LAMaxTM plus左心耳封堵器封堵犬雙葉寬開口左心耳的可行性和即刻有效性

孟越之，吳曉霞，王喜福，陳奕龍，黃　偉，馬東星

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LAMaxTMplus左心耳封堵器封堵犬雙葉寬開口左心耳的可行性和即刻有效性

孟越之1，吳曉霞2，王喜福3，陳奕龍4,5，黃偉5,6，馬東星1

1.230032合肥，安徽醫(yī)科大學(xué)武警總醫(yī)院臨床學(xué)院心內(nèi)科；2.100039北京，武警總醫(yī)院超聲科；3.100029北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬安貞醫(yī)院急診危重癥中心；4.518010深圳，深圳市科奕頓生物醫(yī)療科技有限公司；5.518057深圳，北京大學(xué)深圳研究院；6.香港科技大學(xué)機(jī)械及航空航天工程學(xué)系

【摘要】目的初步探究一種新型國產(chǎn)左心耳封堵器(LAMaxTMplus)經(jīng)皮封堵犬雙葉寬開口左心耳的可行性及即刻有效性。方法選取3只雙葉型寬開口左心耳健康犬使用LAMaxTMplus封堵器行經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)，術(shù)后即刻復(fù)查左心耳造影及經(jīng)食管超聲心動圖評價封堵效果，以彩色多普勒超聲觀測無殘余分流或殘余分流直徑<3 mm為封堵成功。結(jié)果3只犬中1例使用單葉型封堵器封堵不全，更換為雙葉封堵器后封堵成功；其余2例均一次封堵成功，且均未見新發(fā)二尖瓣反流，封堵器未影響肺靜脈開口，無心包穿孔等手術(shù)或器械相關(guān)的并發(fā)癥。結(jié)論本研究初步證實了LAMaxTMplus左心耳封堵器用于封堵犬雙葉左心耳的可行性和即刻有效性。目前LAMaxTMplus封堵器后續(xù)動物試驗正在進(jìn)行中，關(guān)于其安全性和有效性進(jìn)一步研究結(jié)果值得期待。

【關(guān)鍵詞】心房顫動；卒中；左心耳封堵；LAMax；動物實驗

心房纖顫(atrial fibrillation, AF)是最常見的心律失常之一，它不僅是卒中的獨(dú)立危險因素，而且AF相關(guān)卒中更易復(fù)發(fā)，病死率更高[1-3]。AF時左心耳收縮功能減弱，內(nèi)部血液淤滯，再加上左心耳內(nèi)梳狀肌密布，導(dǎo)致在非瓣膜性房顫(nonvalvular atrial fibrillation, NVAF)患者中，約90%的心房血栓形成于左心耳[4]。因此，將左心耳從循環(huán)中隔離應(yīng)當(dāng)可以有效預(yù)防心源性栓塞的發(fā)生。經(jīng)皮左心耳封堵術(shù)是經(jīng)導(dǎo)管從左心耳內(nèi)部將其封堵的一項較新的技術(shù)，經(jīng)過10余年的發(fā)展，其有效性和安全性已逐步得到證實[5]，但是目前臨床應(yīng)用的左心耳封堵器在雙葉寬開口的左心耳的封堵中仍有局限之處。LAMaxTMplus是一種特別針對雙葉左心耳解剖形態(tài)特點設(shè)計的雙葉型左心耳封堵器。本研究的目的是初步探究LAMaxTMplus封堵器在封堵犬雙葉左心耳的可行性和即刻有效性。

1材料與方法

1.1實驗基本材料實驗動物：選用3只左心耳呈雙葉寬開口型的健康雜種犬，體重(28.3±5.0)kg，由北京市衛(wèi)生局臨床技能動物模擬培訓(xùn)基地(北京市平谷區(qū)模擬醫(yī)院)提供。 實驗器械：0.035inch 150 cm超滑導(dǎo)絲、0.035inch 260 cm加硬導(dǎo)絲、6F股靜脈鞘管、5F豬尾導(dǎo)管(TERUMO，JP)；8～8.5F SL1房間隔穿刺鞘管、8F房間隔穿刺針(St. Jude Medical，US)。實驗儀器：INFX～8000 F血管造影機(jī)(TOSHIBA，JP)；Vivid E9心血管彩色超聲系統(tǒng)、TEE超聲探頭，頻率為2～7 MHz(GE，US)。實驗藥品：鹽酸賽拉嗪注射液(吉林圣達(dá)動物藥品有限公司)，丙泊酚注射液(四川國瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司)，泛影葡胺注射液(上海旭東海普藥業(yè)有限公司)，肝素鈉注射液(南京新百藥業(yè)有限公司)。

