腎康注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)

申 琳，鄒愛(ài)英，付 濱

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

腎康注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)

申 琳，鄒愛(ài)英*，付 濱

(天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

中藥注射劑是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的一種中藥新劑型，具有藥效迅速、生物利用度高、用量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，但其不良反應(yīng)的頻發(fā)不容忽視，社會(huì)各界對(duì)于中藥注射劑安全性等方面高度關(guān)注。對(duì)腎康注射液進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)，有助于進(jìn)一步優(yōu)化其生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品質(zhì)量，使其更好地服務(wù)于臨床。全面研究腎康注射液在臨床的實(shí)際使用情況(包括用藥的人群特征、用法用量、療程等)，采用集中監(jiān)測(cè)的原則，研究患者個(gè)體情況與實(shí)際用藥情況，觀測(cè)其是否發(fā)生不良反應(yīng)。在規(guī)定完成的監(jiān)測(cè)期內(nèi)，共納入使用者340例，未發(fā)生不良反應(yīng)。就目前數(shù)據(jù)來(lái)看，該注射劑應(yīng)用安全有效，其安全性的進(jìn)一步再評(píng)價(jià)工作有待于大量臨床數(shù)據(jù)的支持。

腎康注射液，上市后，不良反應(yīng)，再評(píng)價(jià)

中藥注射劑是我國(guó)獨(dú)創(chuàng)的一種中藥新劑型，在搶救急危重癥、抗感染、治療心腦血管等疾病過(guò)程中，具有非常重要的臨床作用［1］。中藥注射液以天然中藥材為原料，歷經(jīng)提取、分離、精制、滅菌等一系列步驟，使其具有藥效迅速、生物利用度高、用量準(zhǔn)確等優(yōu)點(diǎn)，可以更好地應(yīng)用于臨床。改變中藥的傳統(tǒng)劑型，發(fā)展新劑型，是發(fā)展中藥的重要途徑。

隨著中藥注射劑使用量的迅速增長(zhǎng)，中藥注射劑不良反應(yīng)病例報(bào)告的數(shù)量也隨之增加，引起了社會(huì)各界對(duì)于中藥注射劑安全性等方面的高度關(guān)注［2，3］。國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局發(fā)布《關(guān)于加強(qiáng)中藥注射劑注冊(cè)管理有關(guān)事宜的通知》，擬加強(qiáng)中藥注射劑的注冊(cè)管理，進(jìn)一步完善已上市品種標(biāo)準(zhǔn)，并開(kāi)展再評(píng)價(jià)工作。通過(guò)上市后再評(píng)價(jià)，可以突破藥品上市前研究的一些局限性，并在實(shí)際使用中及時(shí)發(fā)現(xiàn)問(wèn)題，促使確定用藥最佳方案，從而更好地促進(jìn)臨床合理用藥。

腎康注射液由大黃、丹參、紅花、黃芪等中藥提取，功效降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛?、通腑利濕，適用于慢性腎功能衰竭屬濕濁血瘀證，癥見(jiàn)惡心嘔吐、口中黏膩、面色晦暗、身重困倦、腰疼、納呆、腹脹、肌膚甲錯(cuò)、肢體麻木、舌質(zhì)紫暗或有瘀點(diǎn)、舌苔厚膩、脈澀或細(xì)澀。對(duì)其進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)，有助于全面監(jiān)測(cè)腎康注射液在臨床的實(shí)際使用情況，考察其在大規(guī)模人群中使用的安全性，為今后進(jìn)一步優(yōu)化生產(chǎn)工藝、提高產(chǎn)品質(zhì)量提供參考依據(jù)。

自2013年3月起，本院受天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的委托，參加腎康注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)研究，現(xiàn)將本院觀察結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 觀察對(duì)象 通過(guò)靜脈滴注的方式使用西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的腎康注射液，且符合研究者手冊(cè)中規(guī)定的入組標(biāo)準(zhǔn)的住院患者。

1.2 安全性觀察方法

1．2．1 患者基本情況 包括姓名、性別、年齡、身高、體重、科室、住院號(hào)、患者聯(lián)系電話、既往史、過(guò)敏史等。

1．2．2 實(shí)驗(yàn)室檢查 包括血清肌酐、尿素氮、尿蛋白定量、空腹血糖、腎小球?yàn)V過(guò)率等。

1．2．3 診斷及病程 包括西醫(yī)診斷和中醫(yī)診斷，其中，西醫(yī)診斷為慢性腎臟病的病程和分期;中醫(yī)診斷為慢性腎功能衰竭的病程及癥型分型，包括濕濁證和血瘀證。

