伴瘙癢癥狀的Heidenhain變異型克雅氏病3例報告并文獻復習

白靜孫云闖孫葳呂鶴

伴瘙癢癥狀的Heidenhain變異型克雅氏病3例報告并文獻復習

白靜*孫云闖*孫葳*呂鶴*

目的分析Heidenhain變異型克雅氏病的臨床、實驗室、電生理和影像學特點。方法 收集3例患者的臨床資料、實驗室檢驗結果、電生理和影像學資料。結果 3例患者以視覺快速下降起病，伴難治性瘙癢。PRNP全基因測序一例為E200K點突變，另兩例無突變。3例腦脊液14-3-3蛋白陽性，腦電圖為廣泛慢波背景上后頭部三相尖波發(fā)放，視覺誘發(fā)電位P100未引出，頭顱MRI DWI序列上雙側枕葉皮層“緞帶征”。PET/CT為從枕葉發(fā)展至廣泛大腦皮層的葡萄糖低代謝。結論 以視覺障礙起病，伴認知功能快速下降、共濟失調和錐外體征的老年患者需要與Heidenhain變異型克雅氏病鑒別，建議行頭顱MRI和EEG檢查。難治性瘙癢更提示克雅氏病的可能。

Heidenhain變異型克雅氏病瘙癢

【Abstract】Objective To analyze features of clinical manifestation，laboratory tests，electrophysiology and imagology of Heidenhain’s variant of Creutzfelt-Jakob disease（CJD）.Methods Clinical data，laboratory and electrophysiological results as well as medical images were collected from 3 patients with Heidenhain variant of CJD.Results Three patients presented with rapid visual impairment at onset and refractory pruritus.Whole gene sequencing indicated that one patient had point mutation at E200K whereas the other two did not the mutation.All the cases had positive 14-3-3 protein in CSF.Patients had three phases sharp waves burst at posterior part of cerebral cortices with slow waves background in EEG，no evoked P100 in visual evoked potential test，‘cortical ribbon sign’at bilateral occipital lobe in DWI sequence of head MRI and hypometabolism of glucose from occipital cortex spreading to extensive cerebral cortices in PET/CT.Conclusion Head MRI and EEG should be conducted in old patients with visual disturbance as the onset symptom，followed by rapid cognitive impairment，ataxia and extrapyramidal symptom to rule out Heidenhain variant of CJD.Refractory pruritus indicates a high likelihood of CJD.

【Key words】Heidenhain variant of Creutzfelt-Jakob disease Pruritus

克雅氏?。–reutzfelt-Jakob disease，CJD）是最常見的人類朊蛋白病。Creutzfelt和Jakob分別于1920年和1921年報告此病。1929年，Heidenhain描述了以視覺障礙為首發(fā)癥狀，主要在頂葉和枕葉皮層出現(xiàn)海綿狀改變的CJD患者［1］。1954年，MEYER等［2］將此型命名為Heidenhain變異型CJD。下面分別報告在我院收治的3例Heidenhain變異型CJD病例。

1　臨床資料

1.1臨床表現(xiàn) 例1男，67歲，山西人。主因雙眼視物模糊伴走路不穩(wěn)1個月余，在2012年9月21日由門診入院?；颊?個月余前雙眼視物模糊，逐漸加重至看不清路。眼科檢查：雙眼視力下降，眼壓和眼底正常，無復視和白內障。隨后出現(xiàn)頭暈、走路不穩(wěn)，反應遲鈍、表情減少。全身瘙癢明顯，服用“開瑞坦、撲爾敏”治療無效。記憶力快速下降，情緒低落，言語緩慢不清。雙手持物震顫，多次摔倒，以至生活不能自理。無發(fā)熱、頭痛、視物旋轉、惡心和嘔吐。當?shù)匮荡┐棠X脊液檢查，常規(guī)和生化未見異常，胸部CT、頭顱MRI平掃及加強未見異常。發(fā)病以來體重減輕3.5 Kg，大小便正常。既往糖尿病5年。少量飲酒。家族史（-）。查體：神志清楚，反應遲鈍，近記憶力和計算力下降。雙眼僅存光感，眼震（-），雙側瞳孔對光反射靈敏，面具臉。音量低，吟詩樣語言。醉酒步態(tài)，四肢肌力5級，肌張力低，頭震顫，指鼻和跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，意向性震顫，雙手輪替笨拙，Romberg試驗（+）。腱反射對稱適中，雙足病理征（-）。住院期間出現(xiàn)肌陣攣。曾以甲強龍80 mg治療，上述癥狀無改善。

