CIT2016：冠心病合并腦卒中等疑難問題的介入治療策略

蘇暄

冠心病合并腦卒中患者的介入治療

北京大學(xué)第三醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任王貴松——

在2016年3月17日的中國介入心臟病學(xué)大會（CIT2016）PCI中合并臨床疑難問題專場中，王貴松教授介紹了合并腦卒中的冠心病患者的治療策略。

急性腦卒中患者發(fā)生心臟事件的幾率為19%，心肌梗死患者住院期間內(nèi)發(fā)生腦卒中者死亡或致殘的概率為65%，腦卒中急性期合并心肌梗死患者1年死亡率明顯增加。急性心肌梗死患者必須進行早期血運重建治療，且必須在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后充分使用抗栓藥物。而由于缺血性腦卒中后的出血性轉(zhuǎn)化（HT）發(fā)生率高達10%～65%，但目前幾乎沒有強有力的臨床研究證據(jù)和指南提供參考，術(shù)者總會擔心抗栓藥物的使用會造成腦出血的風險。

目前只有零星的小樣本觀察性研究提供一些有關(guān)治療策略的信息，值得我們思考的是如何把握介入治療的時機，圍術(shù)期抗栓方案的選擇，抗栓藥的應(yīng)用療程，復(fù)雜情況下支架種類的選擇。當冠心病合并出血性卒中時，如果是在顱內(nèi)出血急性期，盡管沒有研究證據(jù)和指南推薦，介入治療是絕對禁忌，因為不能在這一時期用雙聯(lián)抗血小板藥物。國外文獻有研究者大膽嘗試用低分子肝素預(yù)防深靜脈血栓（DVT），得出中性結(jié)果，并未推薦，我國還沒有相關(guān)報道。

在顱內(nèi)出血恢復(fù)期后，根據(jù)顱內(nèi)出血的分期，神經(jīng)內(nèi)科相關(guān)文獻大致確定，當顱內(nèi)出血時間>2個月時，血腫基本吸收，血腫周圍的病灶和水腫帶基本消失，進入穩(wěn)定期，這時如果遇到高危ACS怎么辦？我認為可以酌情考慮PCI。有文章探討，在顱內(nèi)出血后多長時間后可恢復(fù)抗凝藥（肝素、低分子肝素）應(yīng)用和重啟抗血小板藥物？確實是沒有結(jié)論。我認為，如果顱內(nèi)出血2個月后，如果患者血壓控制穩(wěn)定，與神經(jīng)內(nèi)科溝通后確定患者不是特殊出血原因，如CAA（淀粉樣腦血管病，復(fù)發(fā)出血幾率高），而是一般性顱內(nèi)出血，在2、3、6個月后重啟抗栓藥物可認為相對安全。當遇到急性ST段抬高性心肌梗死（STEMI）和高危、極高危非ST段抬高性急性冠狀動脈綜合征（NSTE-ACS）患者，可考慮介入治療。

冠心病合并缺血性卒中在臨床上更為多見?？寡“逅幬飸?yīng)用策略（中國急性缺血性腦卒中診治指南2014）提示：對于溶栓治療者，阿司匹林等抗血小板藥物應(yīng)在溶栓24小時后開始使用；對于不符合溶栓適應(yīng)證且無禁忌證的缺血性腦卒中患者，應(yīng)在發(fā)病后盡早給予口服阿司匹林150～300mg/d；對不能耐受阿司匹林者，可考慮選用氯吡格雷等抗血小板藥物。有研究指出，在冠心病合并缺血性卒中的急性期，應(yīng)用阿昔單抗也沒有增加出血風險。目前神經(jīng)內(nèi)科指南推薦和觀察性研究結(jié)果顯示，缺血性卒中急性期未溶栓的冠心病患者，不管多早使用抗血小板藥物都是相對安全的。而在抗凝藥物應(yīng)用方面，對于大多數(shù)急性缺血性腦卒中患者，由于擔心發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化（HT），不推薦無選擇地早期進行抗凝治療。關(guān)于少數(shù)特殊患者的抗凝治療，可在謹慎評估風險/效益比后慎重選擇。