1．2．4 禁忌與慎用疾病 包括急性心功能衰竭、高血鉀危象等。

1．2．5 用藥情況 包括用藥目的、用量、滴速、開(kāi)始用藥時(shí)間、停止用藥時(shí)間、用藥日數(shù)、藥品批號(hào)等。

1．2．6 溶媒使用情況 包括溶媒種類、濃度、規(guī)格、用量、開(kāi)始用藥時(shí)間、停止用藥時(shí)間、用藥天數(shù)、藥品批號(hào)等。

1．2．7 其他藥品使用情況 包括與腎康注射液同一輸液器中是否使用其他藥品的情況及該種藥品的使用情況。

1．2．8 觀察結(jié)果 包括停止使用腎康注射液的原因，患者停藥后是否隨訪15 d及以上的確切隨訪時(shí)間，使用腎康注射液是否出現(xiàn)藥品不良反應(yīng)，如發(fā)生不良反應(yīng)，記錄其癥狀及體征，并附關(guān)聯(lián)性。

1．2．9 填寫(xiě)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)表 如出現(xiàn)不良反應(yīng)，需繼續(xù)填寫(xiě)不良反應(yīng)的詳細(xì)信息，即腎康注射液病例組檢測(cè)表。

1.3 安全性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 腎康注射液的適應(yīng)證、用藥劑量、溶媒、滴速及聯(lián)合用藥的合理性均以說(shuō)明書(shū)為準(zhǔn)，另外參考相關(guān)法規(guī)文獻(xiàn)?；颊叩那闆r包括既往史、過(guò)敏史、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)等以病歷記錄為準(zhǔn)。不良反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn):以說(shuō)明書(shū)及參考相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。療效以患者使用后癥狀的改變及相關(guān)檢查指標(biāo)判定。

1.4 統(tǒng)計(jì)結(jié)果 2013年3月—2016年3月期間，共填寫(xiě)腎康注射液上市后再評(píng)價(jià)篩選卡340份，未發(fā)生不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 觀察對(duì)象的基本情況 納入的患者臨床診斷符合西醫(yī)診斷:慢性腎臟病2、3、4期;或符合中醫(yī)診斷:濕濁證、血瘀證等，符合說(shuō)明書(shū)使用范圍的340例臨床患者，男性為 208例，占 61．18%，女性 132例，占38．82%;其中53人有過(guò)敏史，占調(diào)查例數(shù)的15．59%，均納入該次觀察對(duì)象。340例納入者均無(wú)禁忌證與慎用疾病。

2．1．1 性別 患者的性別分布情況，見(jiàn)表1。

表1 篩選病例患者的性別分布情況

2．1．2 年齡 患者的年齡分布情況，見(jiàn)表2。

表2 篩選病例患者的年齡情況

2．1．3 既往史 本次研究中的340名患者，其中321名患者有既往史，19名無(wú)既往史，其中既往史前幾位為:高血壓、糖尿病、冠心病、腦梗死，部分患者有多種既往史?；颊叩募韧非闆r，見(jiàn)表3和表4。

2．1．4 過(guò)敏史 患者的過(guò)敏史情況，見(jiàn)表5。

2．1．5 慢性腎衰分期 根據(jù)患者的生化檢查指標(biāo)腎小球?yàn)V過(guò)率(GFR:ml/min)，對(duì)患者的慢性腎臟病進(jìn)行分期，2、3、4期納入研究。其中，腎小球?yàn)V過(guò)率60～89為2期;30～59為3期;15～29為4期。患者的慢性腎衰分期情況，見(jiàn)表6。

表3 篩選病例患者的既往史情況

既往史 例數(shù) 比例( % ) 2 4 0 7 0．5 9糖尿病 1 1 5 3 3．8 2冠心病 1 1 0 3 2．3 5腦梗死高血壓4 3 1 2．6 5

表5 篩選病例患者的過(guò)敏史情況

表6 篩選病例患者的慢性腎衰分期情況

2．1．6 使用科室情況 根據(jù)腎康注射液的使用科室分析，排在前四位的包括腎病風(fēng)濕科、內(nèi)分泌科、心內(nèi)一科和脾胃病科。其中腎病風(fēng)濕科 212例，占62．35%;內(nèi)分泌科44例，占12．94%;心內(nèi)一科28例，占8．24%;脾胃病科19例，占5．59%。

