陽性淋巴結(jié)對數(shù)比分期預測Ⅲ期結(jié)腸癌預后的價值

鐘敏兒，徐　徠，徐　瓊，季午陽，牛備戰(zhàn)，邱輝忠，吳　斌

1中國醫(yī)學科學院　北京協(xié)和醫(yī)學院　北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 1007302重慶市云陽縣中醫(yī)院檢驗科，重慶 404500

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·論著·

陽性淋巴結(jié)對數(shù)比分期預測Ⅲ期結(jié)腸癌預后的價值

鐘敏兒1，徐徠1，徐瓊2，季午陽1，牛備戰(zhàn)1，邱輝忠1，吳斌1

1中國醫(yī)學科學院北京協(xié)和醫(yī)學院北京協(xié)和醫(yī)院基本外科，北京 1007302重慶市云陽縣中醫(yī)院檢驗科，重慶 404500

摘要：目的探討陽性淋巴結(jié)對數(shù)比(LODDS)分期預測Ⅲ期結(jié)腸癌預后的價值。方法回顧性分析了2005年1月至2012年12月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的175例Ⅲ期結(jié)腸癌患者的臨床資料，比較了淋巴結(jié)N分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(LNR)分期和LODDS分期對預后評估的價值。結(jié)果不同N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)和LODDS分期(χ2=14.9，P=0.001)的Ⅲ期結(jié)腸癌患者5年總生存率差異有統(tǒng)計學意義。單因素分析結(jié)果顯示：TNM分期(χ2=27.0，P=0.000)、合并癌結(jié)節(jié)(χ2=3.6，P=0.040)、N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)、LODDS分期(χ2=30.4，P=0.000)與本組Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預后相關(guān)。多因素分析結(jié)果顯示：TNM分期(HR：1.84，95%CI：1.59～6.29，P=0.001)和LODDS分期(HR：1.34，95%CI：1.01～1.80，P=0.047)是本組Ⅲ期結(jié)腸癌患者總生存期的獨立預后因素。結(jié)論LODDS分期對于Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后生存的預后預測具有重要意義。

關(guān)鍵詞：陽性淋巴結(jié)對數(shù)比；N分期；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；結(jié)腸癌；預后

ActaAcadMedSin，2016,38(3)：294-299

淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是結(jié)腸癌最重要的預后因素之一，大量研究證實，增加獲取淋巴結(jié)數(shù)目不僅能夠提供準確分期，而且有利于改善預后[1- 2]。目前對于結(jié)腸癌淋巴結(jié)情況的評價主要依據(jù)美國癌癥聯(lián)合會/國際抗癌聯(lián)盟(American Joint Committee on Cancer/Union for International Cancer Control，AJCC/UICC)提出的轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)數(shù)目為基礎的N分期[3]。然而臨床中發(fā)現(xiàn)，N分期受清掃淋巴結(jié)數(shù)目及轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)分布的影響，容易出現(xiàn)分期偏移，進而影響預后判斷和進一步治療[4]。近年來，有學者提出淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率(lymph node ratio，LNR)和陽性淋巴結(jié)對數(shù)比(log odds of positive lymph nodes，LODDS)作為反映淋巴結(jié)狀況的因素，進而建立了LNR分期和LODDS分期用于評價Ⅲ期結(jié)腸癌的淋巴結(jié)分期，以期降低淋巴結(jié)清掃數(shù)目對于分期的影響[5- 6]。本研究比較了N分期、LNR分期和LODDS分期在Ⅲ期結(jié)腸癌預后評價方面的價值，以期為今后的臨床應用提供參考。

資料和方法

資料來源2005年1月至2012年12月在北京協(xié)和醫(yī)院就診的具有完整隨訪資料、行結(jié)腸癌根治術(shù)的患者190例，納入標準：(1)Ⅲ期結(jié)腸癌；(2)行根治性切除術(shù)后病理證實切緣達R0標準；(3)術(shù)后30 d內(nèi)行以5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-Fu)為基礎的輔助化療。排除標準：(1)術(shù)后未能輔助化療者；(2)術(shù)后30 d內(nèi)死亡者；(3)結(jié)腸多原發(fā)癌；(4)具有結(jié)腸癌家族史或結(jié)直腸多發(fā)息肉病者；(5)隨訪期間失訪者。

