干細胞移植在肌腱損傷治療中的應(yīng)用

楊金娟，關(guān)偉軍，劉英杰， 林家仕， 黃偉平

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干細胞移植在肌腱損傷治療中的應(yīng)用

楊金娟1,3，關(guān)偉軍3，劉英杰2， 林家仕2， 黃偉平2

肌腱損傷是體育運動和日常生活中常見的傷病類型，運動性肌腱損傷主要包括肌腱過度勞損性損傷導(dǎo)致的慢性肌腱病和大負荷強度作用于肌腱導(dǎo)致的肌腱部分撕裂或完全斷裂，常反復(fù)發(fā)作且難以治愈。干細胞對于促進機體損傷的修復(fù)具有重要的作用，是運動醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點。綜述歸納了體育運動中常見的肌腱損傷的研究現(xiàn)狀，指出了干細胞研究的發(fā)展及其在再生醫(yī)學(xué)和運動醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用，在此基礎(chǔ)上對以干細胞為基礎(chǔ)的細胞移植療法促進損傷肌腱修復(fù)進行展望。

肌腱損傷；肌腱??；干細胞移植；細胞療法

前言

隨著世界人口老齡化及人均壽命普遍增加，以及參加體育運動的人數(shù)增多，運動損傷的發(fā)病率逐年提高，據(jù)估計有超過25%的成人患有運動性疾病[1]，其中，全世界每年有超過3 000萬人患有肌腱及肌腱結(jié)合部位損傷，導(dǎo)致衛(wèi)生保健系統(tǒng)的財政壓力和醫(yī)療壓力明顯增大[5]。肌腱損傷作為體育運動和日常生活中常見的疾病之一，發(fā)病率高，且愈合緩慢，影響人們的正常生活，尤其影響運動員機能水平和運動能力的發(fā)揮，成為臨床醫(yī)學(xué)和運動醫(yī)學(xué)的主要研究問題。一般認為，肌腱急性損傷好發(fā)于急性劇烈運動中，90%與體育運動相關(guān)的肌腱損傷主要發(fā)生在運動員肢體急速加速、減速、著地或變換方向的過程中[37]。此外，除了急性創(chuàng)傷性肌腱撕裂或完全斷裂及慢性肌腱病，其他一些代謝性疾病如糖尿病等也能影響到肌腱的生理功能，引發(fā)肌腱功能障礙和重大疾病的發(fā)生[38]。

干細胞是一類具有自我更新、高度增殖和多潛能分化特性的非成熟細胞，不僅在個體正常發(fā)育過程中具有重要的作用，在組織損傷的病理條件下也具有重要作用。以干細胞為基礎(chǔ)的細胞療法越來越成為再生醫(yī)學(xué)、運動醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點和前沿。本綜述主要對肌腱病的病理機制、治療手段等進行概述，總結(jié)了幾種不同來源干細胞對損傷肌腱修復(fù)的影響，旨在探討干細胞移植療法對促進受損肌腱修復(fù)的作用。

1 肌腱損傷的研究現(xiàn)狀

肌腱是具有一定彈性的致密結(jié)締組織，抗牽拉能力強，其主要機械功能是將肌肉收縮產(chǎn)生的力傳遞到骨骼，保持關(guān)節(jié)穩(wěn)定或引起肢體活動。體育運動中常見的肌腱損傷有過度使用性肌腱功能退變和大負荷強度導(dǎo)致的肌腱撕裂傷兩種[13]：過度使用性肌腱損傷，即慢性肌腱病，是運動相關(guān)肌腱損傷的常見傷病類型，由于發(fā)病過程中缺乏明顯的炎癥反應(yīng)和亞臨床癥狀，常導(dǎo)致肌腱組織微損傷的積累，使肌腱退變、機械性能下降、活動受限；運動性肌腱損傷常見于運動員在運動訓(xùn)練過程中運動強度或訓(xùn)練模式的突然變化，如大強度負荷作用下，肢體急速變速、降速或改變方向等動作過程中，肌腱部分撕裂或完全斷裂，引發(fā)肌腱急性創(chuàng)傷。此外，過度使用性肌腱損傷在損傷長期積累導(dǎo)致肌腱功能退變、機械性能下降時，也會導(dǎo)致機體在小負荷運動過程中肌腱撕裂或斷裂的發(fā)生。