2.2 用藥情況 腎康注射液具有降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛?、通腑利濕的作用，適用于濕濁血瘀型慢性腎功能衰竭。

2．2．1 用藥目的 根據(jù)課題的研究者手冊(cè)，使用腎康注射液的目的主要分為:降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛?、通腑利濕，?duì)于慢性腎功能衰竭濕濁血瘀證治療效果良好［4］。部分患者使用腎康注射劑兼有三種治療目的，見(jiàn)表7。

表7 篩選病例患者的用藥目的

2．2．2 使用療程 患者用藥療程的分布情況，見(jiàn)表8。

表8 篩選病例患者的療程分布情況

2．2．3 用藥劑量 患者使用腎康注射液劑量情況，見(jiàn)表9。

劑量( m l ) 例數(shù) 比例( % ) 2 0 8 2．3 6 4 0 6 8 2 0．0 0 6 0 2 5 3 7 4．4 1 8 0 1 0．2 9 1 0 0 1 0 2．9 4合計(jì)3 4 0 1 0 0．0 0

2．2．4 用藥批次 本次研究中的340名患者，使用腎康注射劑共涉及43個(gè)批號(hào)。

2．2．5 溶媒使用情況 本次研究中的340名患者，輸注腎康注射液所使用的溶媒包括氯化鈉注射液(規(guī)格: 100 ml、250 ml)、5%葡萄糖注射液(規(guī)格:100 ml、250 ml、500 ml)、10%葡萄糖注射液(規(guī)格:500 ml)，具體情況見(jiàn)表10和表11。

表10 篩選病例患者的溶媒具體使用情況

表11 篩選病例患者的溶媒具體使用情況

2．2．6 同一輸液器中是否使用其他藥品［5］本次研究中的340名患者，輸注腎康注射液時(shí)同時(shí)使用胰島素注射液患者116例，占34．12%;未使用患者224例，占65．88%，見(jiàn)表12。

表12 同一輸液器中使用胰島素情況

2．2．7 滴速 患者用藥滴速，見(jiàn)表13。

表13 篩選病例患者用藥滴速

2．2．8 停藥原因 患者停藥原因，見(jiàn)表14。

表14 篩選病例患者停藥原因

2．2．9 觀察期 觀察期自患者使用腎康注射液開(kāi)始，到用藥結(jié)束使用后的15 d，進(jìn)行隨訪，未發(fā)生不良反應(yīng)。

2.3 不良反應(yīng)情況 本次研究中的340名患者，未發(fā)生不良反應(yīng)。

3 討論

在本次的腎康注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)研究中，共納入340例患者，未發(fā)生不良反應(yīng)。在考察范圍內(nèi)，不良反應(yīng)的發(fā)生與患者的性別、年齡、既往病史等無(wú)相關(guān)聯(lián)系;綜合考察各種溶媒、劑量、滴速等，按照說(shuō)明書(shū)使用，對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生率無(wú)影響。

3.1 本次研究的重要性 中藥注射劑是傳統(tǒng)中醫(yī)中藥發(fā)展出的新品種，其藥效迅速、用量準(zhǔn)確，在臨床上逐漸被廣泛使用，但必須關(guān)注其不良反應(yīng)，如葛根素、清開(kāi)靈、魚(yú)腥草等中藥注射液制劑都曾發(fā)生過(guò)較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，具有較高的病死率。引發(fā)中藥注射液不安全性事件發(fā)生的主要原因與中藥本身成分較為復(fù)雜有關(guān)，另外產(chǎn)品的質(zhì)量問(wèn)題以及臨床的不合理應(yīng)用都應(yīng)該加以重視和考慮。加強(qiáng)中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)的研究，進(jìn)一步提高中藥注射劑的安全性和質(zhì)量可控性，加強(qiáng)臨床用藥安全培訓(xùn)，有助于提高中藥臨床用藥治療水平，保障人民用藥安全有效。

3.2 納入病例用藥討論 根據(jù)說(shuō)明書(shū)，腎康注射液為大黃、丹參、紅花、黃芪等提取的中藥復(fù)方制劑，功效降逆泄?jié)帷⒁鏆饣钛?、通腑利濕，適用于慢性腎功能衰竭屬濕濁血瘀證者，考察上述研究的340例患者的實(shí)際情況，納入病例符合腎康注射液的臨床適應(yīng)證。

