嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎研究進(jìn)展

黃寶蓓，洪敏俐（.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350；.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳州市中醫(yī)院，福建 漳州363000）

·綜述·

嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎研究進(jìn)展

黃寶蓓1，洪敏俐2
（1.福建中醫(yī)藥大學(xué)，福建 福州 350122；2.福建中醫(yī)藥大學(xué)附屬漳州市中醫(yī)院，福建 漳州363000）

嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎；發(fā)病機(jī)制；診斷；治療；預(yù)后

Gibson等［1］于1989年報(bào)道了7例慢性咳嗽患者，臨床上表現(xiàn)為慢性刺激性干咳或咳少許黏痰，誘導(dǎo)痰嗜酸粒細(xì)胞增高，糖皮質(zhì)激素（ICS）治療效果良好，但患者肺通氣功能正常，無(wú)氣道高反應(yīng)性，峰流速變異率正常，不符合支氣管哮喘（簡(jiǎn)稱(chēng)哮喘）的診斷，因此將其定義為嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎（eosinohilic bmnchitis，EB）。我國(guó)一項(xiàng)前瞻性、多中心的慢性咳嗽病因研究［2］顯示EB發(fā)生率為17.2%，僅次于咳嗽變異性哮喘（CVA）及上氣道咳嗽綜合征（UACS）?，F(xiàn)就近年來(lái)對(duì)該病的最新進(jìn)展從以下幾方面作一綜述。

1病因

目前EB的病因尚不清楚，從近幾年的臨床研究來(lái)看，部分患者可由吸入變應(yīng)原引起，如塵螨、花粉、面粉、蘑菇孢子［3］等；也有學(xué)者認(rèn)為與職業(yè)暴露相關(guān)，如天然橡膠乳汁［4］、丙烯酸鹽［5］、異氰酸鹽［6］等；EB與吸煙沒(méi)有明確的關(guān)系，僅少數(shù)患者有吸煙史［7］。

2發(fā)病機(jī)制及病理生理特征

EB存在與哮喘相似的氣道炎癥，為嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥，但缺乏氣道高反應(yīng)性（airway hyperresponsiveness，AHR）。付杰偉等［8］研究發(fā)現(xiàn)：EB和哮喘患者誘導(dǎo)痰中的嗜酸細(xì)胞趨化因子（eotaxin）濃度明顯高于普通慢支患者和健康對(duì)照者，而且和嗜酸粒細(xì)胞與中性粒細(xì)胞的比值成正相關(guān)。同時(shí)EB和哮喘比較差異也有顯著性，表明EB雖然具有哮喘相同類(lèi)型的氣道炎癥，但在程度上可能低于后者，這可能是其不具有哮喘氣道功能特征（可逆性氣流受限和/或氣道高反應(yīng)性）的部分原因。其他可能的原因還包括EB氣道炎癥的部位局限于中心氣道［9］，而外周氣道無(wú)嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)或炎癥程度較輕。相對(duì)于哮喘，EB的炎癥細(xì)胞往往以浸潤(rùn)呼吸道黏膜的黏膜層為主，因此，這些炎癥細(xì)胞分泌的炎性介質(zhì)或細(xì)胞因子對(duì)黏膜下層平滑肌的作用相對(duì)較弱，可能是EB不出現(xiàn)AHR的原因之一［10］。

