超聲引導(dǎo)下微波消融一線治療原發(fā)性肝癌：臨床療效以及預(yù)后影響因素

馬思聰　王濤　丁敏　明雅南　戚星星　張?jiān)础〉圆?/p>

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·論著·

超聲引導(dǎo)下微波消融一線治療原發(fā)性肝癌：臨床療效以及預(yù)后影響因素

馬思聰王濤丁敏明雅南戚星星張?jiān)吹圆?/p>

200127上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科(馬思聰，王濤，丁敏，戚星星，張?jiān)?，翟?；消化內(nèi)科(明雅南)

【摘要】目的評(píng)估超聲引導(dǎo)下微波消融一線治療原發(fā)性肝癌的臨床療效以及預(yù)后影響因素。方法2010年6月到2014年11月，201例首次診斷為原發(fā)性肝癌的患者在本中心接受超聲引導(dǎo)下微波消融治療，隨訪時(shí)間4～53個(gè)月。使用單因素(Kaplan-Meier模型)以及多因素(Cox 回歸)分析對(duì)患者腫瘤復(fù)發(fā)以及生存的預(yù)后因素進(jìn)行評(píng)估。結(jié)果腫瘤初次完全消融率為96%，部分患者接受了2次消融，總計(jì)完全消融率為99%。微波消融治療后并發(fā)癥發(fā)生率為5.6%(12/201)。患者術(shù)后平均無(wú)瘤生存時(shí)間為18個(gè)月、肝功能Child B級(jí)、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑>5 cm、AFP>20 μg/L是影響患者術(shù)后無(wú)瘤生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素?；颊咂骄偵鏁r(shí)間為38個(gè)月，與之相關(guān)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素為肝炎病史、腫瘤多發(fā)以及腫瘤直徑>5 cm。結(jié)論超聲引導(dǎo)下微波消融一線治療原發(fā)性肝癌是安全和有效的，腫瘤直徑、數(shù)量以及患者肝功能狀況是影響患者預(yù)后的主要因素。

【關(guān)鍵詞】肝癌; 微波消融; 臨床療效; 預(yù)后

在過(guò)去10年中，原發(fā)性肝癌的發(fā)生率及死亡率在我國(guó)呈現(xiàn)逐步升高趨勢(shì),給我國(guó)人民生命帶來(lái)了嚴(yán)重的危害[1, 2]。肝切除術(shù)被認(rèn)為是治療原發(fā)性肝癌的首要治療手段,然而既往文獻(xiàn)報(bào)道，僅有20%～25%的患者有機(jī)會(huì)接受肝切除治療[3, 4]。

近年來(lái)，以射頻消融以及微波消融為代表的肝腫瘤局部熱消融治療因其微創(chuàng)和有效而逐步受到臨床醫(yī)生及患者的認(rèn)可,越來(lái)越多的臨床研究機(jī)構(gòu)將局部熱消融作為治療早期原發(fā)性肝癌的一線治療手段[5, 6]，而大量回顧性和前瞻性研究均已證實(shí)，安全部位的小肝癌可獲得與外科切除類(lèi)似的徹底性和有效性[7, 8]。

在過(guò)去的5年中，本中心對(duì)原發(fā)性肝癌的微波消融治療進(jìn)行了深入的研究并將其作為一線治療手段治療原發(fā)性肝癌患者201例，積累了寶貴的經(jīng)驗(yàn)。本研究觀察經(jīng)皮微波消融一線治療原發(fā)性肝癌患者的腫瘤復(fù)發(fā)以及遠(yuǎn)期生存情況，并評(píng)估對(duì)患者預(yù)后的影響因素。

資料和方法

一、研究對(duì)象

從2010年8月至2014年11月，201例原發(fā)性肝癌患者在上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腫瘤介入科接受了超聲引導(dǎo)下經(jīng)皮微波消融治療，并隨訪至2015年3月，原發(fā)性肝癌的診斷符合以下標(biāo)準(zhǔn)之一：(1)2種以上的影像學(xué)檢查診斷結(jié)果并伴有AFP的升高；(2)病理結(jié)果確定為原發(fā)性肝癌。患者信息的基本情況見(jiàn)表1 。