根據(jù)上述研究病例的臨床實(shí)際使用情況，溶媒多使5%GS，共計(jì) 253例，占 74．41%;滴速多為 30滴/min，共計(jì)339例，占99．71%;使用8～14 d療程較多，為139例，占40．88%。

在使用葡萄糖溶媒中，有116例在輸液器內(nèi)同時(shí)使用了胰島素，占37．18%(共計(jì)312例患者使用葡萄糖作為溶媒)，在觀察期內(nèi)，并未發(fā)生不良反應(yīng)。在監(jiān)測(cè)期內(nèi)的43個(gè)批次的腎康注射液內(nèi)，均未發(fā)生不良反應(yīng)。

3.3 建議 為了保證腎康注射液在臨床上應(yīng)用的安全有效，應(yīng)按照說(shuō)明書(shū)，合理使用。首先正確選擇適宜用藥患者，仔細(xì)詢問(wèn)患者的過(guò)敏史與用藥史，對(duì)患者進(jìn)行充分的評(píng)估，加強(qiáng)用藥知識(shí)宣教。然后掌握好給藥方案，如在說(shuō)明書(shū)中，對(duì)于滴速明確規(guī)定:20～30滴/min，應(yīng)嚴(yán)格遵守滴注的速度和時(shí)間，防止滴注過(guò)快引發(fā)不良反應(yīng)。此外，繼續(xù)關(guān)注腎康注射液與其他藥物之間的相互作用，并進(jìn)行更大范圍的上市后再評(píng)價(jià)工作，為臨床用藥提出更多有效建議，有利于腎康注射液的安全使用。中藥注射劑在使用過(guò)程中，由于各種因素而產(chǎn)生的不良反應(yīng)制約了其自身發(fā)展［6］。對(duì)中藥注射劑進(jìn)行上市后安全性再評(píng)價(jià)，加強(qiáng)不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是保證臨床合理用藥，保障患者用藥安全有效的重要舉措。本次觀察腎康注射液臨床使用情況范圍內(nèi)，分析相關(guān)數(shù)據(jù)，證明其臨床用藥較為合理，納入的340例用藥觀察中，未發(fā)生藥品不良反應(yīng)。提示根據(jù)中醫(yī)辨證及相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行臨床用藥，按照腎康注射液說(shuō)明書(shū)使用，控制滴注速度，有助于減少不良反應(yīng)的發(fā)生。

4 小結(jié)

本院參與天津市藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心組織的關(guān)于腎康注射液上市后安全性再評(píng)價(jià)課題研究，以西安世紀(jì)盛康藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的腎康注射液(20 ml)為研究對(duì)象，在監(jiān)測(cè)期內(nèi)共納入病例340份，綜合患者情況與用藥情況，并進(jìn)行隨訪，未發(fā)生不良反應(yīng)。腎康注射液在本次研究中的使用是相對(duì)安全的，且對(duì)于證屬濕濁血瘀型的慢性腎功能衰竭效果明顯，有利于降逆泄?jié)?、益氣活血、通腑利濕。由于納入病例有限，可能對(duì)本研究的結(jié)果有影響，其安全性的進(jìn)一步再評(píng)價(jià)工作有待于大量臨床數(shù)據(jù)的支持。

1 譚樂(lè)俊，王萌，朱彥．中藥注射劑不良反應(yīng)研究進(jìn)展［J］．中國(guó)中藥雜志，2014，39(20):3889－3898

2 張麗群．中藥注射液的不良反應(yīng)概況［J］．中國(guó)現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7 (5):127－128

3 唐靜，王國(guó)俊．中藥注射劑認(rèn)知度調(diào)查分析［J］．臨床合理用藥，2016，9(2A):11－12

4 劉群．29例腎康注射液不良反應(yīng)/事件分析．藥物警戒與合理用藥，2012，21(10):482－484

5 范蓓蓓，曲虹，夏云．腎康注射液與生物合成人胰島素注射液合用致神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)1例［J］．中南藥學(xué)，2012，10(5):399－400

6 崔宏玉，梁愛(ài)華．從中藥注射劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析其不良反應(yīng)成因［J］．中國(guó)中藥雜志，2014，39(5):934－940

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1006-5687(2016)03-0016-04

2016-03-23

*通訊作者:鄒愛(ài)英，E－mail:59368539@qq．com。