高血壓基底節(jié)區(qū)腦出血患者微創(chuàng)術(shù)后應(yīng)用神經(jīng)生長因子的效果觀察

黃志剛

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，　四川　攀枝花　617067)

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高血壓基底節(jié)區(qū)腦出血患者微創(chuàng)術(shù)后應(yīng)用神經(jīng)生長因子的效果觀察

黃志剛

(四川省攀枝花市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，四川攀枝花617067)

【摘要】目的：采用前瞻性隨機對照臨床研究，考察對高血壓基底節(jié)腦出血患者經(jīng)微創(chuàng)術(shù)治療后再經(jīng)不同用藥方案治療后的臨床效果。方法：150例新發(fā)的高血壓性腦出血患者隨機分為3組,每組50例。經(jīng)顱內(nèi)血腫微創(chuàng)清除術(shù)治療后，NGF干預(yù)1組：生理鹽水2mL/d,顱內(nèi)注射;4d后改為NGF(Nerve Growth Factor，注射用鼠神經(jīng)生長因子)2mL/d,肌肉注射。NGF干預(yù)2組：神經(jīng)生長因子2mL/d,顱內(nèi)注射;4d后改為神經(jīng)生長因子2mL/d,肌肉注射。對照觀察組：生理鹽水2mL/d,顱內(nèi)注射;4d后改為注射用水2mL/d,肌肉注射。3組療程均為14d?？疾旎颊呓?jīng)治療后的GCS評分、神經(jīng)功能、日常生活能力、臨床療效以及預(yù)后(致殘率、病死率)。結(jié)果:治療后14d，3個組GCS評分均較其治療前有顯著性改善(P<0.05)，3個組間比較的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后6個月，3個組BI指數(shù)均較其治療前有明顯改善(P<0.05)，3個組間比較的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療后6個月，3個組NIHSS神經(jīng)功能評分的比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；NGF干預(yù)1組、2組和觀察對照組總有效率分別為82.0%(41/50)、96.0%(48/50)和74.0%(37/50)，其中NGF干預(yù)2組的總效率更高(P<0.05)。治療后12個月，全部患者中119例(79.33%)致殘，其中NGF干預(yù)2組的致殘率(78.0%)更低(P<0.05)；而全部患者中96例(64.0%)患者死亡，3個組的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。結(jié)論:神經(jīng)生長因子能顯著改善高血壓性腦出血患者微創(chuàng)清除術(shù)后的GCS評分、神經(jīng)功能和日常生活能力，且明顯降低致殘率，其臨床效果或與用藥劑量等因素有關(guān)。

【關(guān)鍵詞】神經(jīng)生長因子;高血壓；腦基底節(jié)區(qū)出血；微創(chuàng)術(shù)

目前已有一些關(guān)于出血性腦卒中患者神經(jīng)損傷后經(jīng)應(yīng)用外源性神經(jīng)生長因子治療的臨床報道[1]。本研究為前瞻性隨機對照臨床研究，對2012年1月至2014年12月入組的150例新發(fā)的高血壓基底節(jié)腦出血患者分別行微創(chuàng)術(shù)和術(shù)后經(jīng)不同用藥方案治療，旨在考察經(jīng)微創(chuàng)術(shù)治療后再使用不同治療方案修復(fù)受損腦神經(jīng)的臨床效果?，F(xiàn)將結(jié)果報道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料:2012年1月至2014年12月共篩查入組150例新發(fā)病的高血壓基底節(jié)腦出血患者。入選標準：年齡15～75歲，經(jīng)確診的急性新發(fā)病的顱內(nèi)出血患者(符合美國成人自發(fā)性腦出血治療指南2010年的診斷標準)；48h內(nèi)發(fā)?。籊CS評分(格拉斯哥昏迷量表評分)5～12分；發(fā)病時收縮壓超過160mmHg；既往有明確的高血壓病史；經(jīng)頭部CT檢查結(jié)果顯示：幕上基底節(jié)出血，出血量(不包括腦室、蛛網(wǎng)膜下腔積血)30mL或以上。經(jīng)患者或其家屬簽署知情同意書。排除標準：其他原因引起的腦出血(動脈瘤、血管畸形、腫瘤等)；合并顱腦損傷或外傷病史；顱內(nèi)多發(fā)性血腫；既往有神經(jīng)障礙或神經(jīng)功能障礙的患者；有凝血或出血功能障礙，或抗凝藥物史；發(fā)病超過48h；肝腎功能不全等；GCS評分3分，雙瞳孔散大，對光反射消失，生命體征嚴重紊亂；依從性差。將患者按照隨機碼表1:1:1分為3組，每組50例，分別命名為NGF干預(yù)1組、NGF干預(yù)2組、對照觀察組。3組患者的一般臨床資料比較，差異無統(tǒng)計學意義，具有可比性，見表1。本研究通過了院內(nèi)倫理會的審核和備案。