1.2LAMaxTM左心耳封堵系統(tǒng)由LAMaxTM封堵器及其專用輸送系統(tǒng)(9～10F封堵器輸送鞘管、預(yù)裝鞘管、推送鋼纜)組成(深圳市科奕頓生物醫(yī)療科技有限公司)，分為單、雙葉兩型：單葉型的封堵盤比固定盤直徑大6 mm(圖1)，適用于常見解剖形態(tài)的左心耳；雙葉型(即LAMaxTMplus)的封堵盤比固定盤大12 mm(圖1)，專門為封堵雙葉甚至多葉寬開口的左心耳所設(shè)計。

圖1　LAMaxTM左心耳封堵器實物

A、B、E、F.無阻流膜狀態(tài)，顯示固定盤結(jié)構(gòu)；D、H.兩種左心耳封堵器的正位圖示；C、G.兩種左心耳封堵器的側(cè)位圖示

1.3方法

1.3.1術(shù)前準(zhǔn)備實驗犬術(shù)前12 h開始禁食，術(shù)前以鹽酸賽拉嗪注射液0.1 mg/kg肌內(nèi)注射麻醉后仰臥固定于手術(shù)臺上，剃凈雙側(cè)腹股溝區(qū)及四肢體毛，予以心電監(jiān)護(hù)、氣管插管并連接呼吸機(jī)機(jī)械通氣，留置經(jīng)食道超聲探頭。于左后肢建立靜脈通道，以丙泊酚注射液靜滴維持麻醉，術(shù)中根據(jù)犬的反應(yīng)酌情增減滴速。常規(guī)消毒、鋪單。

1.3.2術(shù)前篩查實驗犬全麻后行經(jīng)食管超聲心動圖(transesophageal echocardiography, TEE)及胸部透視檢查，如發(fā)現(xiàn)該犬心臟有明顯解剖變異，則停止手術(shù)，更換另一實驗犬。心臟解剖正常的犬由TEE觀察犬左心耳形態(tài)并測量LAA開口直徑、深度等參數(shù)。

1.3.3房間隔穿刺穿刺右側(cè)股靜脈后送沿超滑導(dǎo)絲送入房間隔穿刺鞘管及房間隔穿刺針，參考張志剛等[6]報道的犬房間隔穿刺方法進(jìn)行房間隔穿刺，成功后給予肝素100 U/kg，送入5F豬尾導(dǎo)管行LAA造影，觀察左心耳形態(tài)并測量開口孔徑、深度等相關(guān)參數(shù)，結(jié)合TEE測量結(jié)果選取合適規(guī)格的封堵器。

1.3.4封堵器置入送260 cm加硬鋼絲交換(9～10)F封堵器輸送鞘至LAA開口部(圖2A)，將選定的封堵器經(jīng)螺絲固定于推送桿頭端，排盡封堵器及輸送鞘內(nèi)空氣，緩慢前送推送桿，待其頭端到達(dá)左心耳開口后部分打開固定盤，將其前送至距LAA測量開口徑線10 mm(即錨定區(qū))處(圖2B、C所示)；隨后打開封堵盤，并整體推送輸送鞘管及封堵器繼續(xù)深入左心耳約2 mm，使封堵盤呈一弧形(圖2D,E)；固定推送桿緩慢回撤輸送鞘，逐步打開固定盤及封堵盤，展開完全后行牽拉試驗確定封堵器是否固定牢固，復(fù)查左心耳造影觀察是否封堵完全，如封堵器位置合適、固定牢固則釋放封堵器(圖2F)。術(shù)后即刻復(fù)查LAA造影及彩色多普勒超聲(color Doppler flow imaging, CDFI)，根據(jù)文獻(xiàn)[7]經(jīng)驗，以CDFI觀測無殘余分流或殘余分流直徑<3 mm為完全封堵。術(shù)后3 d每天給予青霉素80萬U靜脈滴注，1周內(nèi)每日隨飼料給予100 mg阿司匹林。

2結(jié)果

3只犬均實現(xiàn)左心耳的完全封堵，即刻封堵成功率100%。犬1先選用LAMax普通單葉型(21～27)mm左心耳封堵器，釋放后發(fā)現(xiàn)固定盤未能充分

展開，封堵盤下緣仍有殘余分流(圖3A)。回收封堵器，調(diào)整位置再次釋放，發(fā)現(xiàn)封堵盤下緣封堵良好，但上緣出現(xiàn)殘余分流(圖3B)，提示封堵盤徑偏小，換為LAMax plus18～30 mm雙葉型封堵器后固定盤展開較為充分，實現(xiàn)完全封堵(圖3C)，隨后釋放封堵器(圖3D)。其余2只犬直接選用雙葉型封堵器1次封堵成功。封堵器置入后即刻復(fù)查LAA造影及TEE，各例LAA封堵器均展開形態(tài)良好，封堵完全，未見殘余分流及二尖瓣反流，無心包穿孔等手術(shù)或器械相關(guān)的并發(fā)癥。所有操作均在RAO(25°～30°)+CRA(0°～25°)下完成，手術(shù)時間52～78 min。

