骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用

楊海波，方曉琳，楊玉，孫廣平，張一諾.吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林吉林　30；.吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林吉林　30

骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用

楊海波1，方曉琳1，楊玉2，孫廣平1，張一諾1
1.吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院內(nèi)分泌科，吉林吉林132021；2.吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院檢驗(yàn)科，吉林吉林132021

目的研究骨化三醇對糖尿病腎病患者蛋白尿及微炎癥的治療作用。 方法 將該院2014年6月—2015年12月確診并收治的60例早期糖尿病腎病患者按照隨機(jī)數(shù)字表法分為3組，即對照組，觀察組1與觀察組2，每組20人。對照組給予營養(yǎng)運(yùn)動(dòng)干預(yù)、降糖、控制血壓等基礎(chǔ)治療，觀察組1在對照組基礎(chǔ)治療上給予骨化三醇膠丸0.25 μg 1次/d口服，觀察組2在對照組基礎(chǔ)治療上給予骨化三醇膠丸0.5μg1次/d口服。3組均治療3個(gè)月。觀察3組治療3個(gè)月后的臨床療效。觀察3組治療前，治療后1、2、3個(gè)月的空腹血糖、血鈣、血磷、血清肌酐、血尿素氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甲狀旁腺激素及24 h尿蛋白定量（24 h pro）值；觀察3組治療前及治療3個(gè)月后的糖化血紅蛋白值；觀察3組治療前，治療后1、2、3個(gè)月的C-反應(yīng)蛋白（CRP）變化情況；統(tǒng)計(jì)3組治療期間不良反應(yīng)。結(jié)果3組空腹血糖在治療后均顯著下降（P＜0.05），治療3個(gè)月后3組空腹血糖值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后血鈣水平顯著高于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著高于同期觀察組1（P＜0.05）；3組血磷、血肌酐、尿素氮、甲狀旁腺素、谷草轉(zhuǎn)氨酶治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后24 h尿蛋白定量顯著優(yōu)于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）；3組治療前糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后均比治療前顯著改善（P＜0.05），但3組治療3個(gè)月后糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。3組治療前CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對照組治療后CRP無顯著變化（P＞0.05），觀察組1及觀察組2CRP均逐漸顯著改善（P＜0.05），觀察組2治療后CRP水平改善幅度顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）。3組治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。結(jié)論糖尿病腎病患者在常規(guī)臨床干預(yù)基礎(chǔ)上給予骨化三醇療效確切，可顯著改善蛋白尿癥狀，并有效地遏制患者體內(nèi)微炎癥反應(yīng)，而應(yīng)用骨化三醇膠丸0.5μg1次/d口服能夠在保障用藥安全性的前提下進(jìn)一步獲得滿意的臨床預(yù)期。

骨化三醇；糖尿病腎??；蛋白尿

當(dāng)前，我國已經(jīng)成為世界衛(wèi)生組織公認(rèn)的糖尿病大國。由于我國自改革開放以來國民經(jīng)濟(jì)不斷發(fā)展，居民生活水平不斷提高，低運(yùn)動(dòng)量和高熱量飲食早已成為當(dāng)前我國居民的普遍亞健康生活方式，而這也是2型糖尿病誘發(fā)的重要根源。而糖尿病一旦發(fā)展到一定程度，即可誘發(fā)一系列并發(fā)癥，糖尿病腎病即為糖尿病的核心并發(fā)癥之一。此類患者其腎臟功能隨著糖尿病進(jìn)程的加劇不斷受損，直至產(chǎn)生蛋白尿，最終誘發(fā)腎功能衰竭。臨床研究指出，腎臟在人體鈣磷代謝調(diào)節(jié)過程中起到重要的生理作用，而腎功能受損無疑可誘發(fā)鈣磷代謝失衡，誘使骨鈣流失及骨質(zhì)異常鈣化［1］。同時(shí)，糖尿病腎病的惡化進(jìn)程與高血糖引發(fā)的微炎癥損傷也密不可分［2］。該次研究旨在于從優(yōu)化鈣磷代謝、遏制體內(nèi)微炎癥入手，遴選骨化三醇來促進(jìn)人體維生素D補(bǔ)足、優(yōu)化人體骨代謝，進(jìn)而逆向地針對糖尿病病變的進(jìn)程加以臨床干預(yù)，最終遏制蛋白尿、改善人體微炎癥水平、延緩腎功能受損的進(jìn)程?，F(xiàn)就研究全程報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1一般資料

