補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙療效及機制研究

彭志允，彭環(huán)慶，黃凱庭，林輝文，唐鐘祥，李烽輝，王穎菁（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 南海 528200）

補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙療效及機制研究

彭志允，彭環(huán)慶，黃凱庭，林輝文，唐鐘祥，李烽輝，王穎菁
（廣東省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，廣東 南海 528200）

目的研究補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙療效及其機制。方法選擇膿毒癥患者68例按數(shù)字表法隨機分為對照組及觀察組各34例。對照組按照膿毒癥治療指南進行治療，觀察組在對照組治療基礎上加用參麥注射液、丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療，2組均以7 d為1個療程。2組分別記錄治療前（入住第1天，D1）、治療后第3天（D3）、第7天（D7）急性生理和慢性健康評分（APACHEⅡ）、凝血功能指標、血管內(nèi)皮細胞損傷指標（vW F和TM）水平，比較2組28 d病死率。結(jié)果2組D3、D7時凝血功能指標PLT、APTT、PT、TT、D-D、FBG均好轉(zhuǎn)（P＜0.05），除FBG外，觀察組改善程度高于對照組（P＜0.05）；D3時vWF降低（P＜0.05），D7時vW F和TM均降低（P＜0.05），且觀察組較對照組降低更為明顯（P＜0.05）；D7時2組APACHEⅡ評分均明顯降低（P＜0.05），觀察組降低更為顯著（P＜0.05）；對照組和觀察組28 d病死率分別為25.0%和21.2%，2組比較無統(tǒng)計學差異（P＞0.05）。結(jié)論補氣養(yǎng)陰活血法可改善膿毒癥患者凝血功能障礙，其機制可能是通過減輕血管內(nèi)皮細胞損傷實現(xiàn)。

膿毒癥；凝血功能；血管內(nèi)皮細胞；中藥

凝血功能障礙貫穿于膿毒癥患者疾病發(fā)展過程之中，是膿毒癥進展重要的環(huán)節(jié)之一［1］，而血管內(nèi)皮細胞（vascular endothelial cell，VEC）的損傷是凝血功能障礙發(fā)生的關鍵。調(diào)整異常的凝血功能治療膿毒癥是一個新的思路，單純西醫(yī)治療在改善膿毒癥凝血功能障礙并無太多方法，隨著膿毒癥中醫(yī)理論體系的建立，目前認為膿毒癥凝血功能障礙的患者存在氣陰兩虛兼有瘀血的病理機制。結(jié)合前期研究工作［2］，我們采用補氣養(yǎng)陰活血法治療膿毒癥凝血功能障礙34例，觀察其療效并研究其可能機制。

1資料與方法

1.1診斷標準①膿毒癥診斷標準：參照2001 年 12月國際膿毒癥定義會議之標準［3］。② 止凝血功能障礙診斷標準：參照普通高等教育“十五”國家級規(guī)劃教材《內(nèi)科學》：自發(fā)性皮膚黏膜出血，血小板（PLT）進行性減少，凝血酶時間（TT）、血漿凝血酶原時間（PT）、激活的部分凝血活酶時間（APTT）延長，纖維蛋白原（FIB）＜2 g/L和纖維蛋白降解產(chǎn)物（FDP）明顯增加，D-二聚體值升高。

1.2納入標準① 符合膿毒癥西醫(yī)診斷標準；②符合止凝血功能障礙診斷標準至少1項異常者；③年齡 18～75歲；④ 簽署知情同意書者。

1.3排除標準① 不符合上述診斷標準的膿毒癥患者；②過敏體質(zhì)及中藥過敏者；③ 妊娠及哺乳期婦女；④ 精神病患者；⑤ 治療未超過 48 h死亡或出院患者；⑥ 患有免疫系統(tǒng)疾病或近期內(nèi)服用免疫調(diào)節(jié)劑者。

