鮭魚降鈣素聯(lián)合海濱療養(yǎng)因子對老年性骨質(zhì)疏松癥骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標影響的研究

欒霞 王學宏 邢翠珍 王曉青 李榮娟

山東省青島療養(yǎng)院，青島 266071

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis, OP)是一種嚴重威脅老年人健康的疾病，世界衛(wèi)生組織已將其確定為繼心血管疾病之后的第二個威脅人類健康的主要疾病。目前骨質(zhì)疏松癥防治藥物中，大部分是骨吸收抑制劑，而藥物治療及非藥物防治相結(jié)合的聯(lián)合療法值得進一步探索。在山東省青島療養(yǎng)院的療養(yǎng)老干部中，鮭魚降鈣素已被廣泛用于治療骨質(zhì)疏松癥。他們每年有2～3個月在青島海濱療養(yǎng)，接受海水浴、日光浴、空氣浴和海砂浴等養(yǎng)生保健。把他們作為研究組，同時選擇在本單位健康體檢中心及病區(qū)住院的老年骨質(zhì)疏松病人作為對照組，旨在觀察鮭魚降鈣素聯(lián)合青島海濱療養(yǎng)因子綜合治療對骨代謝的影響。

1 材料和方法

1.1 一般資料

臨床選擇2009年7月至2011年10月之間在我院療養(yǎng)、住院和查體中心體檢的老年骨質(zhì)疏松癥患者158例，所有病例均符合以下標準：①均應(yīng)用雙能X線骨密度儀進行腰椎骨密度(BMD)測量，確診為老年性骨質(zhì)疏松癥；②有自發(fā)性腰背痛或和負重性疼痛；③排除繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥；④無嚴重心、肝、腎等重要臟疾?。虎萁肽陜?nèi)未應(yīng)用影響骨代謝的藥物。分為兩組研究組78例，男59例，女17例，平均年齡(77.0±6.1)歲。對照組80例，男61例，女19例，平均年齡(76.2±5.8)歲。兩組間在性別、年齡、臨床表現(xiàn)等方面無顯著性差別，具有可比性。

1.2 治療方法

研究組：口服鈣爾奇D(含元素鈣600 mg，維生素D3125IU)600 mg每日1次或其他鈣片的同時，采用鮭魚降鈣素(商品名為密鈣息，北京諾華制藥生產(chǎn)，50IU/支，批號:S0041PS0043)50IU肌肉注射，每日1次，連用2 w后改為隔日1次，連續(xù)使用6個月。同時聯(lián)合海濱療養(yǎng)因子(海水浴、海砂浴、海濱空氣浴、日光浴等)，每周3～5次，每次1 h以上；對照組：單純采用口服鈣爾奇D600 mg，每日1次或其他鈣片，連續(xù)使用6個月。觀察每組用藥前后骨密度(BMD)、骨轉(zhuǎn)換指標變化、骨痛和生活能力評價。

1.3 療效判斷

骨密度檢測：雙能X線骨密度測定法(DXA)測定用藥前后腰椎L2-4、股骨頸、Ward 區(qū)的骨密度。骨密度是指骨骼單位面積中礦物質(zhì)的含量，骨礦物含量減少即骨密度下降是骨質(zhì)疏松發(fā)生的主要病理表現(xiàn)[1]。目前WHO制定的骨質(zhì)疏松診斷應(yīng)用的是雙能X線骨密度(DXA)測量的標準，骨密度測定T<-2.5時臨床確診骨質(zhì)疏松[1]。WHO推薦T值≥-1為正常；-2.5≤T值<-1為骨量減少；T值≤-2.5為骨質(zhì)疏松癥；T值≤-2.5又骨折為嚴重骨質(zhì)疏松癥[2]。