該次研究選取病例均為吉化集團(tuán)公司總醫(yī)院2014 年6月—2015年12月確診并收治的60例早期糖尿病腎病患者。所有患者均依照世界衛(wèi)生組織制定糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］確診糖尿病，而糖尿病腎病的確診則依照美國糖尿病協(xié)會(huì)制定的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)［4］進(jìn)行，均處于Mogensen分期［5］IV期，24 h尿蛋白定量不小于0.5 g。其中男34人、女26人?；颊吣挲g41～73歲，糖尿病病程2～25年，腎病病程4～34個(gè)月。同時(shí)將以下不宜納入研究的情況排除：①甲狀旁腺功能異常；②嚴(yán)重心腦血管疾病、酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態(tài)；③1年內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素；④3個(gè)月內(nèi)應(yīng)用過鈣劑或維生素D制劑；⑤惡性腫瘤、精神異常、嚴(yán)重感染；⑥肝功能不全、高血壓動(dòng)脈硬化性視網(wǎng)膜病變、腎臟萎縮、雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄；⑦妊娠或哺乳期婦女；⑧精神類疾??；⑨其他代謝性疾病或其他種類腎病引發(fā)的腎功能受損或蛋白尿；⑩對該次研究藥物過敏。按照隨機(jī)數(shù)字表法將所有患者平均分為3組，即對照組，觀察組1與觀察組2，每組20人。對照組男11人、女9人，平均年齡（50.2±8.6）歲，平均糖尿病病程（8.3±5.1）年，平均腎病病程（25.1±12.3）個(gè)月；觀察組1男12人、女8人，平均年齡（51.0±7.9）歲，平均糖尿病病程（8.2±4.8）年，平均腎病病程（24.7± 11.8）個(gè)月；觀察組2男11人、女9人，平均年齡（51.5± 7.7）歲，平均糖尿病病程（7.9±3.9）年，平均腎病病程（24.6±11.4）個(gè)月。3組患者的年齡、性別、糖尿病病程及腎病病程等一般資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），因而具有可比性。

［基金項(xiàng)目］吉林市科技計(jì)劃項(xiàng)目，項(xiàng)目編號(hào)：201437061。

1.2研究方法

1.2.1基礎(chǔ)治療 所有患者均實(shí)施糖尿病的臨床基礎(chǔ)控制干預(yù)。3組患者按照其糖尿病病情相應(yīng)遴選口服降糖藥、胰島素皮下給藥或口服-皮下注射聯(lián)合干預(yù)，務(wù)必使其空腹血糖低于7.0 mmol/L，餐后2 h血糖低于10.0 mmol/L，且維持2周以上。嚴(yán)格低鹽低脂低蛋白飲食，蛋白質(zhì)日攝入低于0.8 g/kg體重以下、日攝入食鹽低于6 g，同時(shí)禁止劇烈運(yùn)動(dòng)。控制血壓，給藥坎地沙坦酯片4 mg/d，使其血壓穩(wěn)定在125/75 mmHg以下，且維持2周以上。若單用坎地沙坦酯難以血壓達(dá)標(biāo)可聯(lián)用其他藥物如二氫吡啶類鈣離子拮抗劑、α-受體阻滯劑、利尿劑或中樞性降壓藥。

1.2.2觀察組1 該組也應(yīng)用對照組的全部基礎(chǔ)治療方案，并在這一方案之上加用骨化三醇膠丸口服治療，服用0.25 μg/次，服藥1次/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.2.3觀察組2 該組也應(yīng)用對照組的全部基礎(chǔ)治療方案，并在這一方案之上加用骨化三醇膠丸口服治療，服用0.5 μg/次，服藥1次/d。連續(xù)治療3個(gè)月。