評價標準

N分期：根據(jù)AJCC/UICC提出的以陽性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目為基礎，具體如下：(1)Nx：區(qū)域淋巴結(jié)無法評估；(2)N0:無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(3)N1a：1枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(4)N1b：2～3枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(5)N1c：漿膜下、腸系膜、無腹膜覆蓋結(jié)腸/直腸周圍組織內(nèi)有腫瘤種植(tumor deposit，TD)，無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(6)N2a：4～6枚區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；(7)N2b：7枚或更多淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。

LNR分期：以淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)(positive lymph nodes，PLN)與清掃淋巴結(jié)總數(shù)(total lymph nodes dissected，TN)的比值為基礎的分期，具體如下：(1)LNR1期：LNR<0.2；(2)LNR2期：0.2≤LNR≤0.4；(3)LNR3期：LNR>0.4[7]。

LODDS分期：以PLN和陰性淋巴結(jié)數(shù)(negative lymph nodes，NLN)計算出LODDS值為基礎的分期，LODDS=log(PLN+0.5)/(NLN+0.5)，具體如下：(1)LODDS1：LODDS值<-0.5；(2)LODDS2：-0.5≤LODDS值<0；(3)LODDS3：LODDS值≥0。

隨訪術(shù)后2年內(nèi)每3個月隨訪1次，復查胸部X線、腹部B超、血癌胚抗原(carcino-embryonic antigen，CEA)和糖蛋白抗原19- 9(carbohydrate antigen 19- 9，CA19- 9)。每年復查1次結(jié)腸鏡，并行胸腹盆增強CT代替X線和B超。術(shù)后2～5年每6個月隨訪1次，5年后每年隨訪1次。復查項目如有異常則進一步行全身骨掃描、MRI/CT、PET-CT等檢查以明確復發(fā)或者轉(zhuǎn)移。本組患者的末次隨訪時間為2014年6月。

統(tǒng)計學處理采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件，計數(shù)資料用卡方檢驗、Fisher精確檢驗；計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗、秩和檢驗。單因素分析用Kaplan-Meier法計算患者5年總體生存率、無瘤生存率，用Log-rank法進行組間比較。采用COX風險回歸模型，通過風險比(hazard ratio，HR)值比較N分期、LNR分期、LODDS分期在結(jié)腸癌預后中的差異，HR值越大，預后預測越好。由手術(shù)結(jié)束累積至腫瘤死亡的時間為總生存時間；由手術(shù)結(jié)束累積至復發(fā)、轉(zhuǎn)移或者是非腫瘤死亡的時間為無瘤生存時間。以雙側(cè)檢驗P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結(jié)果

一般情況共有175例Ⅲ期結(jié)腸癌患者納入研究，其中，男97例，女78例，平均年齡(63.3±11.6)歲(21～86歲)；腫瘤位于右半結(jié)腸92例，橫結(jié)腸9例，左半結(jié)腸74例；高分化腺癌17例，中分化腺癌126例，低分化腺癌32例；伴有淋巴管浸潤14例，伴有癌結(jié)節(jié)22例。腫瘤浸潤深度：T2期8例，T3期126例，T4期41例。有33例患者清掃淋巴結(jié)總數(shù)少于12枚，平均清掃淋巴結(jié)數(shù)目為(20±11)枚，平均PLN為(4±3)枚。根據(jù)AJCC/UICC的N分期標準：N1a期患者53例(30.3%)，N1b期患者52例(29.7%)，N1c期患者14例(8.0%)；N2a期患者29例(16.6%)，N2b期患者27例(15.4%)。根據(jù)LNR分期標準：LNR1期患者106例(60.6%)，LNR2期患者46例(26.3%)，LNR3期患者23例(13.1%)。根據(jù)LODDS分期標準：LODDS1期患者114例(65.2%)，LODDS2期患者45例(25.7%)，LODDS3期者16例(9.1%)。