表1　患者基本特征

患者入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡18歲以上；(2)腫瘤數(shù)量不多于3個(gè)；(3)最大腫瘤直徑≤10 cm；(4)肝功能評(píng)級(jí)Child A或Child B；(5)膽紅素<50 μmol/L，血小板>40×109/L，白蛋白>40 g/L；(6)患者無(wú)血管侵犯或者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(7)之前未進(jìn)行過(guò)任何腫瘤相關(guān)治療；(8)超聲下腫瘤顯示明確，有合適的穿刺路徑。

二、方法

(一)術(shù)前準(zhǔn)備肝腫瘤微波消融策略，包括穿刺路徑、消融時(shí)間、患者評(píng)估、麻醉方式,分別由3位經(jīng)皮消融經(jīng)驗(yàn)10年、5年、4年的醫(yī)生共同完成。經(jīng)皮消融在超聲引導(dǎo)下實(shí)時(shí)引導(dǎo)完成(MyLab Twice scanner or HM1498XS1 scanner)并使用3.5 Mhz探頭。

(二)微波儀器所有患者使用2450 MHz MTC-3C微波消融儀,并配有25 cm長(zhǎng)的15G水冷微波發(fā)射電極(維京九洲公司，中國(guó)南京)。按照我們的消融策略，在超聲引導(dǎo)下，電極首先穿刺進(jìn)入腫瘤底部的邊緣層次，功率調(diào)整到100 w開(kāi)始消融至超聲下觀察到強(qiáng)回聲將該消融平面完全覆蓋，調(diào)整電極角度并穿刺到同一層次其他平面繼續(xù)消融，重復(fù)上述步驟確定該層次腫瘤完全被強(qiáng)回聲覆蓋，將電極回撤1～1.5 cm至未消融層次繼續(xù)上述消融策略，消融治療結(jié)束直到強(qiáng)回聲覆蓋至腫瘤邊緣0.5～1 cm的安全區(qū)域。

(三)療效評(píng)價(jià)腫瘤是否完全壞死作為評(píng)價(jià)微波消融近期療效的主要標(biāo)準(zhǔn)，患者術(shù)后1個(gè)月復(fù)查增強(qiáng)CT或者M(jìn)R無(wú)明顯活性病灶且無(wú)腫瘤標(biāo)志物AFP升高被定義為術(shù)后完全消融。微波消融術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)以及患者的生存情況作為遠(yuǎn)期療效的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)。

三、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

所有的數(shù)據(jù)分析采用SPSS軟件(版本19.0)。采用Kaplan-Meier法計(jì)算患者平均無(wú)瘤生存時(shí)間以及總生存時(shí)間。采用COX 回歸法計(jì)算無(wú)瘤生存時(shí)間以及總生存時(shí)間的相關(guān)影響因素。

結(jié)果

一、治療效果

在接受治療的201例患者中，初次消融完全消融率為96%，193例患者經(jīng)過(guò)首次微波消融治療使腫瘤達(dá)到完全緩解。剩余的8例患者由于首次消融后腫瘤殘留進(jìn)行了二次微波消融治療，其中6例患者腫瘤達(dá)到完全消融，經(jīng)過(guò)2次消融后總消融率為99%。

二、并發(fā)癥

12例患者在接受微波消融治療后產(chǎn)生并發(fā)癥，總并發(fā)癥發(fā)生率為5.9%。其中4例患者術(shù)后出現(xiàn)不同程度的腎功能損害，3例患者術(shù)后出現(xiàn)高膽紅素血癥，3例患者術(shù)后出現(xiàn)胸腔積液，1例患者術(shù)后出現(xiàn)消融灶感染，1例患者術(shù)后出現(xiàn)肝性腦病，所有12例出現(xiàn)并發(fā)癥的患者經(jīng)過(guò)治療恢復(fù)正常出院，無(wú)消融治療導(dǎo)致的死亡。