例2男，79歲，祖籍廣東，定居于澳大利亞。主因視物不清34 d，反應遲鈍2 d，于2012年11月28日由急診入院。患者34 d前因視物模糊，不能看書。眼科檢查視力：右眼1.0，左眼0.5。10余天前復診，右眼視力0.1，左眼0.2，但無屈光不正。逐漸出現(xiàn)視物變色，看車牌數(shù)字變形而無法辨認，同時感頭暈伴視物旋轉，行走不穩(wěn)，踩棉感，動作緩慢，雙手震顫。2 d來反應遲鈍，記憶力下降，表達時找詞困難，言語不清，吞咽困難，渾身瘙癢。5年前在澳大利亞行白內障摘除術。當?shù)卣裾J有CJD病例。30余年前從高處墜落后昏迷，無后遺癥。10年前患肺結核，已治愈。前列腺增生長期留置尿管。父親死于肺癌。查體：神志清楚，記憶力和計算力減退。雙眼可數(shù)指，眼震（-），雙側瞳孔對光反射靈敏，面具臉，雙耳聽力下降，構音障礙。雙下肢音叉振動覺減退。慌張步態(tài)，伴隨動作減少，四肢肌力5級，雙上肢肌張力低，頸肌和雙下肢肌張力鉛管樣升高，左側股四頭肌偶見束顫，左下肢肌陣攣，四肢震顫，左側指鼻和跟膝脛試驗欠穩(wěn)準，雙手輪替運動笨拙，Romberg征（+）。腱反射對稱適中，雙側掌頦反射（+），噘嘴反射（+），雙足病理征（-）?；颊咴?周內自發(fā)言語減少，頻繁肌陣攣，服氯硝安定控制。2周后處于緘默狀態(tài)。住院1年中，反復肺部感染和癲癇持續(xù)狀態(tài)。

例3女，44歲，內蒙古人。主因視物不清伴記憶力下降2個半月，胡言亂語2 h，在急診治療。患者2個半月前視物模糊，配鏡后視力仍不能矯正，并繼續(xù)下降。記憶力和注意力逐漸下降。左腿發(fā)麻瘙癢。1個月前走路不穩(wěn)如醉酒，拿不準東西。半月前門診查體示：雙眼可數(shù)指，四肢共濟失調，雙足病理征陽性。2 h前出現(xiàn)胡言亂語（有視幻覺），罵人打人，后發(fā)作肌陣攣癲癇。在急診靜脈給予咪唑安定，加服氯硝安定尚可控制抽搐。查體：雙眼有光感，對光反射靈敏，四肢肌張力鉛管樣增高，共濟失調，腱反射活躍，雙足病理征陽性。留觀第5天患者呈緘默狀態(tài)，地西泮類藥物減量時發(fā)生肢體抽搐。曾用激素沖擊治療，上述病情無改善。

1.2輔助檢查

1.2.1腦脊液（CSF）檢查 3例腰穿壓力正常，CSF細胞鏡檢、糖和氯化物含量均正常，兩例蛋白含量稍高（0.75 g/L，0.69 g/L），細菌涂片、墨汁染色、抗酸染色均（-）。血腦屏障通透性，IgG鞘內合成率、IgG指數(shù)升高，寡克隆蛋白區(qū)帶（-），14-3-3蛋白均（+）?？笻u、Yo、Ri抗體（-）。

1.2.2基因檢查 PRNP全基因測序：例3被證實為E200K的點突變，另兩例無突變。

1.2.3電生理檢查 ①腦電圖（EEG）：3例EEG都在廣泛慢波背景上于枕部有三相尖波發(fā)放。2周后復查：以θ和γ波為主，雙側頂、枕、后顳不同步三相波，以0.6～1 s周期性持續(xù)發(fā)放。②誘發(fā)電位（evoked potentials，EP）：3例視覺誘發(fā)電位（visual EP，VEP）P100均未引出。認知電位（cognitive EP）P300潛伏期均延長。腦干聽覺誘發(fā)電位（brain stem auditory EP，BAEP）：例1雙側Ⅴ波波幅降低，余波潛伏期、間期、波幅正常；例2各波潛伏期都延長。