1.3觀察指標(biāo)

①觀察3組治療3個(gè)月后的臨床療效［6］。a.顯效：24 h Pro低于0.6 g，空腹血糖值保持在7.5 mmol/L以下，糖尿病腎病癥狀體征基本消失；有效：24 h Pro與治療前相比好轉(zhuǎn)幅度大于50%，空腹血糖值保持在7.5 mmol/L以下，糖尿病腎病癥狀體征明顯改善；無效：24 h Pro與治療前相比好轉(zhuǎn)幅度不大于50%或無減少，糖尿病腎病癥狀體征無顯著改善，空腹血糖值無法得以理想遏制；將顯效與有效納入總有效率的評定中。②觀察3組治療前，治療后1、2、3個(gè)月的空腹血糖、血鈣、血磷、血清肌酐、血尿素氮、谷草轉(zhuǎn)氨酶、甲狀旁腺激素及24小時(shí)尿蛋白定量（24 h pro）值；③觀察3組治療前及治療3個(gè)月后的糖化血紅蛋白值；④觀察3組治療前，治療后1、2、3個(gè)月的CRP變化情況；⑤統(tǒng)計(jì)3組治療期間不良反應(yīng)。

1.4統(tǒng)計(jì)方法

該次研究數(shù)據(jù)均應(yīng)用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件實(shí)施數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，數(shù)據(jù)對比實(shí)施方差分析，計(jì)數(shù)資料用率（%）表示，行χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 3組臨床療效對比

觀察組2總有效率為95.0%，觀察組1總有效率為85.0%，對照組總有效率為70.0%。觀察組1與觀察組2總有效率均顯著高于對照組（P＜0.05），但觀察組1和觀察組2間總有效率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1　3組臨床療效對比

2.2 3組治療前后血生化指標(biāo)及尿蛋白定量情況對比

3組空腹血糖在治療后均顯著下降（P＜0.05），治療3個(gè)月后3組空腹血糖值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后血鈣水平顯著高于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著高于同期觀察組1（P＜0.05）；3組血磷、血肌酐、尿素氮、甲狀旁腺素、谷草轉(zhuǎn)氨酶治療前后差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組1和觀察組2治療后24h尿蛋白定量顯著優(yōu)于同期對照組（P＜0.05），觀察組2其治療后血鈣水平顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）；3組治療前糖化血紅蛋白差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療3個(gè)月后均比治療前顯著改善（P＜0.05），但3組治療3個(gè)月后糖化血紅蛋白水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2　3組治療前后血生化指標(biāo)及尿蛋白定量情況對比（±s）