表2　無(wú)瘤生存時(shí)間以及總生存時(shí)間的單因素分析

三、無(wú)瘤生存時(shí)間

130例患者在腫瘤消融治療后出現(xiàn)復(fù)發(fā)，患者平均無(wú)瘤生存時(shí)間為18個(gè)月(見(jiàn)圖1)，11例患者消融術(shù)后出現(xiàn)肝外轉(zhuǎn)移，其中7例患者發(fā)生肺轉(zhuǎn)移，3例患者發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移，1例患者發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，消融術(shù)后肝外轉(zhuǎn)移發(fā)生率為 5.5%。在對(duì)無(wú)瘤生存時(shí)間的單因素分析中我們發(fā)現(xiàn)，腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑>3 cm 以及甲胎蛋白>20 μg/L的患者平均無(wú)瘤生存時(shí)間明顯較短(P<0.05，見(jiàn)表2)。而在COX回歸的多因素分析中，Child B級(jí)、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑>5 cm、甲胎蛋白>20 μg/L是導(dǎo)致患者平均無(wú)瘤生存時(shí)間縮短的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表3)。

表3　無(wú)瘤生存時(shí)間多因素分析

圖1　無(wú)瘤生存時(shí)間生存曲線

四、總生存時(shí)間

截止到本研究結(jié)束，1例患者在接受微波消融治療后9個(gè)月失隨訪，中位隨訪時(shí)間為22個(gè)月(范圍4～53個(gè)月)。在所有200例患者中，總平均生存時(shí)間為38個(gè)月，見(jiàn)圖2。50例患者在隨訪截止日前死亡，其中22例患者死于腫瘤進(jìn)展，16例患者死于肝硬化相關(guān)并發(fā)癥，5例患者死于腫瘤肝外轉(zhuǎn)移，7例患者死于腫瘤相關(guān)的其他原因。

平均總生存時(shí)間單因素分析結(jié)果顯示，腫瘤多發(fā)、有肝炎病史、腫瘤直徑>5 cm患者平均總生存時(shí)間明顯縮短(P<0.05，見(jiàn)表2)。而多因素分析結(jié)果表明，患者腫瘤多發(fā)、有肝炎病史以及腫瘤直徑>5 cm是影響患者總生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(見(jiàn)表4)。

表4　總生存時(shí)間多因素分析

圖2　總生存時(shí)間生存曲線

討論

近些年來(lái)，肝腫瘤熱消融治療逐步開(kāi)始做為一線治療手段治療原發(fā)性肝癌并取得良好的治療效果，與傳統(tǒng)的肝切除相比，局部熱消融治療相對(duì)安全、微創(chuàng)[9, 10]。諸多國(guó)內(nèi)外隨機(jī)對(duì)照臨床研究表明，對(duì)于≤3 cm的肝臟腫瘤，接受腫瘤局部熱消融治療的患者能夠取得與肝切除相近的臨床療效以及生存預(yù)后[7, 8]。而隨著消融技術(shù)以及影響引導(dǎo)技術(shù)的改進(jìn)，對(duì)于>3 cm，甚至>5 cm肝臟腫瘤，使用局部熱消融治療手段同樣可以取得較好的臨床療效[11]。與之前文獻(xiàn)報(bào)道類(lèi)似[12]，在本中心進(jìn)行的臨床研究中，201例患者經(jīng)過(guò)1次或者2次消融后99%的患者可以達(dá)到腫瘤完全緩解，而這其中有28例患者腫瘤直徑>5 cm(13.9%)，說(shuō)明對(duì)于較大體積的腫瘤，采用合理的消融策略以及手術(shù)方法，同樣可以取得良好的治療效果。

盡管微波消融治療通常被認(rèn)為是低損傷、安全的[13]，但在我們的研究中仍有11例患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的并發(fā)癥(5.9%)，特別引人注意的是，4例腫瘤直徑>5 cm的患者治療后出現(xiàn)了不同程度的腎功能損害，這一并發(fā)癥在之前的文獻(xiàn)中鮮有報(bào)道。目前這一并發(fā)癥發(fā)生的機(jī)制未明，我們考慮在對(duì)較大腫瘤消融過(guò)程中，由于較長(zhǎng)的消融時(shí)間所導(dǎo)致的紅細(xì)胞以及血紅蛋白的破壞可能是產(chǎn)生患者術(shù)后腎功能損害的原因之一，我們也將針對(duì)這一問(wèn)題在之后的研究中進(jìn)行深入探討。