圖2　LAMaxTM plus左心耳封堵器封堵雙葉型左心耳過程

A.輸送鞘到位；B、C.固定盤部分展開，前送至距LAA開口測量徑線10 mm(即錨定區(qū))處；D、E.打開封堵盤后整體前送2 mm；F.封堵器位置合適、固定牢固后釋放封堵器

圖3　犬1左心耳封堵過程

A.LAMaxTM(21～27)mm單葉封堵器封堵盤下緣仍有殘余分流；B.調(diào)整位置重新釋放后封堵盤下緣封堵滿意但上緣出現(xiàn)殘余分流；C.更換為LAMaxTMplus(18～30)mm雙葉型封堵器后封堵完全；D.封堵器位置合適、展開形態(tài)良好、固定牢固后釋放封堵器

3討論

AF的發(fā)病率隨年齡增長而升高，隨著我國進(jìn)入老齡化社會，AF相關(guān)栓塞將給個人家庭和整個社會帶來愈發(fā)沉重的負(fù)擔(dān)?？鼓幬镏委熓悄壳邦A(yù)防AF相關(guān)栓塞主要手段，但是患者對華法林依從性低(我國AF患者規(guī)范抗栓治療者不足10%[8])，在實際的臨床應(yīng)用中難以取得預(yù)期的預(yù)防栓塞的效果。因此，探索新的預(yù)防AF相關(guān)栓塞的措施勢在必行。近10余年來，由于具有創(chuàng)傷小，封堵效果較好，AF發(fā)作不影響手術(shù)操作等優(yōu)點，經(jīng)皮左心耳封堵技術(shù)蓬勃發(fā)展，國內(nèi)外相繼研發(fā)出PLAATO、Watchman、Amplatzer cardiac plug(ACP)、Lefort、Lambre等左心耳封堵器械，依據(jù)它們的形態(tài)結(jié)構(gòu)和封堵原理主要可分為瓶塞狀(以Watchman為代表)及雙盤狀(以ACP為代表)兩類。

瓶塞狀封堵器(Watchman、PLAATO、Lefort)的主要優(yōu)點在于封堵器對左心耳開口周邊毗鄰結(jié)構(gòu)如二尖瓣環(huán)、肺靜脈開口的影響較小，但對釋放精度及左心耳深度的要求較為苛刻，且絕大多數(shù)左心耳的開口并不呈正圓形[9]，這樣正圓形的瓶塞狀封堵器就較可能出現(xiàn)殘余分流。另外，雖然有文獻(xiàn)[10]報道使用2個Watchman封堵器成功同時封堵雙葉寬開口左心耳，但是其瓶塞狀結(jié)構(gòu)本身決定了Watchman封堵器用于此型左心耳的封堵有相當(dāng)?shù)木窒扌浴?/p>

雙盤狀封堵器(ACP、Lambre)最初由Amplatzer房間隔封堵器發(fā)展而來，有一專門的附有多個錨定倒刺的固定盤，通過一順應(yīng)性較強(qiáng)的腰部連接桿與封堵盤連接，對左心耳深度要求較為寬松，較易實現(xiàn)完全封堵。但現(xiàn)有的雙盤狀封堵器的封堵盤較固定盤僅大4～6 mm，在用于封堵雙葉型寬開口左心耳時，如根據(jù)分葉錨定區(qū)直徑選取封堵器，則其封堵盤僅能覆蓋左心耳開口的一部分，容易形成殘余分流；如根據(jù)左心耳開口直徑選擇封堵器，則固定盤直徑過大，容易出現(xiàn)左心耳穿孔等并發(fā)癥；而LAMaxTMplus的封堵盤比固定盤大12 mm，可選擇固定盤大小合適的型號，其封堵盤可以完全覆蓋左心耳的開口實現(xiàn)完全封堵。但是，更大的封堵盤也可能帶來一些的問題。近期一項研究將6只健康犬分為兩組，一組置入Watchman封堵器，另一組置入ACP封堵器，并隨訪1月，提出ACP類雙盤狀封堵器可能影響二尖瓣環(huán)和左上肺靜脈開口，且內(nèi)皮化較慢[11]。本研究中，雖然LAMaxTMplus封堵器的封堵盤更大，但是在置入過程中有一整體前送動作，既使封堵盤凹進(jìn)LAA開口，又能夠與左心房結(jié)合更緊密，最終并未影響二尖瓣活動和左上肺靜脈血流。同時考慮到犬心臟明顯小于健康人類，AF患者的心房更是會顯著擴(kuò)大，封堵盤的尺寸并不至于影響二尖瓣活動和左上肺靜脈血流。此外，LAMaxTMplus封堵器封堵盤的阻流膜經(jīng)過負(fù)離子化特殊處理，不僅降低了封堵盤心房面表面的血小板黏附，還提升了阻流膜的親水性和生物相容性，有助于快速內(nèi)皮化，降低封堵器相關(guān)血栓形成的風(fēng)險[12，13]。為驗證這一特性，術(shù)后僅第1周每日給予100 mg阿司匹林，未給予口服抗凝藥物，確切的內(nèi)皮化效果有待繼續(xù)隨訪驗證。