表2　3組治療前后血生化指標(biāo)及尿蛋白定量情況對比（±s）

注：與治療前比較aP＜0.05；與對照組比較，bP＜0.05；與觀察組1比較，cP＜0.05。

對照組（n=20）治療前　　治療1個(gè)月指標(biāo)　治療2個(gè)月治療3個(gè)月觀察組1（n=20）治療前　　治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月觀察組2（n=20）治療前　　治療1個(gè)月治療2個(gè)月治療3個(gè)月空腹血糖（mmol/L）血鈣（mmol/L）血磷（mmol/L）肌酐（μmol/L）尿素氮（mmol/L）谷丙轉(zhuǎn)氨酶（U/L）甲狀旁腺素（pmol/L）24 h pro（g/24 h）糖化血紅蛋白（%）8.92±1.63 2.11±0.32 0.82±0.25 84.16±9.58 5.84±1.52 29.53±8.31 7.25±1.02 2.21±0.78 8.84±0.92 8.15±1.25 2.14±0.68 0.85±0.31 83.10±8.56 5.82±1.22 29.76±9.24 7.13±0.95 2.20±0.89 7.64±1.49 2.18±0.62 0.88±0.22 81.29±10.04 5.81±1.90 29.84±6.38 7.26±1.12 2.20±0.74 （6.54±0.71）a2.29±0.17 0.97±0.17 80.25±10.42 5.81±1.63 29.16±7.53 7.23±1.08 2.19±0.85 （7.25±0.71）a8.85±1.55 2.15±0.24 0.84±0.19 83.76±11.52 5.86±1.26 28.58±7.42 7.20±0.62 2.19±0.81 8.86±0.90 7.98±0.66 2.89±0.82 0.86±0.35 82.71±11.06 5.80±1.38 29.36±6.79 7.21±1.15 1.84±0.67 7.42±1.57 3.01±0.73 0.90±0.22 81.95±11.23 5.79±1.23 28.02±8.11 7.39±0.98 （1.66±0.59）ab（6.42±0.26）a（3.48±0.35）ab0.92±0.28 81.67±10.43 5.76±1.45 29.69±5.32 7.29±1.14 1.56±0.64 （6.64±0.38）ab8.81±1.49 2.21±0.43 0.85±0.27 83.29±10.04 5.88±1.27 29.61±8.87 7.22±1.16 2.16±0.74 8.79±0.66 7.83±1.85 2.78±0.71 0.86±0.20 82.69±10.45 5.84±1.35 28.14±7.40 7.03±0.85 1.75±0.68 7.37±1.36 3.14±0.58 0.90±0.19 81.92±9.93 5.76±1.47 29.35±6.66 7.17±0.72 1.52±0.59 （6.55±0.44）a（3.59±0.61）ab0.94±0.23 80.92±9.07 5.72±1.39 29.04±5.31 7.19±1.05 （1.31±0.53）abc（6.12±0.31）ab

表3　3組治療前后CRP水平變化對比［mg/L，（±s）］

表3　3組治療前后CRP水平變化對比［mg/L，（±s）］

組別　治療前　治療1個(gè)月　治療2個(gè)月　治療3個(gè)月F P對照組（n=20）觀察組1（n=20）觀察組2（n=20）0.78 66.52 83.77 0.38 0.00 0.00 F P 36.12±11.63 35.31±12.43 35.28±10.27 0.66 0.42 37.12±12.84 30.84±14.39 22.21±11.34 35.16 0.00 38.52±13.35 21.62±9.61 13.18±4.19 39.73 0.00 37.51±11.02 13.95±8.47 9.81±3.26 42.89 0.00

2.3 3組治療前后CRP水平變化對比

3組治療前CRP水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），對照組治療后CRP無顯著變化（P＞0.05），觀察組1及觀察組2CRP均逐漸顯著改善（P＜0.05），觀察組2治療后CRP水平改善幅度顯著優(yōu)于同期觀察組1（P＜0.05）。見表3。

2.4 3組不良反應(yīng)發(fā)生情況

3組治療期間均無明顯不良反應(yīng)發(fā)生。

3討論

臨床研究指出，腎功能衰竭初期，人體內(nèi)1，25-二羥維生素D3其血清濃度含量開始逐漸衰減，同時(shí)在高血糖引發(fā)的慢性刺激下，人體內(nèi)的微炎癥因子水平也開始逐漸上升，進(jìn)而可誘發(fā)人體鈣磷代謝異常，造成高磷、低鈣血癥。此時(shí)若不及時(shí)加以干預(yù)，隨著病情的進(jìn)展可誘發(fā)腎小球硬化及腎小管間質(zhì)纖維化，造成腎小管重吸收功能持續(xù)衰退，引發(fā)大量蛋白尿并持續(xù)造成腎單位的代謝負(fù)荷，對此類患者的預(yù)后極其不利。因而，臨床上逐漸開始著眼于對人體加以外源性維生素D3臨床干預(yù)支持，以期改善糖尿病腎病患者的臨床預(yù)后。