1.4 骨代謝生化指標的測定

日本日立7180生化自動分析儀測定治療前及治療6個月后血鈣(Ca)、磷(P)、堿性磷酸酶(ALP)。

采用放射免疫方法分別測定治療前、治療6個月后血清骨鈣素和降鈣素的水平。

1.5 疼痛測定

止痛療效評價標準：治療前后對疼痛進行分級，評價療效。根據(jù)WHO疼痛程度分級分為4級：0級：無痛；1級(輕度)：雖有疼痛但可以忍受，能正常生活，睡眠不受干擾；2級(中度)：疼痛明顯，不能忍受，要求服用止痛劑，睡眠受干擾；3級(重度)：疼痛劇烈，不能忍受，需要止痛劑，睡眠嚴重受到干擾，可伴有植物神經(jīng)功能紊亂或被動體位。

治療后疼痛控制評價標準：完全緩解(CR)：疼痛程度為0級，治療后完全無痛；部分緩解(PR)：疼痛程度為1級，疼痛較給藥前明顯減輕，睡眠基本上不受到干擾，能正常生活；輕度緩解(MR)：疼痛程度為2級，疼痛較給藥前減輕，但仍感明顯疼痛，睡眠仍受到干擾；無效(NR)：與治療前比較無減輕?？傆行蕿镃R+PR。

1.6 生活能力評價

療效評價標準：活動能力分級：0級：活動自如；Ⅰ級：活動受限；Ⅱ級：活動明顯受限；Ⅲ級：完全不能活動。顯效：活動能力提高Ⅱ級或以上；有效：活動能力提高Ⅰ級；無效：活動能力未提高或減弱。

1.7 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 骨密度變化

兩組治療前后骨密度比較詳見表1。從表1可見，研究組治療6個月后，腰椎L2-4、股骨頸部的骨密度較治療前明顯升高(P<0.05)，Ward區(qū)骨密度無顯著性改變，而對照組各部位骨密度較用藥前無明顯改變 (P>0.05)。

表1 兩組治療前后骨密度比較Table 1 Comparison of BMD between the 2 groups before and after the treatment

注： 與對照組比較，*P<0.05；與治療前比較，#P<0.05

Note： compared with control group,﹡P<0.05;compared with before treatment,#P<0.05

2.2 血生化指標

血生化中血鈣、血磷及堿性磷酸酶指標值，見表2。

表2 血生化指標在治療前后的比較Table 2 Comparison of serum biochemical indexes between the 2 groups before and after the

從上述表中顯示，研究組和對照組的血鈣、血磷及堿性磷酸酶等生化指標在治療前后的P>0.05，無顯著差異。

2.3 血清降鈣素、骨鈣素的變化

研究組血清降鈣素的水平明顯升高，骨鈣素水平明顯降低。見表3。

表3 血清骨鈣素、降鈣素變化的比較Table 3 Comparison of serum osteocalcin and calcitonin between the 2 groups before and after the treatment

注：研究組治療前后比較，*p<0.05

Note：Comparison of treatment before and after treatment in the research group,*p<0.05

2.4 疼痛程度改善情況

疼痛程度改善情況見表4。

表4 兩組治療前后疼痛分級比較(%)Table 4 Comparison of pain classification before and after treatment between the two groups (%)

研究組中疼痛緩解率為85.0%，對照組疼痛緩解率為32.5%，兩組比較P<0.01，有顯著差異。

2.5 生活質(zhì)量改善情況

生活質(zhì)量改善情況(以生活能力提高為指標)，見表5。

表5 兩組治療后生活能力比較(%)Table 5 Comparison of life ability between the two groups after the treatment (%)