腫瘤易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的特性是腫瘤難以徹底治愈的主要原因之一，而不管是消融、肝切除術(shù)，還是肝移植等局部治療手段都很難從根本上解決腫瘤的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移問(wèn)題，在本研究中，130例患者在治療后復(fù)發(fā)，平均無(wú)瘤生存時(shí)間為18個(gè)月，對(duì)于治療后復(fù)發(fā)的患者，95例腫瘤復(fù)發(fā)后在本中心接受了后續(xù)的微波消融治療(1～4次)，由此可以看出，與肝切除手術(shù)相比，局部熱消融治療的可重復(fù)性也是其近年來(lái)快速發(fā)展的優(yōu)勢(shì)之一。腫瘤復(fù)發(fā)的相關(guān)因素分析發(fā)現(xiàn)，Child B 級(jí)、腫瘤多發(fā)、腫瘤直徑>5 cm 以及AFP>20 μg/L是導(dǎo)致治療后腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)于這些患者，腫瘤復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性較高且大部分患者并不適合進(jìn)行肝切除肝移植等有創(chuàng)治療手段。因而，術(shù)前嚴(yán)格的評(píng)估。術(shù)中合理消融方式以及術(shù)后密切的觀察隨訪就顯得尤為重要。

肝炎病史是影響患者遠(yuǎn)期生存預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，我們認(rèn)為有肝炎病史的患者往往肝功能狀況較差且存在利于腫瘤新生的病理生理基礎(chǔ) ，因而臨床治療中應(yīng)給予患者積極的抗病毒和保肝治療。與之前的文獻(xiàn)報(bào)道類(lèi)似[14]，腫瘤大小以及腫瘤數(shù)量仍是影響患者術(shù)后遠(yuǎn)期預(yù)后的重要危險(xiǎn)因素，對(duì)于這部分患者，由于腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較高，而腫瘤轉(zhuǎn)移及侵襲的特性使得這部分患者更易于形成癌栓以及肝外轉(zhuǎn)移，因而往往預(yù)后不佳。針對(duì)這一狀況，國(guó)內(nèi)外研究學(xué)者在消融聯(lián)合治療上進(jìn)行了一系列探索(TACE、PEI等)，并取得了良好的療效[15, 16]，而近些年來(lái)以CART細(xì)胞為代表的生物治療技術(shù)的興起，也為聯(lián)合治療原發(fā)性肝癌提供了新的武器。

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(本文編輯：錢(qián)燕)

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81472845)

通信作者：翟博，Email: zhaiboshi@sina.com

(收稿日期：2016-03-08)

Ultrasound-guided percutaneous microwave ablation as first-line treatment for HCC: A study on clinical efficacy and prognostic factors

MASi-cong,WANGTao,DINGMin,MINGYa-nan,QIXing-xing,ZHANGYuan,ZHAIBo.

DepartmentofInterventionalOncology,RenjiHospital,SchoolofMedicine,ShanghaiJiaotongUniversity,Shanghai200127,China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the clinical efficacy of ultrasound (US)-guided percutaneous microwave ablation as a first-line treatment for hepatocellular carcinoma (HCC), and its prognostic factors analysis. MethodsFrom June 2010 to November 2014, 201 patients who were first diagnosed HCC and receiving US-guided microwave ablation treatment in Shanghai Renji hospital were enrolled, and followed up for 4 to 53 months. Univariate (Kaplan-Meier method) and multivariate (Cox-regression) analysis were applied to determine the prognostic factors for progression-free survival and overall survival. ResultsComplete ablation rate after first ablation was 96%. For some patients receiving a second ablation, the total complete ablation rate was 99%. Twelve of the 201 (5.6%) patients suffered ablation associated complications. Mean progression-free survival (PFS) of microwave ablation therapy was 18 months. In addition, liver function Child B, multiple tumors, tumor diameter > 5 cm and AFP>20 were independent risk factors associated with worse PFS. Hepatitis history, multiple tumors and tumor diameter > 5cm were independent predictors for overall survival (OS) of which mean value was 38 months. ConclusionUS-guided microwave ablation as a first-line therapy for HCC is safe and efficacious. Tumor diameter, tumor number and liver status of patients might be main prognostic factors affecting PFS and OS.

【Key words】HCC; Microwave ablation; Clinical efficacy; Prognosis