1.1 肌腱損傷的病理過程

一般認為，運動性肌腱損傷主要由于重復(fù)性次極大負荷作用于組織，造成肌腱微損傷積累所引起的一系列綜合征，表現(xiàn)急性、亞急性和慢性的肌腱及腱周疼痛，關(guān)節(jié)活動受限、功能障礙和影像學(xué)改變。肌腱病發(fā)病一般經(jīng)歷一個連續(xù)的病理過程：早期肌腱組織對運動刺激適應(yīng)失敗、隨后的增生性反應(yīng)階段，修復(fù)失敗導(dǎo)致肌腱退化變性、潛在的不可逆的損傷階段；肌腱微損傷的積累削弱了膠原蛋白交聯(lián)和非肌腱基質(zhì)的功能，破壞了肌腱的大血管和毛細血管[15]，隨后肌腱缺氧、營養(yǎng)和能量代謝受損易導(dǎo)致肌腱部分撕裂或完全橫斷[5,18]。研究表明，肌腱損傷后其修復(fù)過程緩慢，且自然修復(fù)往往導(dǎo)致纖維粘連和疤痕形成，受損肌腱得不到徹底的功能性修復(fù)[14]，嚴重影響患者的正常生活，尤其影響運動員運動訓(xùn)練的正常進行和技術(shù)水平的發(fā)揮。體育運動和日常生活中常見的疾病，如跟腱炎、髕腱炎、腱鞘炎、腱鞘囊腫、網(wǎng)球肘、肌腱急性撕裂或部分斷裂等都與肌腱病變有關(guān)。

1.2 肌腱損傷發(fā)病機制概述及病理學(xué)特征

之前研究普遍認為，炎癥細胞因子是肌腱病發(fā)病的潛在致病因素[7]，隨著對肌腱組織病理生理學(xué)的深入研究，研究者發(fā)現(xiàn)，病變組織中并沒有明顯的炎性細胞反應(yīng)的生物化學(xué)和組織學(xué)證據(jù)[20,36]，但近來又有相關(guān)研究重新提出肌腱病和炎癥反應(yīng)有關(guān)的觀點[8,21,32]。也有觀點認為，肌腱干細胞錯誤分化成多變軟骨和異位骨，導(dǎo)致細胞外基質(zhì)減少，膠原纖維彈性下降，肌腱機械性能變?nèi)?，是?dǎo)致慢性肌腱病發(fā)病的主要原因[33]。肌腱外源性修復(fù)伴隨大量組織膠原蛋白沉積，Ⅲ型膠原纖維凝聚，同時非膠原大分子的出現(xiàn)和不規(guī)則排列等，導(dǎo)致纖維粘連和疤痕組織。疤痕組織降低了肌腱的整體機械性能，導(dǎo)致日后再次發(fā)生肌腱斷裂的概率增大。肌腱發(fā)病是由于肌腱內(nèi)血液供應(yīng)減少，導(dǎo)致肌腱修復(fù)效果差，修復(fù)后膠原纖維力學(xué)性能下降，在高負荷壓力下最終導(dǎo)致肌腱功能障礙，甚至發(fā)生肌腱自發(fā)性斷裂導(dǎo)致殘疾；其形成原因是年齡、性別、體重、肌腱的溫度、系統(tǒng)性疾病、肌肉力量、柔韌性、之前發(fā)生損傷的程度和恢復(fù)情況、受損部位血液供應(yīng)以及藥物的使用等內(nèi)因、外因和環(huán)境因素的綜合，這些都可以引起肌腱受損和退化。1.3 運動性肌腱損傷的治療

肌腱組織血管化不足，主要利用無氧代謝系統(tǒng)供能，導(dǎo)致肌腱的自我修復(fù)能力差，損傷后肌腱的再生和修復(fù)過程非常緩慢，愈合程度差，肌腱的功能和機械性能明顯下降，再次發(fā)生損傷的概率也加大[40]。由于當前對運動性肌腱損傷發(fā)病機理并不完全清楚，肌腱損傷的治療往往針對癥狀，治療方法主要有外科手術(shù)治療和保守治療兩種，保守治療的優(yōu)點在于避免了術(shù)后傷口并發(fā)癥，缺點是易導(dǎo)致肌腱相關(guān)肌肉不同程度的萎縮，且受損肌腱再次發(fā)生斷裂的概率較大[39]。手術(shù)治療肌腱損傷后機體能夠早動員，有利于盡早恢復(fù)，但外科手術(shù)治療也有一定的失敗率，且術(shù)后傷口愈合和炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的傷口處皮膚壞死、感染、血腫等術(shù)后并發(fā)癥發(fā)病率較高[41]，一般作為患者保守治療超過6個月且療效欠佳的備選手段。由于肌腱損傷基本機制尚未完全了解，肌腱損傷的預(yù)防和治療的有效性欠佳，隨著對干細胞研究的深入，以干細胞為基礎(chǔ)的再生療法成為再生醫(yī)學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)研究的熱點，以干細胞技術(shù)為基礎(chǔ)的細胞治療成為未來最具潛力的療法。

