細(xì)胞的分裂,通??诜蛘哽o脈給藥,對(duì)快速增殖的癌細(xì)胞很有效,同時(shí)也會(huì)殺死人體正??焖僭鲋车募?xì)胞,比如分布在口腔黏膜和消化道壁的細(xì)胞,長(zhǎng)期高劑量使用5-FU可引起口腔潰瘍、腹瀉和其他腸道改變,還可能會(huì)導(dǎo)致脫發(fā)以及紅細(xì)胞、白細(xì)胞和血小板的減少。一般情況下醫(yī)生應(yīng)用5-FU時(shí)非常謹(jǐn)慎,足量而不過量。

    人體肝臟中有一種酶可以將5-FU降解為無(wú)活性物質(zhì)后排出體外,如果父母將編碼這種肝臟酶的基因遺傳給我們,我們可能僅有一半能正常工作的酶。一半的正常酶量是遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠的,若接受正常劑量的 5-FU后將出現(xiàn)嚴(yán)重的毒性,大約有1%的人存在這種情況。

    另外一種更罕見的情況是,如果父母基因編碼的酶都沒有活性,那么5-FU將持續(xù)存在于血液中,而且含量很高,用藥的后果不堪設(shè)想。幸運(yùn)的是,這種情況非常罕見,發(fā)生率只有0.001%。如今研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這個(gè)酶和編碼它的耐藥基因,如果能在使用5-FU前檢查一下病人是否存在異常的基因,可以判斷用藥的風(fēng)險(xiǎn)。事實(shí)上,目前并沒有普遍開展這種檢測(cè),因?yàn)橛行枨蟮牟∪吮壤苄?。但是如果不幸碰到,可能就是致命的?/p>

    所以,人們希望未來(lái)的藥物將針對(duì)每一個(gè)體或一小群人進(jìn)行定制,實(shí)現(xiàn)真正的“對(duì)癥下藥”。

    測(cè)序革命

    精準(zhǔn)醫(yī)療的發(fā)展離不開基因檢測(cè)技術(shù)的進(jìn)步。

    基因(DNA)是我們這個(gè)時(shí)代的象征。它傳達(dá)出一種強(qiáng)大的理念,每個(gè)人都可以科學(xué)地還原成一份明確而具有決定性的編碼。

    基因測(cè)序的歷史并不長(zhǎng)。第一次人類基因組測(cè)序始于1990年,耗時(shí)13年,花費(fèi)27億美元,回顧起來(lái)就像是眾人參與的一場(chǎng)混戰(zhàn)。2007年,克萊格·凡特博士的基因組研究花了4年時(shí)間,耗資1億美元。2009年,美國(guó)斯坦福大學(xué)教授斯蒂芬·夸克在一周內(nèi)完成自己的基因組測(cè)序,花費(fèi)不到5萬(wàn)美元。

    2009年,哈佛大學(xué)心理學(xué)家史蒂芬·平克也進(jìn)行了自己的基因測(cè)序,并在《紐約時(shí)報(bào)》上發(fā)表了《我的基因,我自己》一文。

    平克預(yù)測(cè):“全基因組測(cè)序的價(jià)格將變得平易近人,人們必將開發(fā)出相應(yīng)的軟件,持續(xù)不斷地提供個(gè)人醫(yī)療解讀?;仡櫷?,人類基因組計(jì)劃開始后的頭10年,可以被看作改變每日醫(yī)學(xué)實(shí)踐前的漫長(zhǎng)熱身。我們已經(jīng)領(lǐng)會(huì)到基因測(cè)序帶給我們的影響,它可以被用在癌癥治療,定義個(gè)人的基因藥物和人體的相互作用,以及闡明先天疾病上?!?/p>

    他說(shuō)的沒錯(cuò)?;驕y(cè)序越來(lái)越普遍,成本下降幅度甚至遠(yuǎn)超摩爾定律。利用近期被稱為下一代測(cè)序平臺(tái)的DNA測(cè)序技術(shù),美國(guó)著名測(cè)序公司Illumina的HiSeq測(cè)序平臺(tái)每年可對(duì)1.8萬(wàn)個(gè)人類基因組進(jìn)行測(cè)序,使得單個(gè)基因組測(cè)序的成本將下降至約1000美元。業(yè)內(nèi)認(rèn)為,這是一個(gè)大規(guī)模的測(cè)序過程,測(cè)序首先要到臨床,再?gòu)呐R床到相關(guān)的研究。