不同N分期患者的術(shù)后生存情況不同N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)和LODDS分期(χ2=14.9，P=0.001)的Ⅲ期結(jié)腸癌患者5年總生存率差異均有統(tǒng)計學意義(表1)。

患者預后因素分析單因素分析結(jié)果顯示：TNM分期(χ2=27.0，P=0.000)、合并癌結(jié)節(jié)(χ2=3.6，P=0.040)、N分期(χ2=33.1，P=0.000)、LNR分期(χ2=14.3，P=0.001)、LODDS分期(χ2=30.4，P=0.000)均與本組Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預后相關(guān)，而患者的年齡(χ2=0.33，P=0.560)、性別(χ2=0.008，P=0.930)、腫瘤部位(χ2=5.08，P=0.080)、手術(shù)方式(χ2=1.55，P=0.210)、腫瘤分化程度(χ2=1.17，P=0.28)、腫瘤浸潤深度(χ2=2.70，P=0.100)、脈管瘤栓(χ2=1.57，P=0.21)和淋巴結(jié)清掃數(shù)目(χ2=0.92，P=0.340)與本組Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預后無關(guān)(表2)。

多因素分析結(jié)果顯示：TNM分期(HR：1.84，95%CI：1.59～6.29，P=0.001)和LODDS分期(HR：1.34，95%CI：1.01～1.80，P=0.047)均為Ⅲ期結(jié)腸癌總生存期的獨立預后因素，N分期(HR：1.84，95%CI：0.95～3.57，P=0.072)及LNR分期(HR：1.47，95%CI：0.93～2.33，P=0.101)不是本組Ⅲ期結(jié)腸癌的獨立預后因素(表3～5)。

表 1　不同N分期Ⅲ期結(jié)腸癌術(shù)后總體生存率比較

LNR：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率；LODDS：陽性淋巴結(jié)對數(shù)比

LNR：lymph node ratio；LODDS：log odds of positive nodes

表 2?、笃诮Y(jié)腸癌預后因素的單因素分析

表 3?、笃诮Y(jié)腸癌總生存期預后因素的多因素分析(N分期)

HR：風險比

HR：hazard ratio

表 4?、笃诮Y(jié)腸癌總生存期預后因素的多因素分析(LNR分期)

表 5?、笃诮Y(jié)腸癌總生存期預后因素的多因素分析(LODDS分期)

討論

目前已有大量臨床研究討論LNR分期和LODDS分期在預測胃癌、胰腺癌、乳腺癌等腫瘤患者預后中的優(yōu)勢。Vinh-Hung等[8]對83 686例伴淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者的預后因素分析結(jié)果顯示，LODDS分期與LNR分期在存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的早期乳腺癌患者中預后預測效果相當。Wang等[9]對24 477名Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預后分析結(jié)果提示，LODDS分期對結(jié)腸癌是更好的預后評估因素。Ozawa等[10]對115例IV期結(jié)腸癌患者的回顧性分析亦得到同樣結(jié)論。盡管如此，學界對于LNR分期及LODDS分期的實用性仍有爭議。本研究采用Kaplan-Merier單因素及COX模型多因素分析評估了3種淋巴結(jié)分期方式與Ⅲ期結(jié)腸癌患者總生存之間的關(guān)系，結(jié)果顯示，不同LODDS分期患者間的生存率差異有統(tǒng)計學意義，LODDS分期3期患者的預后顯著差異于1期和2期患者；單因素分析結(jié)果表明，TNM分期、合并癌結(jié)節(jié)、N分期、LNR分期、LODDS分期均與Ⅲ期結(jié)腸癌的預后相關(guān)；但多因素分析結(jié)果則顯示，雖然N分期及LNR分期與預后相關(guān)，但并非本組Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預后獨立因素，僅TNM分期及LODDS分期是本組Ⅲ期結(jié)腸癌患者的預后獨立因素。