1.4一般資料本研究已獲得我院醫(yī)學倫理委員會批準，選擇2014年10月—2015年10月本院重癥醫(yī)學科收治的膿毒癥患者68例，全部符合納入標準。根據(jù)患者入院時住院號按隨機數(shù)字表分為對照組34例（失訪2例）和觀察組34例（失訪1例）。2組性別、年齡、治療前嚴重膿毒癥（severe sepsis，SS）和膿毒癥休克（septic shock，SSH）例數(shù)、APACHEⅡ評分比較上，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　2組一般資料比較（±s）

表1　2組一般資料比較（±s）

組別對照組觀察組n SS/例SSH/例32 33 男/女18/14 18/15年齡/歲60±7.5 59±7.8 9 8 4 4 APACHEⅡ評分/分22.3±5.5 23.0±6.3

2方法

2.1治療方法2組均按照膿毒癥治療指南給予綜合治療。膿毒癥患者出現(xiàn)凝血功能障礙往往表現(xiàn)為不同部位的出血、皮下瘀斑等“血瘀證”表現(xiàn)，并且多有氣短、口渴、皮膚干燥等氣陰兩虛的癥狀，結(jié)合我們前期工作，考慮膿毒癥凝血功能障礙患者中醫(yī)辨證為氣陰兩虛夾瘀證，故觀察組在綜合治療基礎上加用參麥注射液50 mL（雅安三九藥業(yè)有限公司）靜脈滴注，每天1次；另予生理鹽水100 mL加丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液 （上海第一生化藥業(yè)有限公司）30 mL靜脈滴注，每天 1次。2組均連續(xù)治療7 d。

2.2指標檢測

2.2.1所有入選患者在治療前（入住第1天，D1）及治療第3天（D3）、第7天（D7）取靜脈血樣行血常規(guī)及凝血功能檢測，并取外周靜脈血樣5 mL，室溫放置30 min，2 000轉(zhuǎn)/min離心20 min，取血清，-20℃保存；療程結(jié)束后統(tǒng)一檢測血管內(nèi)皮細胞損傷指標：血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）和血栓調(diào)節(jié)蛋白（thrombomodulin，TM）水平。詳細記錄2組各項病情指標變化，進行APACHEⅡ評分，并追蹤記錄2組28 d病死率。

2.2.2血常規(guī)及凝血功能檢測采用我院檢驗科自動生化分析儀檢測；vWF采用酶聯(lián)免疫吸附雙抗體夾心法測定，試劑盒由上海太陽生物技術(shù)有限公司提供；TM采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定，試劑盒由美國 Diagnositica Inc公司提供。嚴格按照試劑盒說明操作。

2.3統(tǒng)計學處理采用SPSS 13.0軟件統(tǒng)計，計量資料屬正態(tài)分布的以±s表示，采用單因素析因方差分析，分類資料則采用χ2檢驗。

3結(jié)果

3.12組凝血功能指標變化比較見表2。

表2　2組凝血功能指標變化比較（±s）

表2　2組凝血功能指標變化比較（±s）

注：與D1比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

FIB/（mg/dL）1.26±0.25 2.17±1.111）3.05±1.221）1.25±2.31 2.24±1.021）3.32±1.541）組別　時間對照組觀察組D1 D3 D7　D1 D3 D7 PLT/（109/L）93.55±54.20 112.32±32.121）129.36±36.211）93.44±45.36 128.56±42.201）2）146.66±32.501）2）APTT/s 45.19±1.13 40.32±1.201）35.23±1.251）45.28±2.01 39.21±1.561）2）31.25±2.351）2）TT/s 26.18±1.33 22.32±1.021）15.33±1.321）26.06±1.32 20.23±1.281）2）13.25±1.081）2）PT/s 22.31±1.22 18.32±1.201）13.21±1.741）22.23±1.02 17.25±1.061）2）11.35±2.111）2）D-D/（μg/m L）2.15±1.20 1.82±0.251）1.25±0.221）2.18±1.12 1.62±0.561）2）1.05±0.371）2）