表1　3組的一般資料比較

1.2研究方法:對患者生命體征、意識情況進行密切監(jiān)測；合理控制血壓(舒張壓在100mmHg或以下)；保證充足的腦灌注壓。給予脫水降顱壓(20%甘露醇150mL靜滴，30min)、促進腦細胞代謝的藥物。酌情給予抗炎、抗感染藥物，鎮(zhèn)靜/解痙、止痛藥物，或者短期使用激素類、人血白蛋白等。監(jiān)測并防治術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥。①手術(shù)治療。主要采取小骨窗腦內(nèi)血腫清除微創(chuàng)術(shù)。步驟：經(jīng)CT掃描以確定出血部位。局部浸潤麻醉。顯微鏡下，在病灶處頭皮上切開約5cm切口，撐開皮膚，暴露顱骨，鉆孔、擴大骨窗(直徑約2.5cm)。顯微鏡下清除腦內(nèi)的出血，徹底止血。病灶腔內(nèi)放置硅膠引流管引流。微創(chuàng)術(shù)中需著重警惕、注意避開重要腦功能區(qū)及較大血管。術(shù)后3d經(jīng)復(fù)查頭顱CT后酌情撥出引流管。②藥物治療。全部患者在接受微創(chuàng)術(shù)治療的基礎(chǔ)上，分別再經(jīng)不同的用藥方案干預(yù)。NGF干預(yù)1組：NGF(Nerve Growth Factor，注射用鼠神經(jīng)生長因子；商品名：恩經(jīng)復(fù)；規(guī)格：18ug；生產(chǎn)廠家：未名生物醫(yī)藥有限公司)18ug/次/d,肌肉注射。NGF干預(yù)2組：NGF 18ug*2支/次/d,肌肉注射。對照觀察組：注射用水2mL/d,肌肉注射。3組療程均為14d。

1.3觀察指標和評價標準[2,3]:觀察指標：治療后14d GCS評分，治療后6個月日常生活活動能力(BI指數(shù))、神經(jīng)功能評分(NIHSS)、療效評定，治療后12個月病死率/殘疾率(GOS)。療效的評定標準具體如下?；局斡阂庾R、肌力、語言功能均恢復(fù)正常,生活可自理；顯效：意識障礙及癥狀明顯好轉(zhuǎn),能簡單對話,肌力提高2級；有效：意識障礙好轉(zhuǎn),減輕,能發(fā)音,肌力提高1級；無效:意識及癥狀無改變。有效率=100%(基本治愈+顯效+有效)/總病例數(shù)。神經(jīng)功能的評分標準：采用NIHSS(national institutes of health stroke scale，美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表)對治療前后的神經(jīng)功能缺損程度進行評估。NIHSS評分的減少率在91%～100%，為基本痊愈；NIHSS評分的減少率在46%～90%，為顯著進步；NIHSS評分的減少率在18%～45%，為進步；NIHSS評分的減少率在17%以下，為無變化；NIHSS評分增加率在18%以上，為惡化?？傆行?100%(基本痊愈+顯著進步+進步)/總例數(shù)。日常生活活動能力評定標準：采用BI指數(shù)(Barthel index)對日常生活能力進行評估?？偡?00分。具體如下：60分以上、生活基本自理者，為良；40～60分、中度功能障礙者，為生活需要幫助；20～40分、重度功能障礙，為生活明顯依賴；20分以下，為完全殘疾。殘疾率評估標準：采用GOS(Glasgow Outcome Scale，格拉斯哥結(jié)局量表)進行評定。具體劃分包括：機體恢復(fù)良好或有輕度缺陷，生活恢復(fù)正常，為恢復(fù)；機體恢復(fù)情況一般，有輕度缺陷，可獨立生活，為輕度殘疾；意識清醒，身體有殘疾，且日常生活需要照料，為重度殘疾；僅有最小生理性反應(yīng)，如睡眠/清醒周期等，為植物生存狀態(tài)；死亡。隨訪：要求患者出院后每半年到院復(fù)查1次，未能到院復(fù)診的患者由主治醫(yī)生以電話/信函/郵件的形式進行隨訪和記錄。