王貴松介紹了目前僅有的一項關(guān)于合并急性缺血性腦卒中/暫時性腦缺血發(fā)作（TIA）的ACS患者行PCI 的安全性研究結(jié)果。該觀察性研究分為藥物治療組（40例），PCI組（40例）。結(jié)果顯示，兩組在腦卒中和顱內(nèi)出血均無差異。腦卒中發(fā)生：藥物治療組為3例（8%），PCI組1例（3%），相對危險度（OR）=0.3，95%CI （0.03-3.2），P=0.98；腦出血：藥物治療組為2例（5%），PCI組為4例（10%），OR=2.1，95%CI （0.36 ～ 12.2），P=0.40。（Zeus T，et al.Clin Res Cardiol，2015）

上述研究提示可初步參考的信息——在缺血性腦卒中急性期行PCI是安全的。研究還提示兩點，首先，有關(guān)PCI時間點和抗栓治療方案的最終決定，均經(jīng)過心內(nèi)科介入醫(yī)生和神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生、影像科醫(yī)生等多學(xué)科間討論，這種不同學(xué)科間的密切合作使患者獲益。其次，該研究中PCI組的金屬裸支架使用率為63%，反映出心臟介入醫(yī)生對卒中早期出血并發(fā)癥的憂慮——一旦出現(xiàn)出血并發(fā)癥，金屬裸支架植入術(shù)后可以更早停用雙聯(lián)抗血小板藥物。但近期冠心病介入研究指出，金屬裸支架和第二代藥物洗脫支架（DES）的血栓發(fā)生率差別不大，新型藥物洗脫支架不再成為額外的禁忌。另外，抗血小板治療的療程也沒有限定統(tǒng)一方案：一般情況下，置入DES者氯吡格雷應(yīng)用1年，置入金屬裸支架（BMS）者氯吡格雷應(yīng)用6周，但沒有一例采用了在雙聯(lián)抗血小板基礎(chǔ)上再加口服抗凝藥華法林的三聯(lián)抗栓方案。

一項國內(nèi)伴缺血性腦卒中史（卒中至少發(fā)生在3個月前）的ACS患者PCI治療隨訪研究結(jié)果顯示，2組患者試驗組（n=130）和對照組（n=130），有卒中史和無卒中史的2組患者在隨訪期內(nèi)主要不良事件的比較結(jié)果提示2組無統(tǒng)計學(xué)差異。其中心源性死亡：試驗組12例（9.2%），對照組8例（6.2%），P=0.352；PCI后腦卒中：試驗組8例（6.2%），對照組2例（1.5%），P=0.053；耙血管再次血運重建：試驗組7例（5.4%），對照組5例（3.8%），P=0.554；再次心肌梗死：試驗組5例（3.8%），對照組7例（5.4%），P=0.554；支架內(nèi)血栓形成：試驗組3例（2.3%），對照組4例（3.1%），P=0.702；主要出血事件：試驗組7例（5.4%），對照組5例（3.8%），P=0.554；腦出血：試驗組3例（2.3%），對照組1例（0.8%），P=0.314。王貴松總結(jié)說，由此可見，出血性卒中在急性期行PCI是絕對禁忌，在陳舊期可酌情考慮行PCI；缺血性卒中急性期行PCI基本安全可行，在陳舊期（3個月以上）行PCI無所顧忌[中華老年心腦血管病雜志，2015，17（3）： 277-279]。

首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心血管內(nèi)科主任呂樹錚教授點評：臨床中常見合并腦卒中的冠心病患者，據(jù)神經(jīng)科數(shù)據(jù)顯示，我國卒中患者80%為缺血性卒中，20%為出血性卒中。但是，還有一小部分冠心病患者是先天性腦血管畸形，患者入院時沒有卒中，可能一進行抗栓治療就發(fā)生腦出血。即使如此，在臨床工作中醫(yī)生不可能給每個冠心病患者都做腦血管造影檢查，但如果患者最近有過一些類似卒中的表現(xiàn)，醫(yī)生還是要在冠狀動脈造影的同時，進行腦血管造影檢查。

當遇到有高危腦出血的冠心病患者，如何處理？溶栓效果往往不佳，可以直接行PCI開通閉塞血管，建議盡量不要植入支架。因為植入支架后需要抗拴治療，與腦出血的情況相矛盾，尤其在前降支近端、左冠狀動脈主干放支架的術(shù)后處理非常困難。如果是左冠狀動脈主干（簡稱左主干）閉塞，處理原則是“兩害相權(quán)取其輕”，看哪種病情更急、更兇險，就先采取相應(yīng)的治療方案。如果左冠狀動脈主干合并心源性休克，可以行介入治療。如果呼吸中樞出血、下丘腦出血，不能行介入治療。左主干完全閉塞需要介入治療，如果左主干不是完全閉塞，不要行介入治療。