3.22組vWF、TM變化比較見表3。

表3　2組vWF、TM變化比較（±s）

表3　2組vWF、TM變化比較（±s）

注：與D1比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

TM/（μg/L）8.26±3.26 8.06±2.32 4.23±1.021）7.86±5.65 7.74±5.50 2.90±2.331）2）組別　時間對照組觀察組D1 D3 D7　D1 D3 D7 vWF/% 92.64±8.84 88.48±7.601）72.45±7.311）93.22±5.58 90.02±5.251）65.76±3.251）2）

3.32組APACHEⅡ評分比較見表4。

表4　2組APACHEⅡ評分比較（±s）

表4　2組APACHEⅡ評分比較（±s）

注：與D1比較，1）P＜0.05；與對照組比較，2）P＜0.05。

APACHEⅡ評分/分22.3±5.5 20.8±5.0 14.2±3.51）23.0±6.3 21.2±5.2 11.3±2.31）2）組別　時間對照組觀察組D1 D3 D7　D1 D3 D7

3.42組28 d病死率比較見表5。

表5　2組28 d病死率比較

4討論

本研究結(jié)果表明：膿毒癥在常規(guī)治療基礎上加用補氣養(yǎng)陰活血中藥治療，可以明顯改善患者凝血功能指標，治療第7天觀察組APACHEⅡ評分較對照組降低更為明顯，同時觀察組VEC損傷指標vWF和TM水平下降更為明顯，提示補氣養(yǎng)陰活血中藥改善膿毒癥患者的凝血功能可能與減輕VEC損傷有關。

膿毒癥發(fā)病機制涉及凝血功能障礙、過度炎癥反應、免疫功能紊亂及其相互之間的影響［4-6］。凝血功能紊亂與膿毒癥患者的危重癥評分及預后有密切的關系［7-8］，因為膿毒癥時凝血功能紊亂不僅會導致疾病的進展及器官的損害，而且凝血系統(tǒng)活化會促進炎癥的進一步發(fā)展，炎癥也可引起凝血系統(tǒng)活化，二者相互影響，共同導致膿毒癥的惡化。抑制凝血系統(tǒng)的活化有助于抑制過度的炎癥反應［9］。凝血功能障礙與炎癥反應相互加重，VEC在此過程中起重要作用，過度炎癥表達損害VEC，而損傷的VEC通過表達抗凝及促凝血蛋白亦會加重凝血功能的紊亂。因此，減輕VEC損傷可作為調(diào)理膿毒癥凝血功能障礙的關鍵一環(huán)。但是，由于VEC的作用廣泛，采用單一藥物來防治VEC損傷顯得困難重重。中醫(yī)中藥可以針對膿毒癥患者全身機體狀況進行多靶點調(diào)理治療，其作用受到關注。雖然研究者對膿毒癥凝血功能障礙發(fā)病機制的看法有一定程度的分歧［10］，但是都認識到膿毒癥患者存在正氣不足，臟真受損，氣陰兩傷的發(fā)病之本，因此，治療上補氣養(yǎng)陰必不可少。而存在凝血障礙的膿毒癥患者，血瘀證往往伴隨出現(xiàn)，因此活血法也是膿毒癥凝血功能障礙的重要治法。

參麥注射液具有補氣養(yǎng)陰的功效，在臨床上廣泛應用于膿毒癥的治療。研究表明：參麥注射液具有保護膿毒癥患者器官功能［11］、增強免疫［12］、改善微循環(huán)及改善凝血功能障礙等作用［13-14］。既往研究采用丹紅注射液、血必凈等具有活血化瘀作用的中藥制劑治療膿毒癥，可以改善其凝血功能障礙［15-16］。丹參酮ⅡA是活血化瘀代表藥物丹參的提取物，實驗和臨床研究都證明其具有保護VEC的作用［17-18］。從本研究結(jié)果可以看出：聯(lián)合使用參麥注射液及丹參酮ⅡA磺酸鈉注射液治療能改善膿毒癥凝血功能，減輕VEC損傷并且能夠降低患者的危重癥評分，減輕病情。在減少28 d病死率方面，觀察組雖然表現(xiàn)出一定程度的優(yōu)勢，但與對照組比較無統(tǒng)計學意義，可能與觀察病例數(shù)過少有關，需要進一步進行多中心、大規(guī)模的臨床研究予以證實。

綜上，在膿毒癥常規(guī)治療基礎上加用補氣養(yǎng)陰活血中藥治療，可以改善膿毒癥患者的病情和凝血功能障礙。改善凝血功能障礙的機制可能與減輕VEC損傷有關，值得進一步研究。

［1］劉春峰.凝血障礙在重癥膿毒癥發(fā)病機制中的作用與治療對策［J］.中國實用兒科雜志，2007，8（22）：563-568.