骨化三醇系人體內(nèi)維生素D3的核心代謝活性物之一，該物質(zhì)在肝臟內(nèi)可被催化合成25-（OH）D，并進(jìn)一步在腎臟內(nèi)合成1，25-雙羥維生素D［l，25-（OH）2D］，其生物活性極強(qiáng)，能夠有效地優(yōu)化細(xì)胞增生及分化、優(yōu)化人體免疫狀態(tài)等［7］活性作用?；钚跃S生素D首先能夠迅速優(yōu)化腎臟鈣磷代謝功能，提高血液內(nèi)的鈣濃度同時(shí)遏制血液內(nèi)磷濃度，且可進(jìn)一步拮抗腎素的生理生化活性，有效地保護(hù)腎單位功能。在糖尿病患者常規(guī)對血壓血糖水平進(jìn)行有力控制和調(diào)節(jié)的同時(shí)，加用骨化三醇可顯著保護(hù)腎小球?yàn)V過膜結(jié)構(gòu)蛋白，優(yōu)化腎小管的重吸收功能，減少了蛋白質(zhì)通過尿蛋白路徑的流失。此外，骨化三醇在人體內(nèi)生成的活性維生素D能夠顯著遏制人體內(nèi)炎癥因子的過度表達(dá)、遏制細(xì)胞外基質(zhì)的炎癥因子沉積、拮抗免疫細(xì)胞增殖活化［8］，最終極大地遏制了腎小球遭受的炎癥損傷，使腎單位得到有效的保護(hù)。

該次研究即著眼于骨化三醇的以上兩方面作用進(jìn)行實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，通過觀察骨化三醇對糖尿病腎病的整體療效，觀察常規(guī)糖尿病干預(yù)基礎(chǔ)上加用骨化三醇對血糖、肝腎功能、甲狀腺旁腺功能、鈣磷代謝及尿蛋白5個(gè)方面的指標(biāo)的影響。該次結(jié)果顯示，常規(guī)糖尿病干預(yù)基礎(chǔ)上加用骨化三醇可顯著增加血鈣水平、遏制血磷水平、保護(hù)腎臟功能、極大地減輕了尿蛋白癥狀，且不增加肝功能負(fù)擔(dān)、不會(huì)造成甲狀腺旁腺功能異常。同時(shí)，加用骨化三醇后，患者體內(nèi)的炎癥因子水平也逐漸改善，與僅接受常規(guī)治療的對照組相比，患者體內(nèi)的微炎癥狀態(tài)極大減輕，這也提示了加用骨化三醇對腎臟功能能起到顯著的保護(hù)作用，有效地遏制了腎功能受損的進(jìn)程，張巨發(fā)等［9］開展了同類研究，24 h pro治療后降至（0.97±0.30）g/24 h，丁紅等［10］同類研究發(fā)現(xiàn)加用骨化三醇后24 h pro降至（1.51±0.67）g/24h，該次研究與其臨床預(yù)期結(jié)論基本一致。

此外，該研究還特地對骨化三醇的最佳應(yīng)用劑量進(jìn)行了研究，結(jié)果顯示，在達(dá)到同類臨床目的的前提下，單次口服0.5 μg與口服0.25 μg相比，能夠在臨床療效與各個(gè)研究靶向指標(biāo)方面能夠獲得更顯著的臨床效果，同時(shí)并未增加用藥不良反應(yīng)，故單次口服0.5μg、服藥1次/d的骨化三醇給藥劑量在整體上更有利于獲得滿意的臨床預(yù)后。

綜上所述，糖尿病腎病患者在常規(guī)臨床干預(yù)基礎(chǔ)上給予骨化三醇療效確切，可顯著改善蛋白尿癥狀，并有效地遏制患者體內(nèi)微炎癥反應(yīng)，而應(yīng)用骨化三醇膠丸0.5 μg 1次/d口服能夠在保障用藥安全性的前提下進(jìn)一步獲得滿意的臨床預(yù)期，使糖尿病患者爭取到更為滿意的預(yù)后，具有重要的臨床應(yīng)用推廣價(jià)值。

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R587.1

A

1672-4062（2016）06（b）-0015-04

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.12.015

2016-03-22）