解放軍總醫(yī)院心血管內(nèi)科主任陳韻岱教授點評：臨床上腦出血患者冠脈造影顯示左主干病變，從治療的角度看，如果不行介入治療，患者危險程度大，死亡率高。如果行介入治療，一旦術(shù)后抗栓治療后腦出血嚴重，醫(yī)生不得不停用所有抗栓藥物，而一旦停用所有抗栓藥物，左主干閉塞更快，出現(xiàn)廣泛前壁心肌梗死，死亡率也很高。

我科室醫(yī)生的親屬因心絞痛，前降支80%～90%狹窄，植入支架后發(fā)生腦出血，且出血量很大?？紤]到一旦停用所有抗栓藥物，左主干閉塞更快，前降支完全閉塞易出現(xiàn)急性廣泛前壁心肌梗死。此時，治療腦出血，還是避免出現(xiàn)廣泛前壁心肌梗死？我們停用了一個抗血小板藥物阿司匹林，繼續(xù)使用氯吡格雷，進行微創(chuàng)插管引流后，腦出血還是控制不住。面對親人病情的困難抉擇，這位醫(yī)生決定停用所有抗血小板藥物，每天監(jiān)測心電圖，加上神經(jīng)科醫(yī)生的積極處理，患者預(yù)后尚可。而臨床有時會遇到和該患者情況類似的患者，停用全部抗栓藥物，易出現(xiàn)急性廣泛前壁心肌梗死而死亡。因此，同時處理腦卒中、冠心病和介入治療非常困難，心內(nèi)科醫(yī)生要注重與神經(jīng)外科、神經(jīng)內(nèi)科、影像科等開展多學(xué)科討論，評估哪種治療方案相對更合理。

北京大學(xué)第三醫(yī)院副院長、心內(nèi)科兼大內(nèi)科主任高煒教授點評：一旦出現(xiàn)腦出血，首先要確診腦出血的部位，這一點非常關(guān)鍵。尤其是腦出血進一步發(fā)展形成了腦疝，必須立即停用所有抗栓藥物，而且，即使停用所有抗栓藥物，病情也有可能繼續(xù)發(fā)展。如果事先知道患者有腦卒中還好處理，如果有腦卒中史而沒問出來，這是醫(yī)療行為不到位的表現(xiàn)。很多高齡急性冠脈綜合征（ACS）患者行介入治療，合并腦卒中的發(fā)生概率很高，因此建議知情同意談話時，一定要談到圍術(shù)期發(fā)生腦卒中風險的問題，因為醫(yī)生不可能術(shù)前給患者做腦血管造影、腦部核磁共振，或是腦部CT檢查，這些都不是常規(guī)檢查。一旦術(shù)后發(fā)生了腦卒中，與部位有關(guān)。與腦出血相比，腦梗死相對風險小一些，腦出血如果是發(fā)生在腦干周圍，死亡率很高；如果是單純小病灶腦梗死，不用急于停用所有抗栓藥物。“兩害相較取其輕”，不僅要選擇危害性更輕的方案，還要選擇可控性的方向去發(fā)展。

合并惡性腫瘤的冠心病患者介入治療策略

大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院三部心內(nèi)科主任黃榕翀——

一項納入3423名合并急性ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者直接經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（Primary PCI）的多中心荷蘭注冊研究中，有208例（6%）的患者合并有癌癥病史（Matthijs A. Velders，et al. Am J Cardiol，2013，112：1867-1872）。與未合并惡性腫瘤的STEMI患者相比，合并惡性腫瘤的STEMI患者介入治療1年有更高的全因死亡和心血管死亡。

在接受直接PCI治療前6個月內(nèi)確診癌癥，是早期心血管死亡的強烈預(yù)測因素。為何合并惡性腫瘤的STEMI患者會增加死亡風險？這可能與腫瘤患者合并貧血、心源性休克發(fā)生率相對較高有關(guān)。

那么，對于合并惡性腫瘤的STEMI患者，接下來的要討論的三個話題是，應(yīng)何時進行介入治療？這些患者接受介入治療后應(yīng)采用何種雙聯(lián)抗血小板類藥物治療（DAPT）策略？如何平衡合并腫瘤和冠心病帶來的風險和介入治療的獲益？