2 干細胞及其研究背景

干細胞具有很強的自我更新能力，在一定條件下能夠分化成多種細胞?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)意義上的干細胞研究起源于20世紀50～60年代。1957年Niemann嘗試將正常人的骨髓移植到患者體內(nèi)，用以治療造血功能障礙；進入20世紀80年代，科學(xué)家在小鼠胚胎干細胞研究方面取得突破，人們可以在體外無限制培養(yǎng)小鼠胚胎干細胞；20世紀末，干細胞成為生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域以及運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點，研究者開始廣泛地研究人的胚胎干細胞及各種組織的成體干細胞。1998年美國科學(xué)家成功在體外培養(yǎng)了人的胚胎干細胞，實現(xiàn)人類胚胎干細胞的體外增殖，掀起了繼人類基因組計劃之后的又一次生物醫(yī)學(xué)革命；2004年，Hartman等報道了首例間充質(zhì)干細胞(Mesenchymal Stem Cells,MSCs)移植治療移植物抗宿主病(Graft versus host disease，GVHD)獲得了成功[31]。近來研究表明，多數(shù)的干細胞包括成體干細胞能夠分化成軟骨細胞、成骨細胞、肌細胞、神經(jīng)細胞、脂肪細胞等不同胚層來源的細胞[12]。在臨床醫(yī)學(xué)、再生醫(yī)學(xué)和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，造血干細胞、MSCs等作為新的醫(yī)療手段，被廣泛應(yīng)用到血液病、免疫系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤等疾病治療的研究[42]。干細胞技術(shù)通過干細胞移植、組織分化促進機體創(chuàng)傷修復(fù)，改變了傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)對損傷性或壞死性疾病的治療手段，推動了醫(yī)學(xué)發(fā)展的進程。

3 干細胞療法治療肌腱損傷研究現(xiàn)狀

肌腱損傷的治療主要針對癥狀，且治療效果欠佳。隨著干細胞研究的深入和組織工程技術(shù)的發(fā)展，不同來源的干細胞被用來研究損傷肌腱的再生和修復(fù)。以干細胞為基礎(chǔ)的細胞移植療法是相對手術(shù)治療肌腱損傷相對較好的選擇，不僅避免了外科手術(shù)和肌腱縫合可能引發(fā)的并發(fā)癥的危險，而且有利于肌腱細胞維持原肌腱構(gòu)架和肌腱的機械性能，為解決運動性肌腱損傷修復(fù)提供了條件[41]。隨著對細胞介導(dǎo)的肌腱損傷治療的研究，不同來源的細胞被用來研究肌腱損傷的治療，這些細胞主要有MSCs、肌腱來源干細胞(tendon-derived stem cells,TDSCs)、脂肪來源干細胞等其他干細胞。