兩組有效率相比P<0.01，有顯著性差異。

3 討論

原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨組織顯微結(jié)構(gòu)退化(松質(zhì)骨骨小梁變細、斷裂、數(shù)量減少；皮質(zhì)骨多孔、變薄)為特征，以致骨的脆性增高及骨折危險性增加的一種全身骨病[3]。而老年性骨質(zhì)疏松癥一般指老年人70歲后發(fā)生的骨質(zhì)疏松[4]，常見的癥狀和體征是病人身材變矮、駝背、骨痛和骨折危險性增加，主要表現(xiàn)為局限性疼痛、畸形和骨折，其中骨痛是影響病人生活質(zhì)量的主要因素之一，常使病人懼于活動，進而加重骨質(zhì)疏松[5],骨質(zhì)疏松癥是無明顯外力作用下也易發(fā)生骨折的全身性疾病，本病已成為隨著老齡化社會到來的常見病。全世界骨質(zhì)疏松癥患者約有2億[6]，我國現(xiàn)有老年人口約1億，預計到2050年將達到2億1千多萬，其中25%～70%將患骨質(zhì)疏松，成為日益突出的公共健康問題。我國病人和醫(yī)師對骨質(zhì)疏松癥的危害性認識更加明顯不足，目前在本病的治療上國內(nèi)外均未取得突破性進展，沒有有效的使疏松骨骼恢復原狀的方法。因此，正確認識、早期預防尤為重要。

本研究發(fā)現(xiàn)，鮭魚降鈣素治療6個月后腰椎L2-4、股骨頸部BMD明顯提高，與治療前比較有顯著性差異(P<0.05)；Ward區(qū)治療后BMD略有上升，提示仍有一定的作用。鰻魚降鈣素治療骨質(zhì)疏松在國內(nèi)已有較多報道，且均證實其鎮(zhèn)痛效果穩(wěn)定、可靠[7]，其有較強的中樞鎮(zhèn)痛作用，是中等以上骨痛患者的首選藥物。本研究中研究組疼痛改善的總有效率達85.0%，疼痛的改善大多在用藥后1w，以后更趨明顯，與以往報道基本一致[8,9]。降鈣素(CT)是甲狀腺濾泡旁細胞(C細胞) 分泌的一種32肽激素，是人體內(nèi)調(diào)節(jié)骨代謝的一種激素。有研究表明，在細胞分子水平上降鈣素是通過與降鈣素受體結(jié)合減少破骨細胞活性吸收表面的數(shù)量，降低破骨細胞的功能起作用的。體內(nèi)降鈣素水平隨增齡而下降，人體進入老年后甲狀旁腺激素(PTH)相應(yīng)水平上升，骨吸收功能活躍，再加上增齡性的降鈣素水平減低，骨吸收逐漸亢進，而降鈣素能有效抑制老年人的骨吸收亢進，增加腸鈣吸收，維持骨礦化含量，抑制膠原分解，同時可多方抑制骨質(zhì)疏松性骨痛，鮭魚降鈣素有較好緩解骨質(zhì)疏松患者的自發(fā)性和負重性骨痛作用[10]。降鈣素鎮(zhèn)痛機制與以下其藥理作用有關(guān)[11]：抑制破骨細胞活性和成骨細胞凋亡，抑制骨吸收，防止骨礦含量丟失，提高BMD；抑制前列腺素合成，減輕炎性反應(yīng)從而緩解疼痛；與其中樞特異性受體結(jié)合，介導中樞性鎮(zhèn)痛作用，這可能與內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)β2內(nèi)啡肽的釋放增加有關(guān)。此外，鮭魚降鈣素作為人工合成的降鈣素生物學活性比人降鈣素強40倍且作用持久，其機制可能是降低腦細胞內(nèi)鈣離子水平而顯著提高痛閾[12]。從臨床療效上觀察，鮭魚降鈣素可起到快速鎮(zhèn)痛作用，從而提高患者生存質(zhì)量，樹立患者戰(zhàn)勝疾病的信心。