EB引起的慢性咳嗽與哮喘具有相似的病理生理進(jìn)程。Sastre等［11］運(yùn)用PCR技術(shù)檢測(cè)誘導(dǎo)痰細(xì)胞細(xì)胞因子mRNA的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)哮喘和EB患者誘導(dǎo)痰細(xì)胞IL-5、IL-4、IL-10、IL-13表達(dá)無(wú)差異；同時(shí)發(fā)現(xiàn)EB組誘導(dǎo)痰中前列腺素E2（PGE2）水平明顯高于哮喘組。但Berry［12］研究發(fā)現(xiàn)：相對(duì)于EB，輕度哮喘誘導(dǎo)痰IL-13（主要由嗜酸粒細(xì)胞分泌）的濃度及支氣管黏膜下層IL-l3表達(dá)顯著增高；哮喘呼吸道平滑?。ˋSM）肥大細(xì)胞高表達(dá)IL-4、IL-13，而EB無(wú)此病理生理特點(diǎn)。有文獻(xiàn)［13］報(bào)道EB、咳嗽變異性哮喘（CVA）和哮喘三者的氣道黏膜均有IL-1、粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）和Th2的基因表達(dá)。近年發(fā)現(xiàn)EB患者的重要前炎癥因子IL-8水平也增高，且誘導(dǎo)痰中性粒細(xì)胞比例也增高，提示EB不單純是嗜酸粒細(xì)胞性氣道炎癥，可能與哮喘類(lèi)似，是以嗜酸粒細(xì)胞浸潤(rùn)為主、多種炎細(xì)胞參與的炎癥反應(yīng)［14］。王嬌莉等［15］通過(guò)探究EB和CVA患者氣道炎癥細(xì)胞、細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的特征，發(fā)現(xiàn)CVA和哮喘誘導(dǎo)痰的LTC4表達(dá)顯著高于EB組，在EB的PGE2表達(dá)較CVA和哮喘顯著增高，而EB患者的誘導(dǎo)痰中高表達(dá)的PGE2可能是其無(wú)氣道高反應(yīng)性的氣道炎癥基礎(chǔ)。EB患者誘導(dǎo)痰中LTC4水平無(wú)明顯增高，亦可能部分解釋了EB無(wú)氣道高反應(yīng)性的原因［9］。

目前普遍認(rèn)為EB的發(fā)生機(jī)制與氣道重塑有關(guān)。羅煒等［9］對(duì)11例EB患者行纖支鏡支氣管黏膜活檢，發(fā)現(xiàn)EB皮下黏膜層纖維蛋白增多，氣道黏膜基底膜厚度顯著低于CVA和哮喘，炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)程度低于CVA。李懷臣等［16］認(rèn)為轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β1（TGF-β1）和血小板衍化生長(zhǎng)因子（PDGF）過(guò)度表達(dá)可能是EB患者形成氣道黏膜下纖維化的主要環(huán)節(jié)。王嬌莉等人［17］用高分辨CT（HRCT）掃描測(cè)量哮喘患者和EB患者段及亞段水平氣道壁的厚度，評(píng)估哮喘與EB的氣道重構(gòu)，結(jié)果顯示EB患者同樣存在氣道壁增厚，但程度遠(yuǎn)低于哮喘，弱于CVA；EB患者的氣道腔面積與健康人無(wú)顯著性差異，說(shuō)明EB患者氣道腔沒(méi)有狹窄。因此，推測(cè)EB患者輕微的氣道壁增厚可以影響氣道反應(yīng)性的程度，但不足以達(dá)到產(chǎn)生AHR。

3診斷

2009版中國(guó)咳嗽指南中EB診斷標(biāo)準(zhǔn)為：① 慢性咳嗽，表現(xiàn)多為刺激性干咳，或伴少量黏痰；②X線胸片正常；③ 肺通氣功能正常，氣道高反應(yīng)性陰性，呼氣峰流速PEF日間變異率正常；④ 痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸粒細(xì)胞比例≥2.5%；⑤ 排除其它嗜酸粒細(xì)胞增多性疾??；⑥口服或吸入糖皮質(zhì)激素有效。

誘導(dǎo)痰細(xì)胞學(xué)分類(lèi)計(jì)數(shù)檢查是目前公認(rèn)的診斷EB的最重要、最關(guān)鍵的檢查。我國(guó)2009版咳嗽指南中EB診斷標(biāo)準(zhǔn)之一為痰細(xì)胞學(xué)檢查嗜酸粒細(xì)胞比例標(biāo)準(zhǔn)值≥2.5%。目前EB的診斷主要還是依靠誘導(dǎo)痰技術(shù)。在我國(guó)，由于經(jīng)濟(jì)條件、醫(yī)院設(shè)備和技術(shù)的限制、醫(yī)務(wù)人員對(duì)疾病的認(rèn)識(shí)不足等因素，很多EB患者被漏診或誤診。而隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，誘導(dǎo)痰檢查技術(shù)已日趨成熟，對(duì)氣道疾病的診斷、病情的評(píng)估及治療的選擇具有很高的價(jià)值，因此將誘導(dǎo)痰轉(zhuǎn)化為常規(guī)臨床檢測(cè)項(xiàng)目是有必要的。