3.1 間充質(zhì)干細胞治療肌腱損傷研究現(xiàn)狀

MSCs因其具有多向分化潛能、造血支持和促進干細胞植入、免疫調(diào)控和自我復(fù)制等特點，被認為是較理想的促進肌腱再生的細胞來源。MSCs 來源廣泛，現(xiàn)已從骨髓、肌肉、滑膜等多種結(jié)締組織中分離培養(yǎng)得到[3]。早在2003年，徐青鐳等就開始將體外分離培養(yǎng)的兔骨髓間充質(zhì)干細胞經(jīng)生長因子和轉(zhuǎn)化生長因子刺激后，在分子水平上研究MSCs對軟骨損傷的治療。隨后，研究者逐步開展了MSCs治療肌腱損傷修復(fù)的研究[6,25,35]。MSCs能夠再生結(jié)締組織，其作用機制是MSCs能夠分泌各種可溶性自分泌和旁分泌的生長因子，這些生長因子能夠募集更多的MSCs聚集到損傷部位，促進損傷位點細胞的有絲分裂，誘導(dǎo)血管生成，促進細胞生長，減少細胞凋亡，促進內(nèi)源性結(jié)締組織細胞的擴散[19]。MSCs可以被直接應(yīng)用到損傷位點或通過一定的基質(zhì)載體移植到損傷部位，肌腱修復(fù)過程中MSCs對于損傷肌腱的再生功能已經(jīng)在多種動物模型上加以研究，Chen X[4]等人是第一個通過在體外分化MSCs形成腱細胞實現(xiàn)肌腱再生，該研究發(fā)現(xiàn)，人胚胎來源的MSCs具有更好的生物和機械特性，不僅在肌腱損傷位點保持活性，而且能夠分泌人類胚胎肌腱特有機制成分和分化因子，激活肌腱內(nèi)源性再生。在將人類多能的MSCs植入誘導(dǎo)的跟腱損傷模型中發(fā)現(xiàn)[11]，損傷部位形成了新的血管和組織，但同時肌腱的硬度增加；研究發(fā)現(xiàn)，骨髓來源MSCs治療肌腱損傷會導(dǎo)致異常骨組織生成[26]，且骨髓來源MSCs治療肌腱損傷僅在治療結(jié)束一段時間能夠提高肌腱機械性能[17]。此外，Mazzocca[27]等人成功將人肱骨近端來源的MSCs應(yīng)用到骨腱結(jié)合部位損傷的修復(fù)中。Gulotta[10]等人通過病理對照研究發(fā)現(xiàn)，在肩袖損傷模型中，MSCs單獨治療肌腱損傷時由于缺乏適當?shù)恼T導(dǎo)移植細胞分化的細胞信號或分子信號，不能有效促進肌腱損傷的修復(fù)。細胞療法促進損傷組織再生需要特定誘導(dǎo)因子或生物信號分子驅(qū)動損傷肌腱再生愈合過程[9]，如研究者成功通過胰島素誘導(dǎo)骨間充質(zhì)干細胞向類肌腱細胞分化[28]。臨床研究證明了MSCs在臨床應(yīng)用的安全性問題，并將其視為一種安全的、和其他生物學(xué)方法相比有替代潛能的能提高肌腱修復(fù)能力的治療手段。

3.2 肌腱來源干細胞治療肌腱損傷研究現(xiàn)狀

近年來，研究人員對TDSCs的研究也隨之展開。2003年，研究者首次從小鼠肌腱中分離出具有多項分化潛能的干細胞，發(fā)現(xiàn)該細胞具有和MSCs相似的特性[34]。2007年，研究者Bi[2]分別從人腘繩肌腱和小鼠髕腱分離提取了具有克隆形成能力、自我更新及多向分化潛能等干細胞普遍特性的細胞群，這些細胞不僅具有干細胞的特性，而且高表達肌腱細胞相關(guān)蛋白和基因，將其命名為肌腱干細胞。隨后，不同物種(包括人、大鼠、小鼠、兔、馬)的不同部位(髕腱、屈肌腱、跟腱、二頭肌長頭肌腱、岡上肌腱)TDSCs被從肌腱組織中分離出來，這些細胞被用來進行肌腱修復(fù)和肌腱病理生理學(xué)的相關(guān)研究[16,24,43]，中國香港地區(qū)研究者[30]從小鼠肌腱中分離出的TDSCs在外源性PGE2的作用下異常分化，于是有學(xué)者提出了TDSCs異常分化可能是肌腱病的發(fā)病基礎(chǔ)。TDSCs是尋求恢復(fù)受損肌腱正常結(jié)構(gòu)和功能的有效的細胞干預(yù)，表現(xiàn)出克隆形成能力和多向分化的潛能，同時肌腱和組織工程肌腱基質(zhì)復(fù)合物能夠促進體外類肌腱組織的形成[44]。相關(guān)肌腱損傷動物模型通過病變部位直接注射TDSCs或移植組織工程支架證明了TDSCs的再生潛能，同時也指出了其在修復(fù)中的局限性：細胞增值緩慢，去分化或者脫分化、細胞變異、肌腱細胞膠原蛋白產(chǎn)生的能力弱等[22]。

3.3 其他來源干細胞治療肌腱損傷研究現(xiàn)狀

南加利福尼亞大學(xué)的研究者通過研究證實了牙周韌帶干細胞(periodontal ligament stem cells，PDLSCs)或牙齦間充質(zhì)干細胞(gingival mesenchymal stem cells,GMSCs) 在體外分化4個星期后，高表達肌腱相關(guān)標記基因，表明此類細胞具有相關(guān)肌腱細胞特性，通過進一步實驗動物模型的研究，發(fā)現(xiàn)此類細胞移植到受損部位后，在損傷部位能夠檢測到類肌腱組織的再生[29]，表明上述細胞具有一定的肌腱再生能力。