LODDS分期與N分期及LNR分期相比，更多的與PLN和NLN相關(guān)，其優(yōu)勢在于，對淋巴結(jié)陰性的患者而言，其N分期和LNR分期均為N等于0組；而在LODDS分期方法中，其LODDS值會因其在術(shù)中被清掃出的陰性淋巴結(jié)數(shù)目不同而不同。對于術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目為10枚與術(shù)中清掃淋巴結(jié)數(shù)目為20枚但淋巴結(jié)均為陰性狀態(tài)的患者，N分期、LNR分期無法區(qū)分其差別，但其LODDS值不同，因此LODDS分期可有差異。然而，LODDS分期的缺點在于臨床計算較為復雜，不如N分期方便，目前大規(guī)模于臨床推廣應用仍有難度。此外，對于LNR分期以及LODDS分期的分割點，至今尚無統(tǒng)一定論。科學合理的分割點對LNR分期以及LODDS分期的推廣至關(guān)重要，今后尚需進一步研究。

綜上，本研究結(jié)果顯示，LODDS分期為Ⅲ期結(jié)腸癌的預后獨立因素，對于Ⅲ期結(jié)腸癌患者術(shù)后總生存和無病生存的預后預測具有一定意義。

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通信作者：吳斌電話：010- 69152610，電子郵件：wubin0279@hotmail.com

中圖分類號:R656.9

文獻標志碼:A

文章編號：1000- 503X(2016)03- 0294- 06

DOI：10.3881/j.issn.1000- 503X.2016.03.009

Corresponding author：WU BinTel：010- 69152610，E-mail：wubin0279@hotmail.com

(收稿日期：2015- 10- 14)

Prognostic Superiority of Log Odds of Positive Lymph Nodes in Stage Ⅲ Colorectal Cancer

ZHONG Min-er1，XU Lai1，XU Qiong2，JI Wu-yang1，NIU Bei-zhan1， QIU Hui-zhong1，WU Bin1

1Department of General Surgery，PUMC Hospital，CAMS and PUMC，Beijing 100730，China2Department of Laboratory，Yunyang Traditional Chinese Medical Hospital，Chongqing 404500，China

ABSTRACT：ObjectiveTo evaluate the prognostic value of the log odds of positive lymph nodes (LODDS) in stage Ⅲ colorectal cancer (CRC) patients who have undergone curative resection. MethodsWe performed a retrospective review of 175 stage Ⅲ CRC patients who underwent curative resection in Peking Union Medical College Hospital from 2005 to 2012. Patients were categorized respectively according to the AJCC/UICC N grade，the metastatic lymph node ratio (LNR)，and the ratio of their LODDS. The relationship between the N grade，LNR，LODDS，and overall survival (OS) rates were assessed. ResultsThe five-year disease-free survival (DFS) was significantly different among stage Ⅲ CRC patients in different N grade (χ2=33.1，P=0.000)，LNR (χ2=14.3，P=0.001)，and LODDS (χ2=14.9，P=0.001). Univariate analysis showed that TNM stage (χ2=27.0，P=0.000)，cancerous node(χ2=3.6，P=0.040)，N grade (χ2=33.1，P=0.000)，LNR (χ2=14.3，P=0.001)，and LODDS (χ2=30.4，P=0.000) were related to OS. Multivariate analysis indicated that TNM stage (HR：1.84，95%CI：1.59～6.29，P=0.001) and LODDS classification (HR：1.34，95%CI：1.01～1.80，P=0.047) were independent prognostic factors for OS in stage Ⅲ CRC patients. ConclusionLODDS is a good prognostic indicator in stage Ⅲ CRC patients who have undergone curative resection.

Key words：log odds of positive lymph nodes；N grade；lymph node ratio；colorectal cancer；prognosis