［2］ 彭志允，彭環(huán)慶，林輝文，等.補氣養(yǎng)陰活血法對膿毒癥患者急性肺損傷的影響［J］.遼寧中醫(yī)藥大學學報，2014，16（12）：168-170.

［3］LEVY M M，F(xiàn)INK M P，MARSHALL JC，et al.2001 SCCMS/ ESICM/ACCP/ATS/SIS International Sepsis Definitions Conference［J］.Crit Care Med，2003，29（4）：530-538.

［4］趙聰，馬曉春.膿毒癥的抗凝治療［J］.中國危重病急救醫(yī)學，2011，23（2）：113-116.

［5］CINEL I，STEVEN M O.Molecular biology of inflammation and sepsis：a primer［J］.Crit Care Med，2009，37（1）：291-304.

［6］陳明祺，王醒.膿毒癥患者免疫功能障礙研究進展［J］.東南大學學報（醫(yī)學版），2013，32（3）：357-359.

［7］劉先華，夏鵠.膿毒癥患者凝血功能異常與預后的關系［J］.中國急救復蘇與災害醫(yī)學雜志，2015，10（6）：558-560.

［8］田密.急診感染患者凝血障礙與膿毒癥嚴重程度的關系分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2015，13（24）：174-175.

［9］韓宇，高傳玉，秦秉玉，等.抗凝治療對膿毒癥凝血和炎癥指標的影響及其意義［J］.中華危重病急救醫(yī)學，2015，27（2）：102-105.

［10］李銀平.從“三證三法”看中西醫(yī)結(jié)合治療危重病的研究思路［J］.中國中西醫(yī)結(jié)急救雜志，2004，11（1）：7-9.

［11］包繼峰.參麥注射液在膿毒癥患者治療中的應用研究［J］.中國醫(yī)藥導刊，2015，17（11）：1130-1131.

［12］申麗旻，杜全勝，趙鶴齡.參麥注射液對膿毒癥患者免疫功能的影響［J］.臨床合理用藥雜志，2014，7（1A）：67-68.

［13］李志凌.參麥注射液聯(lián)合烏司他丁對重癥膿毒癥患者微循環(huán)功能的影響［J］.臨床合理用藥雜志，2015，8（11C）：5-6，9.

［14］黃增峰，黃學仄，方春.參麥注射液對膿毒癥患者凝血功能的影響［J］.中國中醫(yī)藥科技，2011，18（4）：357-358.

［15］李志云，杜仲平，王春雨，等.丹紅注射液對嚴重膿毒癥凝血功能及預后的影響［J］.世界中醫(yī)藥，2015，10（8）：1197-1200.

［16］孫紅雙，呂菁君，魏捷.血必凈注射液對膿毒癥患者凝血功能影響分析［J］.臨床藥物治療雜志，2015，13（4）：1197-1200.

［17］彭環(huán)慶，彭志允，謝維寧，等.基于血管內(nèi)皮細胞損傷模型的丹參酮ⅡA治療慢性心力衰竭的機制研究［J］.浙江臨床醫(yī)學雜志，2015，17（3）：349-351.

［18］李朝梁，黃文艷，石秋玲，等.丹參酮ⅡA對充血性心力衰竭患者心功能和血管內(nèi)皮細胞分泌功能的影響［J］.中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2012，10（2）：145-147.

R278

B

1000-338X（2016）02-0007-03

2016-01-20

佛山市醫(yī)學類科技攻關項目（2014AB000812）

彭志允（1981—），男，主治中醫(yī)師，醫(yī)學碩士，主要從事中西醫(yī)結(jié)合治療危重癥研究。