脂肪來源干細胞因其增值速度快、體外擴增能力強、具有和肌腱細胞、腱鞘細胞、骨間充質(zhì)干細胞相似的生長特征和組織形態(tài)特征，被用來研究其對損傷肌腱的作用。研究者通過小鼠肌腱損傷模型中移植接種脂肪來源干細胞的聚乳酸支架，檢測到移植部位產(chǎn)生類似肌腱的組織結(jié)構(gòu)，表明該細胞具有肌腱再生潛能，具有促進受損肌腱再生修復(fù)的作用[23]。

4 結(jié)論和展望

肌腱損傷的治療方法較多，但目前還沒有一種治療方法能夠使肌腱恢復(fù)到損傷前水平，每一種治療方法都有其明顯的不足。肌腱損傷發(fā)病的病理生理機制和肌腱愈合的分子機制尚未完全清楚，其治療仍是臨床醫(yī)學(xué)和運動醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的重要難題。以干細胞技術(shù)為基礎(chǔ)的細胞療法不僅避免了外科手術(shù)的一些術(shù)后并發(fā)癥，同時顯示了更好的愈合能力，在維持原肌腱構(gòu)架、重新排列膠原纖維中發(fā)揮了重要作用。但目前干細胞移植療法治療肌腱損傷需要解決以下幾個問題：1)探究以干細胞為基礎(chǔ)的細胞療法是通過抗體、因子的調(diào)節(jié)，還是通過自身和組織結(jié)合為一體，形成新的功能組織；2)探究細胞注射進入體內(nèi)后細胞定位和細胞生存活性問題；3)確定最有益于肌腱和韌帶再生的細胞類型；4)確定細胞移植最合適的時間點；5)研究肌腱功能性修復(fù)、重建和再生，避免疤痕形成和異體免疫排斥反應(yīng)等重要問題的關(guān)鍵；6)創(chuàng)建切實可行的實驗動物損傷模型是研究肌腱功能性再生的基礎(chǔ)。

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Stem Cell Transplantation Application in Injured Tendon Treatment

YANG Jin-juan1,3,GUAN Wei-jun3,LIU Ying-jie2,LIN Jia-shi2,HUANG Wei-ping2

Tendon injuries are common injuries in athletics and daily life,including tendinopathy caused by overusing and partial tear or complete rupture of tendon caused by high load,which often recur and are difficult to cure.As a focus area in sports medicine,regenerative medicine and clinical medicine’s research,stem cells plays an important role in promoting the repair of the damage of the body.This review summarizes the current situation of tendon injuries in sports,pointing out the development of research on Stem cells and the applications in regenerative medicine and sports medicine.On this basis,cell therapy based on stem cell was prospected to enhance the cure and repairment of tendon injuries.

tendoninjuries;tendinopathy;stemcelltransplantation;cell-basedtherapies

1000-677X(2016)09-0073-05

10.16469/j.css.201609011

2015-06-24；

2016-08-10

國家自然科學(xué)基金項目 (31472099)；青年科學(xué)基金項目(31401017)。

楊金娟(1993-)，女，甘肅慶陽人，在讀博士研究生，主要研究方向為運動與肌腱損傷及干細胞治療，Tel：(010)62896062，E-mail：jinjuanyang@163.com；關(guān)偉軍(1966-)，男，北京人，研究員，博士研究生導(dǎo)師，主要研究方向為種質(zhì)資源保存，Tel：(010)62896062，E-mail：weijunguan301@gmail.com，劉英杰(1957-)，男，福建廈門人，教授，碩士研究生導(dǎo)師，研究方向為體育保健，Tel：(0592)6180453，E-mail：lyj1957211@163.com。

1.北京體育大學(xué)，北京 100084； 2.集美大學(xué) 體育學(xué)院，福建 廈門 361021； 3.中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院 北京畜牧獸醫(yī)研究所，北京 100193 1.Beijing Sport University,Beijing 100084,China;2.Jimei University,Xiamen,361021,China;3.Institute of Animal Science,Chinese Academy of Agricultural Sciences,Beijing 100193,China.

G804.5

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