    美國(guó)的測(cè)序技術(shù)非常發(fā)達(dá)。位于東北部的馬薩諸塞州和西海岸的加利福尼亞州聚集著大量的生物醫(yī)藥企業(yè),它們中近一半的企業(yè)從事著與基因相關(guān)的工作,比如基因芯片檢測(cè)、基因測(cè)序等等。

    隨著測(cè)序成本的飛速走低,以及測(cè)序技術(shù)平臺(tái)的效率逐步趨于完善,樂于接受測(cè)序服務(wù)的人群數(shù)量將會(huì)呈現(xiàn)對(duì)數(shù)式的大幅上升。當(dāng)今,基因檢測(cè)在各種檢查和治療下變得更加有用,包括癌癥、智力發(fā)育遲緩、出生缺陷和原因不明的疾病。

    數(shù)據(jù)解讀

    精準(zhǔn)醫(yī)療領(lǐng)域令人擔(dān)心的一個(gè)現(xiàn)狀是,許多醫(yī)生沒有資格做基因檢測(cè),或者不能準(zhǔn)確地傳達(dá)給病人結(jié)果。

    美國(guó)波士頓兒童醫(yī)院的遺傳學(xué)家戴維·米勒遇到過這個(gè)問題。2014年秋天,一對(duì)夫妻帶著5歲的女兒找他看病。女孩協(xié)調(diào)性很差,并且明顯矮小,很容易感染疾病。之前的內(nèi)科醫(yī)生已經(jīng)讓她進(jìn)行了基因檢測(cè),以確定她的發(fā)育遲緩是否與已知的遺傳條件吻合。如果是的話,或許能找到某種療法。結(jié)果表明,女孩的22號(hào)染色體缺失了部分基因片段,這意味著她患有迪格奧爾格綜合征,即先天性無(wú)胸腺或發(fā)育不全,屬于原發(fā)性細(xì)胞免疫缺陷疾病。醫(yī)生給女孩父母的解釋非??膳?,迪格奧爾格綜合征常見癥狀包括學(xué)習(xí)和發(fā)育遲緩,心臟缺陷,精神疾病風(fēng)險(xiǎn)增加比如精神分裂癥,并且沒有已知的治療方法。當(dāng)米勒重新核對(duì)檢測(cè)結(jié)果時(shí)發(fā)現(xiàn),22號(hào)染色體上基因缺失的部位并不在導(dǎo)致迪格奧爾格綜合征的位置,可能只是一個(gè)微不足道的遺傳標(biāo)記。女孩并沒有得綜合征,她的父母松了一口氣,再也沒有必要監(jiān)視孩子的心臟和精神健康。

    2015年初,匹茲堡大學(xué)馬吉婦科研究所遺傳生殖專家亞歷山大·拉伊科維奇發(fā)表文章,記錄了另一個(gè)錯(cuò)誤判定迪格奧爾格綜合征的例子。與米勒的病人一樣,基因檢測(cè)能確定染色體缺失,但不能指出準(zhǔn)確的位置。

    美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)家和遺傳咨詢師認(rèn)為,這樣的判斷失誤很常見。有時(shí)候,這些錯(cuò)誤會(huì)造成更大的傷害,而非只是引起病人和父母的焦慮。

    還有一些業(yè)內(nèi)人士指出,很多疾病和基因之間的關(guān)系并沒有人們想的那么確定。上世紀(jì)90年代和本世紀(jì)初,人們認(rèn)為少數(shù)基因變異是導(dǎo)致疾病的主要原因,但是對(duì)于糖尿病、心臟病和癌癥等普遍的疾病來(lái)說(shuō)并非如此。目前,年齡、性別、體重和一些簡(jiǎn)單的血液檢查能夠更好地預(yù)測(cè)2型糖尿病,對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)人群開出的預(yù)防措施依然是健康飲食、多運(yùn)動(dòng)。

    有時(shí)候,人們發(fā)現(xiàn)高風(fēng)險(xiǎn)的遺傳變異能發(fā)揮多大作用,更取決于環(huán)境、文化和行為。例如,與肥胖相關(guān)的主要遺傳變異只和那些上世紀(jì)40年代之后出生的人關(guān)系密切,極有可能是因?yàn)椤岸?zhàn)”后出現(xiàn)了低體力活動(dòng)、高熱量攝入的生活方式。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō),或許并不是每一種疾病都需要基因測(cè)序后再進(jìn)行治療。

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