2結(jié)果

2.1治療前后GCS評分的比較:3個組在治療后14d的GCS評分與其治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3個組間比較的差異也具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2治療前后BI指數(shù)的比較:治療后6個月，3個組的BI指數(shù)均較其治療前有明顯的改善；3個組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

2.3治療后6個月療效評定比較:治療后6個月，NGF干預(yù)1組、2組和觀察對照組的顯效率分別為74.0%(37/50)、86.0%(43/50)和60.0%(30/50)，總有效率分別為82.0%(41/50)、96.0%(48/50)和74.0%(37/50)。與觀察對照組比較，NGF干預(yù)1組、2組的總有效率更高(卡方值=6.76，P<0.05)，而后兩者的差異也具有統(tǒng)計學意義，其中，NGF干預(yù)2組的效果更佳(卡方值=5.88，P<0.05)。

2.4治療后6個月NIHSS神經(jīng)功能評分比較:治療后6個月，3個組患者在神經(jīng)功能評分(NIHSS)的比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

表2　治療前后GCS評分比較

表3　治療前后BI指數(shù)的比較

2.5治療后12個月病死率/殘疾率(GOS)比較:治療后12個月全部患者中119例患者殘疾(79.33%)，其中NGF干預(yù)1組為68.0%(34/50)，NGF干預(yù)2組78.0%(39/50)，對照觀察組92.0%(46/50)，3組患者的差異有統(tǒng)計學意義(卡方值=5.82，P<0.05)。全部患者中96例患者死亡(64.0%)，其中NGF干預(yù)1組病死率為64.0%(32/50)，NGF干預(yù)2組病死率為58.0%(29/50)，對照觀察組病死率為70.0%(35/50)，3組患者的差異無統(tǒng)計學意義(卡方值=1.55，P>0.05)。

表4　治療后6個月NIHSS神經(jīng)功能評分比較n(%)

3討論

高血壓腦出血經(jīng)內(nèi)科用藥治療的效果并不確定[4]。尤其是出血量30mL或以上的幕上基底節(jié)腦出血患者，其經(jīng)單純內(nèi)科治療后多半預(yù)后較差。小骨窗腦內(nèi)血腫清除術(shù)微創(chuàng)術(shù)等手術(shù)治療能快速地清除出血的病灶，緩解顱內(nèi)占位對機體的創(chuàng)傷和損害，并且微創(chuàng)手術(shù)本身對腦組織創(chuàng)傷比較小，因此微創(chuàng)術(shù)后有望最大程度地改善患者的腦組織受損情況，挽救患者的生命。但是單純微創(chuàng)術(shù)治療并不能從根本上改善患者預(yù)后。臨床上可見微創(chuàng)術(shù)后高血壓腦出血患者尚無法達到治愈的臨床效果。

本研究中，不同組的患者分別經(jīng)微創(chuàng)術(shù)治療，之后或再聯(lián)合NGF生長因子治療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后14d3個組GCS評分與其治療前比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。3個組間比較的差異也具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。這一結(jié)果提示，經(jīng)治療后患者的昏迷程度均得到顯著的改善，而不同的干預(yù)方式下患者的改善程度具有顯著差異性。

本研究中經(jīng)對患者持續(xù)隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后6個月，3個組神經(jīng)功能評分(NIHSS)、BI指數(shù)評分結(jié)果的比較，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。經(jīng)NGF干預(yù)2組的干預(yù)方案治療后，患者獲得了更佳的臨床效果(P<0.05)。這一結(jié)果提示，經(jīng)不同干預(yù)方案治療后，患者的神經(jīng)功能、日常生活能力的改善情況是明顯不同的，其中以NGF干預(yù)2組的干預(yù)方案效果最佳。本研究結(jié)果中，治療后6個月，NGF干預(yù)1組、2組和觀察對照組的總有效率分別為82.0%(41/50)、96.0%(48/50)和74.0%(37/50)，3個組間比較的差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；其中以NGF干預(yù)2組的干預(yù)效果最顯著。如上結(jié)果表明，高血壓腦出血患者經(jīng)微創(chuàng)術(shù)后再應(yīng)用NGF可以獲得較好的臨床療效，患者損傷的腦神經(jīng)功可以獲得一定程度的恢復(fù)、日常生活能力也可以部分恢復(fù)。筆者分析其原因是NGF能穩(wěn)定細胞內(nèi)的Ca2+濃度,從而可減輕腦細胞水腫、促進神經(jīng)元的再生和功能恢復(fù);且NGF能減少氧自由基、抑制細胞凋亡，從而可減輕腦細胞的損傷、發(fā)揮其獨特的生物學效應(yīng)。