近年來(lái)呼出一氧化氮 （fractional exhaled nitric oxide，F(xiàn)eNO）測(cè)試作為一種無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，以其無(wú)創(chuàng)、快速、簡(jiǎn)便、重復(fù)性好等優(yōu)點(diǎn)受到廣泛關(guān)注。張永明等［18］通過(guò)對(duì)106例慢性咳嗽患者進(jìn)行病因診斷，同時(shí)進(jìn)行FeNO檢測(cè)，發(fā)現(xiàn)FeNO從非哮喘慢性咳嗽中診斷EB的ROC曲線下面積為0.78，通過(guò)計(jì)算在不同界值時(shí)的敏感度和特異度，發(fā)現(xiàn)以FeNO≥31 ppb為標(biāo)準(zhǔn)從非哮喘慢性咳嗽患者中診斷EB的敏感度為63%，特異度為92%。有研究［19］認(rèn)為在非哮喘的慢性咳嗽患者中如果以31.7 ppb作為FeNO界值可能會(huì)將EB識(shí)別出來(lái)，且具有較好的陰性預(yù)測(cè)值（95%），提示根據(jù)FeNO有助于EB的排除性診斷。有研究［20］顯示FeNO與未經(jīng)ICS治療的EB患者痰液中的嗜酸粒細(xì)胞呈正相關(guān)，一旦激素治療后此相關(guān)性明顯減弱，提示FeNO可預(yù)測(cè)EB患者ICS的治療效果。FeNO目前還未廣泛應(yīng)用于臨床，但可作為一種輔助手段來(lái)協(xié)助EB的診斷與治療。

4治療

4.1西醫(yī)治療2009版中國(guó)咳嗽指南推薦采用吸入ICS治療EB，但具體劑量、療程及是否需要與其他藥物并用未提及，現(xiàn)有的國(guó)內(nèi)外研究對(duì)此也尚未有明確定論。丁宇等［21］對(duì)不同劑量ICS對(duì)EB的臨床效果進(jìn)行了研究，其將120例患者隨機(jī)分為3組，分別吸入布地奈德400μg/d、800μg/d、1600 μg/d，療程為6個(gè)月，結(jié)果表明治療EB患者以吸入ICS（布地奈德）劑量800μg/d為最佳劑量。一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［22］結(jié)果顯示布地奈德400μg/d聯(lián)合孟魯司特10 mg/d和布地奈德800μg/d治療EB有相似的抗炎和鎮(zhèn)咳效果。易芳等［23］對(duì)不同療程ICS對(duì)EB療效進(jìn)行了研究，該研究將66例EB患者隨機(jī)分為4周、8周和16周3組，均給予布地奈德200μg/次，每天2次。結(jié)果顯示：16周組治療后臨床控制率顯著高于4周組，且復(fù)發(fā)比率較4周組低；4周組與8周組、8周組與16周組臨床控制率、復(fù)發(fā)率無(wú)顯著性差異。由此可見(jiàn)規(guī)律使用小劑量ICS l6周更有利于EB的臨床控制，隨著ICS療程增加，EB患者6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)比例呈下降趨勢(shì)，ICS l6周較4周可明顯降低6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)率。