本研究的局限性主要在于手術(shù)例數(shù)較少。這是由于在正常生理狀態(tài)下多數(shù)左心耳呈雙葉甚至多葉但有一相對較窄的開口部，而雙葉寬開口的左心耳屬于特殊的左心耳形態(tài)，因此在以健康犬為模型的情況下，此型左心耳相對少見。但是考慮到AF時心房顯著擴(kuò)大，左心耳開口增寬，使得曾經(jīng)正常的左心耳逐漸演變?yōu)殡p葉寬開口左心耳，而目前臨床主要應(yīng)用的左心耳封堵器受限于結(jié)構(gòu)設(shè)計特點，難以安全有效地封堵此型左心耳，本研究仍具有相當(dāng)?shù)呐R床實用意義。

本研究初步證實了LAMaxTMplus左心耳封堵器用于封堵犬雙葉寬開口左心耳的可行性和即刻有效性，后續(xù)的動物試驗正在進(jìn)行中，其長期的安全性和有效性以及快速內(nèi)皮化的特性有待進(jìn)一步研究證實。

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(2016-02-15收稿2016-03-20修回)

(責(zé)任編輯梁秋野)

基金項目：深圳市科技創(chuàng)新委員會創(chuàng)業(yè)資助項目(深發(fā)改【2015】1342號)

作者簡介：孟越之，碩士研究生，醫(yī)師。 通訊作者：馬東星，E-mail：madongxing2004@126.com

【中國圖書分類號】R540.46

Preliminary study on effectiveness of the LAMaxTMplus left atrial appendage occluder specially designed for left atrial appendage with two lobes and a wider orifice in canine model

MENG Yuezhi1, WU Xiaoxia2, WANG Xifu3, CHEN Yilong4,5, HUANG Wei5,6, and MA Dongxing1.

1.Department of Cardiology, the Clinical College of the General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Anhui Medical University, Hefei 230032, China;2.Department of Ultrasonography, The General Hospital of Chinese People’s Armed Police Force, Beijing, 100039, China； 3. Emergency Critical Care Center, Anzhen Hospital, Capital Medical University, Beijing 100029, China; 4.Shenzhen Ke Yi Dun Biomedical Technology Co. Ltd., Shenzhen 518110, China; 5.Peking University Shenzhen Research Institute, Shenzhen, 518057, China; 6.Department of Mechanical and Aerospace Engineering, Hong Kong University of Science and Technology, Hong Kong SAR, China

【Abstract】ObjectiveTo demonstrate the feasibility and effectiveness of a left atrial appendage (LAA) occluder (LAMaxTMplus,Keyidun,China) for the instant occlusion of LAA in canine model, which is specially designed for the occlusion of LAA with two lobes and a wider orifice.MethodsThree healthy dogs were used for the implantation of LAMaxTMplus devices, which can be fully recaptured and repositioned during implantation procedure. Before the implantation, transthoracic echocardiography (TTE) was performed for anatomical evaluation of LAA with two lobes and then transesophageal echocardiography (TEE) followed by angiography. The devices were delivered by 9F or 10F delivery sheathes. The angiography of LAA was performed immediately after the implantation and then TEE examination followed to evaluate the device position, leakage around the device, pericardial effusion, mitral valve function, and pulmonary vein obstruction. The effectiveness of LAA occlusion was assessed by an endpoint of leak around the device less than 3mm of flow by TEE.ResultsThe LAMaxTMplus was successfully implanted in all three dogs. By observation of the post-implant TEE, all dogs reached the defined endpoint for the effectiveness of LAA occlusion.ConclusionsThis preliminary study confirms that LAMaxTMplus device is feasible and effective for the instant occlusion of LAA with two lobes in canines. More studies are needed before it can be used in clinical applications.

【Key words】atrial fibrillation; stroke; left atrial appendage closure; LAmax；animal experimentation