本研究中經(jīng)對患者持續(xù)隨訪，治療后12個月，全部患者中119例患者殘疾(79.33%)，其中NGF干預(yù)2組的致殘率(78.0%)最低(P<0.05)。而全部患者中96例(64.0%)患者死亡，3個組差異無顯著性(P>0.05)。本研究如上結(jié)果提示，NGF干預(yù)2組的患者經(jīng)更大劑量的NGF干預(yù)治療后，獲得了更好的遠期效益。這一結(jié)果與文獻報道數(shù)據(jù)也是基本吻合的。本研究結(jié)果表明，足夠劑量的NGF能保護腦組織神經(jīng)元、促進受損的腦神經(jīng)功能恢復(fù)，使患者用藥后獲得良好的遠期獲益，但其作用或與患者用藥NGF的劑量等因素有關(guān)。

【參考文獻】

[1]孟令秋,趙玉軍,陳謙,等.神經(jīng)生長因子治療腦出血的臨床療效觀察[J].中華老年心腦血管病雜志,2013,15(1):46～48.

[2]閆丙川,王明科,鄭春玲,等.注射用鼠神經(jīng)生長因子治療急性腦出血62例療效觀察[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志,2013,16(18):188.

[3]盛鑫,黃曉江.鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合奧拉西坦注射液治療腦出血的療效觀察[J].內(nèi)科急危重癥雜志,2014,20(3):516～519.

[4]梁業(yè)飛.神經(jīng)生長因子治療急性腦出血的療效及其對血清炎癥因子的影響[J].廣西醫(yī)學,2015，13(9):1366～1367.

【基金項目】國家“十二五”科技支撐計劃課題，(編號：2011BAI08B05)；上海市衛(wèi)生廳項目，(編號:101009)

【文章編號】1006-6233(2016)06-0910-04

【文獻標識碼】A【doi】10.3969/j.issn.1006-6233.2016.06.011

The Effect of NGF on the Patients with Hypertensive Basal Ganglia Hemorrhage after Minimally Invasive Surgery

HUANGZhigang

(TheCentralHospitalofPanzhihua,SichuanPanzhihua617067,China)

【Abstract】Objective: To investigate the clinical effect after treatment of different regimens in patients with hypertensive basal ganglia hemorrhage after minimally invasive treatment. Methods: 150 cases of patients with hypertensive cerebral hemorrhage of new onset were randomly divided into 3 groups, there were 50 cases in each group. After treatment of minimally invasive removal of intracranial hemorrhage, patients were accepted with different drug regimens . No.1 NGF intervention group: intracranial injection with saline, 2mL/d; 4d later, NGF (nerve growth factor, mouse nerve growth factor for injection 2mL/d), intramuscular injection. No.2 NGF intervention group: nerve growth factor, 2mL/d, intracranial injection; 4d later, nerve growth factor ,2mL/d, intramuscular injection. Control observation group: normal saline ,2mL/d, intracranial injection; 4d later, the injection of water, 2mL/d, muscle injection. The course of treatment was all 14d in 3 groups. The GCS score, neurological function, daily life ability, clinical efficacy after treatment and prognosis of patients were investigated. Results: After treatment of 14d, the GCS scores of 3 groups were significantly improved than the treatment before (P <0.05), and the difference among the 3 groups was statistically significant (P <0.05). 6 months after treatment, the BI index of the 3 groups were significantly improved than the treatment before (P <0.05), there was significant difference among the 3 groups (P <0.05). After 6 months of treatment, the difference of NIHSS score in 3 groups was statistically significant (P < 0.05); in No.1 NGF intervention group ,No.2 NGF intervention group and control group, the total effective rate was respectively 82.0%, 96% (48 / 50) and 74.0% (37 / 50), the total efficiency in No.2 NGF intervention group was more higher (P < 0.05). 12 months after treatment, in all patients of 119 cases there was 79.33% patients of disability, and in No.2 NGF intervention group the rate of morbidity (78.0%) was more lower (P < 0.05); in all 96 cases, there was 64.0% patients of died, the differences among the 3 groups had no statistical significance (P > 0.05). Conclusion: NGF can significantly improve the GCS score, neurological function and activities of daily living (ADL) in patients of hypertensive cerebral hemorrhage with minimally invasive removal after operation , and significantly reduce the morbidity rate, the clinical effect is related to the drug dosage.

【Key words】Nerve growth factor;Hypertensive;Basal ganglia hemorrhage;Minimally invasive surgery