4.2中醫(yī)治療EB屬于中醫(yī)“咳嗽”范疇。近年來(lái)，有報(bào)道中醫(yī)藥治療EB取得較好療效，且毒副作用較小。程光宇等［24］將EB辨證為風(fēng)燥傷肺，久郁化熱，兼氣滯血瘀，中藥予清燥潤(rùn)肺，理氣活血法治療，治療結(jié)果顯示中藥能有效治療EB，特別是對(duì)于拒絕使用激素的患者更顯優(yōu)勢(shì)。何夢(mèng)璋［25］為探討中西醫(yī)治療EB的療效及作用機(jī)制，將病人隨機(jī)分成2組，分別予口服咳喘定口服液、吸入丙酸倍氯米松氣霧劑，療程2個(gè)月。結(jié)果顯示咳喘定口服液與丙酸倍氯米松氣霧劑均可抑制嗜酸粒細(xì)胞性支氣管炎的氣道炎癥，從而改善其臨床癥狀，而咳喘定口服液具有較少的毒副作用。有研究［26］表明清肝寧肺方對(duì)EB中醫(yī)證屬肝火犯肺者咳嗽癥狀控制的療效可達(dá)普米克氣霧劑水平，說(shuō)明中醫(yī)藥對(duì)EB療效確切，且其毒副作用較普米克氣霧劑少。謝建農(nóng)等［27］通過(guò)觀察潤(rùn)肺止咳顆粒對(duì)60例EB患者的療效，療效滿意，總有效率在96.7%，提示潤(rùn)肺止咳顆粒是治療EB的有效方法。西醫(yī)EB治療推薦吸入ICS，而長(zhǎng)期應(yīng)用ICS存在毒副作用，且部分患者對(duì)吸入用藥的依從性較差。相較之下，中醫(yī)中藥治療EB具有良好療效，且毒副作用小，因此中醫(yī)中藥治療EB具有良好的應(yīng)用前景。

5預(yù)后與轉(zhuǎn)歸

目前為止關(guān)于EB的預(yù)后及疾病轉(zhuǎn)變的研究結(jié)果各異［28-29］。有研究［30］認(rèn)為EB是一種獨(dú)立的疾病，也有研究［31］認(rèn)為EB、CVA和哮喘是同一疾病的不同階段。Park［29］的研究中79%的EB患者治療后未再?gòu)?fù)發(fā)，僅21%復(fù)發(fā)；同時(shí)，其研究對(duì)24例EB患者進(jìn)行了48個(gè)月的隨訪，發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)組5例中有3例出現(xiàn)FEV1%下降＞20%。Berry等［32］進(jìn)行的一項(xiàng)觀察性研究顯示僅有3%EB患者咳嗽完全緩解，痰液嗜酸粒細(xì)胞計(jì)數(shù)恢復(fù)正常，72%患者表現(xiàn)為持續(xù)性咳嗽和痰嗜酸粒細(xì)胞增多，其中3例發(fā)展成哮喘，5例發(fā)展成不可逆的氣流受限。賴(lài)克方等［33］對(duì)141例EB確診患者進(jìn)行為期4周吸入布地奈德200μg、每天3次的治療，而后進(jìn)行了為期1 a的隨訪。發(fā)現(xiàn)停藥1 a后有84例復(fù)發(fā)，占59.6%；復(fù)發(fā)組合并過(guò)敏性鼻炎患者37例，占44.2%；未復(fù)發(fā)組合并過(guò)敏性鼻炎患者13例，占22.7%，兩者間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且有5.7%患者發(fā)展成哮喘。該研究提示EB治療1 a內(nèi)復(fù)發(fā)率高，而超過(guò)50%EB患者復(fù)發(fā)與治療后痰誘導(dǎo)嗜酸粒細(xì)胞增多及合并過(guò)敏性鼻炎有關(guān)。盡管患者的小氣道功能障礙隨著時(shí)間的推移增加，但并未發(fā)展成慢性氣道阻塞。

6展望

EB是慢性咳嗽的重要原因之一，越來(lái)越受到國(guó)內(nèi)外研究者的重視。到目前為止，關(guān)于其病因、發(fā)病機(jī)制及病理生理的研究還不是很明確，長(zhǎng)期預(yù)后也未有明確定論。因此，對(duì)EB進(jìn)一步研究將有助于明確其病因、發(fā)病機(jī)制、病理生理及長(zhǎng)期預(yù)后，同時(shí)能夠提高臨床醫(yī)生對(duì)EB的認(rèn)識(shí)并指導(dǎo)診斷及鑒別診斷，避免該病的漏診、誤診，開(kāi)創(chuàng)更多治療方法。

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R563.1

A

1000-338X（2016）02-0067-03

2016-02-05

黃寶蓓（1990—），女，碩士研究生。

洪敏俐（1967—），女，主任中醫(yī)師。
E-mail：1501499678@qq.com