1.2.4影像學檢查 ①頭顱MRI：3例DWI序列上雙側枕葉皮層呈現(xiàn)高信號，即緞帶征（圖1）。例2 在2周后，枕葉和顳頂枕交界皮層的緞帶征更加明顯，并且與例3患者均在尾狀核頭和殼核出現(xiàn)略高信號影（圖2）。②PET/CT：例1結果顯示：右側基底節(jié)區(qū)腔隙灶，枕葉葡萄糖代謝略降低。肺內小結節(jié)考慮炎性病變；肝臟多發(fā)小囊腫；前列腺增生，右睪丸鞘膜積液；脊柱退行性變。例2結果顯示：老年性腦改變，大腦皮質葡萄糖代謝普遍減低，余未見明顯葡萄糖異常代謝灶。雙側上頜竇炎。肺內胸膜多發(fā)小結節(jié)考慮炎性病變。膽囊結石，副脾結節(jié)。T11椎體壓縮性骨折。脊柱退行性變。

1.2.5其他實驗室檢查 3例患者血常規(guī)顯示輕度貧血，尿、便常規(guī)、生化、血沉、出凝血、感染篩查、肌酶、乳酸、葉酸、維生素B12、ANA、ENA譜、甲狀腺功能和甲狀腺球蛋白及抗體、過氧化物酶抗體未見異常。血抗Hu、Yo、Ri抗體（-）。例1總前列腺特異抗原、游離前列腺抗原、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（20.94 ng/mL）稍高于正常。例2神經(jīng)元特異性烯醇化酶（16.37 ng/mL）、胃泌素釋放肽前體、糖類抗原242稍高于正常。例3進行了銅藍蛋白、毒物檢查，尿有機酸篩查均無異常。

圖1 DWI序列顯示雙側枕葉皮層“緞帶征”；圖2 DWI序列顯示2周后尾狀核頭和殼核出現(xiàn)略高信號影

2　討論

朊蛋白病的致病因子朊粒蛋白是人類20號染色體短臂上PRNP基因編碼的膜結合性糖蛋白。它的致病性異構體Prpsc與正常異構體Prpc結合后誘使Prpc發(fā)生結構改變而轉化為Prpsc，從而達到復制和傳染的目的。Prpsc也可以由遺傳及基因突變產(chǎn)生。Prpsc沉積在腦組織中引起神經(jīng)細胞退行性改變，導致海綿樣腦病。除了按傳播機制將CJD分為散發(fā)型（spontanous CJD，sCJD）、家族型（familiar CJD，fCJD）、醫(yī)源型和變異型CJD外，還可按首發(fā)癥狀分為Heidenhain變異型、認知障礙型、情感/精神障礙型、Oppenheimer-Brownell變異型、經(jīng)典型和未確定型CJD［3］。據(jù)加州洛杉磯分校統(tǒng)計，Heidenhain變異型占sCJD的5%［4］；我國2007年至2008年對臨床和疑似CJD的監(jiān)測顯示，此型占6.2%［5］。

本文患者首先滿足很可能sCJD和fCJD的診斷標準（UCSF 2007）［6］，即迅速發(fā)展的癡呆，肌陣攣，視覺和小腦功能障礙，錐體束或錐體外系功能障礙，兩例發(fā)展為無動性緘默，EEG出現(xiàn)周期性發(fā)放的尖銳復合波，CSF14-3-3蛋白（+），DWI序列顯示大腦皮層緞帶征或基底節(jié)高信號，1例有基因突變；其次，都以視力障礙為首發(fā)癥狀，排除了屈光系統(tǒng)疾病，因此符合Heidenhain變異型CJD的診斷。CJD的視覺癥狀多種多樣：如視敏度下降、視野缺損、視物變形、持續(xù)后像、視幻覺、皮層盲和Anton綜合征等，也可有復合型視覺障礙，如失認、失讀和視覺共濟失調等，但一般認為色覺不受影響［7］。Heidenhain變異型CJD報告的首發(fā)癥狀有視物模糊、周邊視野缺損、視物變形、復視和視幻覺［4］。文中3例都以視敏度迅速下降起病，1例發(fā)展有視幻覺，1例除視物變形外，還有變色。此類患者多首診于眼科，將視覺異常歸咎于已存在的眼病，如白內障等。