相關(guān)研究結(jié)果顯示，在絕大部分合并冠心病患者非心臟的外科手術(shù)前行冠脈介入治療并非必選。指南推薦的采用早期危險分層工具及相關(guān)風險因子包括兩個評分系統(tǒng)。TIMI風險評分中分值為1的包括：年齡≥65歲，≥3個冠心病風險因素，冠心病（狹窄≥50%），既往7天內(nèi)使用阿司匹林，24小時內(nèi)嚴重心絞痛發(fā)作≥2次，ST段改變≥0.5mm，心肌標記物陽性。GRACE風險評分為：年齡每增加10歲，比值比（OR）1.7，心肌梗死病史，OR1.4；充血性心衰史，OR2.1；心率每增加30次/分，OR1.3；收縮壓每下降20mm Hg，OR1.1；基線血清肌酐水平每升高1mg/dL，OR1.2；基線心肌標記物陽性，OR1.5；ST段壓低，OR1.5；非院內(nèi)PCI，OR1.9（Eagle EA，et al. JAMA，2004，291：2727-2733）。

對于合并癌癥的冠心病患者，究竟是治療病變還是治療患者？治療目標應(yīng)該是降低患者遠期死亡率和提高其總體生活質(zhì)量。另外，接受介入治療的冠心病患者可能會有放射性損傷。有隨機對照研究結(jié)果顯示，冠心病患者接受了放射干預(yù)和治療可能會增加癌癥的風險和疾病損傷如脫發(fā)、慢性改變等。對于接受放射治療后罹患癌癥的風險也存在性別差異，女性比男性更為敏感。在2011版美國心臟學(xué)院基金會（ACCF）等有關(guān)PCI指南中也強調(diào)，接受介入治療的患者應(yīng)有放射性劑量的常規(guī)記錄，如果達到一定劑量，要進行長期隨訪，警惕遲發(fā)的放射性損傷（證據(jù)等級：C）。

對于合并惡性腫瘤的冠心病患者，可能有更多非心臟的外科手術(shù)機會，存在潛在的血小板減少的風險，也是高血栓事件發(fā)生的人群。合并惡性腫瘤的冠心病患者兩種治療藥物之間可能發(fā)生交叉影響。介入治療后的雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）會增加出血風險。寫入指南的6項植入支架服用DAPT的RCT研究[如DES LATE研究（n=2701）（NEJM，2010，362：1374）；RESET研究（n=2117）（JACC，2012，60：1340）等]顯示，植入支架術(shù)后服用DAPT從3個月到24個月的對比可見，服用DAPT的時間長短與出血性事件、血栓性事件沒有統(tǒng)計學(xué)差異。6項RCT薈萃分析（n=12 536）結(jié)果顯示，服用DAPT的時間縮短會降低主要出血性事件的風險[RR=1.07，95%CI（0.89-1.27）；P=0.48]。[Lancet. 2014，7（14）：60540-60547]

另外亞組分析顯示，比較性別、年齡、有無糖尿病、使用金屬裸支架或藥物洗脫支架，血管病變情況，服用6個月DAPT和延長服用DAPT沒有統(tǒng)計學(xué)差異。不良心血管事件和心血管安全性實驗對比研究顯示，PCI術(shù)后服用6個月的DAPT是較好的選擇。

COMPARE研究等30項的RCT大樣本研究（n=39 474）顯示，PCI術(shù)后1年，新型藥物洗脫支架組與對照組相比，血栓性事件未增加。在合并惡性腫瘤的冠心病患者的介入治療中，分子靶向治療會給患者帶來生命的延長，而隨著生存率提高，化療藥物的心臟毒性將逐步顯現(xiàn)，所以這些患者也同時存在心血管事件的高風險。2014年264篇文獻中有10篇文獻報告了合并肺癌的冠心病患者接受冠心病和肺癌同期手術(shù)還是分次手術(shù)的對比數(shù)據(jù)，同期手術(shù)和分次手術(shù)的圍術(shù)期死亡率分別為0～21%和1～10%，顯然后者更低。因出血而再次手術(shù)率方面，同期手術(shù)和分次手術(shù)分別為0～11%和0。同期手術(shù)的1、5、7年的生存率分別為79%～100%、35%～85%和61%，分次手術(shù)的1、5年的生存率分別為73%和53%。合并Ⅰ期和Ⅱ期肺癌的冠心病患者，肺癌手術(shù)和冠狀動脈搭橋術(shù)（CABG）同期手術(shù)和分次手術(shù)的近期和遠期結(jié)果相近[Christos E. Tourmousoglou，et al. Interactive Cardio Vascular and Thoracic Surgery，2014 （19）：673-681]。