近年來，人們在骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的生化指標方面取得了一些研究成果。骨轉(zhuǎn)換生化指標的臨床應(yīng)用方面主要可用于[13]：① 預測骨折危險性；②監(jiān)測治療。骨鈣素BGP又稱γ-羧基谷氨酸蛋白(bone gla protein)，是成骨細胞合成和分泌的一種激素樣多肽，是反映骨更新狀態(tài)和骨形成的一種特異性指標。血清中BGP水平變化，直接反映成骨細胞活性，是成骨細胞功能和骨質(zhì)礦化的特殊標志物，也是檢測骨質(zhì)疏松癥藥物療效反應(yīng)的—個指標，作為骨轉(zhuǎn)換標志物逐漸被臨床運用，高骨轉(zhuǎn)換時BGP升高。本文測定了反映成骨細胞活性的血ALP和BGP水平，其結(jié)果是血ALP水平明顯高于正常，支持本組老年人在治療前存在骨轉(zhuǎn)換的加速。經(jīng)治療血BGP水平改變有顯著升高。以上結(jié)果說明，研究組聯(lián)合治療使兩項反映骨吸收的生化標志物水平下降，提示有抑制破骨細胞活性，抑制骨吸收的作用，同時血BGP的升高也提示可能有促進骨形成的作用，從而起到預防骨量丟失和增加骨量的效果。而單純服鈣劑治療，全組BMD未見明顯改變或尚有下降趨勢，提示單純服鈣劑不足以抑制骨吸收，降低骨轉(zhuǎn)換。我們研究表明，研究組聯(lián)合治療可降低老年性骨質(zhì)疏松癥的骨轉(zhuǎn)化率，增加骨密度，有效緩解骨痛，較好地防治骨質(zhì)疏松癥。

青島市是世界聞名的海濱避暑勝地，同時也是具有多種自然療養(yǎng)因子綜合作用的療養(yǎng)勝地。青島海濱有著得天獨厚的氣候、環(huán)境、景觀條件，是開展海水浴、日光浴、空氣浴和海砂浴等養(yǎng)生保健的天然場所，每年7～9月份上午9～11時或下午3～5時到海濱浴場作20～30 min海水浴，海水浴前后各作10～15 min日光浴和空氣浴，其他季節(jié)在海水浴場或療養(yǎng)院區(qū)進行20～30 min空氣浴。當人體接觸到海濱空氣中的負離子、氧離子和氣溫、氣流、日光等綜合作用，通過富有生機的景觀對感官的刺激，在人體的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中建立起大自然優(yōu)勢灶，從而抑制了病灶的興奮性，可使癥狀體征改善或消失，促進疾病的康復。日光有肉眼看不見的、具溫熱作用的紅外線，有起化學作用的紫外線及可見光線，紫外線能將皮膚中的7-脫氫固醇變成維生素D，可改善鈣、磷代謝，防治佝僂病和骨軟化癥等。日光輻射中大量紫外線可增加空氣中負離子濃度，調(diào)節(jié)鈣磷代謝，陽光和運動也有助于OP的預防。海水浴后實驗室檢查發(fā)現(xiàn)：紅細胞總數(shù)和血紅蛋白明顯升高(P<0.05)，血糖水平明顯降低(P<0.01)，血鈣升高(P<0.05)，血磷降低(P>0.05)，堿性磷酸酶明顯升高(P<0.01)[14]。由于海砂含鈉、鎂鹽較多，有一定系數(shù)的熱容量，施以全身海砂浴或局部海砂浴，通過它對人體的溫熱與機械作用能增強機體的代謝過程，能有效地消除和緩解頸肩腰腿痛。研究組治療6個月后，聯(lián)合組較降鈣素組腰椎L2-4、股骨頸部的骨密度明顯升高(P<0.05)，血生化中血鈣升高、血磷降低、堿性磷酸酶升高，同時骨痛亦明顯改善。

通過此研究顯示鮭魚降鈣素聯(lián)合海濱療養(yǎng)因子對老年性骨質(zhì)疏松癥骨密度和骨轉(zhuǎn)換指標的影響，緩解疼痛癥狀，提高老年人的生活質(zhì)量。隨著生活水平的提高、健康觀念的提升，藥物聯(lián)合海濱療養(yǎng)因子可作為一種切實可行的治療骨質(zhì)疏松癥的臨床方案。