AGUGLIA等［8］報告，給予圖案刺激，CJD患者的VEP正常，而在閃光刺激下，VEP的皮層閃光反應異常擴大，波幅增加，這種反應可能和病理改變在上丘、丘腦枕、視覺皮層有關。但本文3例VEP P100都無法引出，可能是Heidenhain變異型相對于其他類型，枕葉皮層第一視區(qū)或中樞區(qū)的神經(jīng)元丟失過于嚴重和迅速所致。3例EEG周期性發(fā)放的三相波集中于枕葉和顳頂葉，頭顱MRI DWI序列上的緞帶征位于枕葉以及顳枕、頂枕交界處，這些無創(chuàng)檢查結果提示初級皮層和聯(lián)合區(qū)的功能障礙導致了上述癥狀。尸檢證實，MRI上的改變和病理所見枕葉和頂葉皮層明顯的海綿樣變（sCJD）和淀粉樣斑塊（vCJD）相一致［9］。文獻報告的MRI表現(xiàn)和本文一致，并認為DWI序列比其它序列的敏感度（77%）和評判結果一致性（100%）更高。例2患者早在視覺下降第16天時，DWI序列上就出現(xiàn)了頂枕葉皮層的緞帶征，第40天時，基底節(jié)才出現(xiàn)高信號，這與石志鴻等［10］觀察到的“大腦皮層廣泛高信號的出現(xiàn)早于基底節(jié)異常信號的出現(xiàn)”一致。在發(fā)病1個半月時，例1頭顱PET/CT出現(xiàn)枕葉葡萄糖代謝下降，而例2全腦代謝均降低，相應的，例2的病情進展也更快，說明朊粒在神經(jīng)元間的傳播速度決定了病情進展的程度。CLARENCON和 KIM等［11-12］應用18F-FDG PET/CT發(fā)現(xiàn)此型患者的頂枕葉低代謝，與本例應用锝99示蹤劑得出的結果一致。

OREN等［14］認為瘙癢是CJD的罕見癥狀，在散發(fā)病例中未發(fā)現(xiàn)，而在E200K突變的fCJD中相對普遍，發(fā)生于1/5的患者；在Met129/Val129雜合子個體有50%的患病率。本文一例為E200K突變的fCJD，而另兩例是sCJD，卻都出現(xiàn)了皮膚瘙癢癥狀，其中合并糖尿病的患者瘙癢最為嚴重?？菇M胺類藥物和地西泮類藥物對這種瘙癢的治療反應差。對瘙癢發(fā)生機制的推測有以下3種：①Prpsc沉積于皮膚。在培養(yǎng)的皮膚成纖維細胞中，CJD患者的PrPsc明顯多于對照組；在vCJD患者的皮膚中也見到了Prpsc的累積。Prpsc往往位于皮膚的神經(jīng)纖維，并不位于角化細胞中。②Prpsc沉積于周圍神經(jīng)和背根神經(jīng)節(jié)。在fCJD的病例報道中有5例患者存在周圍神經(jīng)病。另有報道指出，Prpsc可能由感染部位沿著周圍神經(jīng)到達脊髓和腦。③通過功能MRI研究發(fā)現(xiàn)，在CJD患者中，病變損傷了中腦導水管周圍灰質，因此破壞了抑制瘙癢上傳的區(qū)域，導致瘙癢上傳的脫抑制，產(chǎn)生用藥物難以緩解的瘙癢［13］。

視力下降和皮膚瘙癢是困擾老年人的常見癥狀，但是對于以視覺障礙起病，伴認知功能快速下降、共濟失調和錐外體征的老年患者需要與Heidenhain變異型CJD鑒別，建議行頭顱MRI和EEG檢查。DWI序列枕、頂、顳皮層的緞帶征和后部大腦皮層周期性發(fā)放尖銳復合波支持上述診斷。如果瘙癢癥狀嚴重且對藥物反應差，更應警惕CJD的可能。及早發(fā)現(xiàn)此類患者，便于及時防控朊粒的傳播，維護公共衛(wèi)生安全。

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（責任編輯：李立）

Three cases of Heidenhain variant of Creutzfelt-Jakob disease with pruritus:clinical analysis and litera-ture review.

BAI Jing，SUN Yunchuang，SUN Wei，LV He.Department of Neurology，Peking University First Hospital，Beijing 100034，China.Tel：010-83572211.

R741

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.007
*北京大學第一醫(yī)院神經(jīng)內科（北京100034）

（E-mail：13691570104@163.com）

2015-07-01）