左炔諾孕酮儲庫型陰道環(huán)的制備及釋藥機(jī)制的研究

張 倩 寧美英

·基礎(chǔ)研究·

左炔諾孕酮儲庫型陰道環(huán)的制備及釋藥機(jī)制的研究

張 倩1，2寧美英1＊

1.國家衛(wèi)生計生委科學(xué)技術(shù)研究所藥物和醫(yī)用材料研究中心（北京，100081）；2.北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院研究生院

目的：探討左炔諾孕酮（LNG）儲庫型陰道環(huán)的制備方法及影響藥物釋放因素。方法：采用注塑成型法制備LNG基質(zhì)型陰道環(huán)，加熱硫化法包裹控釋膜，將其制備成儲庫型陰道環(huán)；通過單一變量法，以21d的釋放行為為標(biāo)準(zhǔn)考察影響藥物釋放的因素。結(jié)果：與基質(zhì)型陰道環(huán)相比，儲庫型陰道環(huán)的相對突釋（第1天突釋量／平均日釋放量）更小，符合零級釋放；MED－6382硅橡膠制備的陰道環(huán)的硬度及釋放行為均優(yōu)于HY－E系列硅橡膠制備的陰道環(huán)；當(dāng)改變控釋膜厚度時，隨著控釋膜厚度的增加，釋放速率降低；載藥量在0.625%～2.500%范圍內(nèi)的變化對釋放速率的影響不太明顯，但隨著載藥量的增加，藥物釋放更加平穩(wěn)；在載藥量相同的條件下，藥芯長度為整環(huán)1／1、1／2、1／4的儲庫型陰道環(huán)的體外釋放速率隨著藥芯長度的減小而減慢，但r值有逐漸增加的趨勢；在陰道環(huán)中加入不同類型的添加物后，藥物的釋放速率均升高。結(jié)論：可以通過調(diào)整陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)、硅橡膠材料、控釋膜厚度、藥芯長度、添加物組成，調(diào)節(jié)LNG儲庫型陰道環(huán)的釋放行為，在21d內(nèi)達(dá)到理想的控釋。

左炔諾孕酮；陰道環(huán)；硅橡膠；控釋

陰道環(huán)（IVR）是由硅橡膠彈性體或熱塑性材料制成的環(huán)狀陰道給藥裝置，可在陰道中長期緩慢釋放藥物，通過陰道黏膜吸收進(jìn)入血液循環(huán)，發(fā)揮局部或全身作用［1－2］。目前，陰道環(huán)的研究主要集中在甾體類藥物及抗人類免疫缺陷病毒（HIV）藥物的研究［3］。與左炔諾孕酮（LNG）避孕藥具（片劑、滴丸、皮下埋植劑、宮內(nèi)節(jié)育器）等相比具有以下優(yōu)點：避免肝臟的首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度［1］；避免多次給藥，不需要特殊訓(xùn)練或?qū)I(yè)人員參與即可自行取放，提高了使用的順應(yīng)性；藥物緩慢平穩(wěn)釋放，避免了血藥濃度的峰谷變化，減少了副作用的發(fā)生。目前上市的陰道環(huán)產(chǎn)品大多以硅橡膠為載體，這源于硅橡膠良好的生物相容性和耐受性［4］。本研究以硅橡膠為載體材料，采用注塑成型法制備LNG緩釋陰道環(huán)，研究其處方及制備工藝，并探討藥物從硅橡膠中釋放過程中除擴(kuò)散系數(shù)（DSIL）及溶解度（DSIL）［5－6］以外的其他影響藥物釋放因素，為開發(fā)LNG長效陰道環(huán)提供理論依據(jù)，同時為其他藥物陰道環(huán)的研究提供參考。

1 材料與方法

1.1 藥品與試劑

LNG（批號：70801509004，秦皇島紫竹藥業(yè)有限公司）；MED－6382液體硅橡膠（批號：70726，美國Nusil Technology），辛酸亞錫（批號：70726，美國Nusil Technology）；C6－165硅橡膠（批號：0005308947，美國道康寧公司），Q7－4765硅橡膠（批號：0006934680，美國道康寧公司）；HY－E7645硅橡膠（批號：N15120710，深圳市紅葉杰科技有限公司）；HY－E7650硅橡膠（批號：N15120710，深圳市紅葉杰科技有限公司）；二氧化鈦（批號：1002792，北京化學(xué)試劑公司）；聚乙二醇4000（批號：P8205，北京索萊寶科技有限公司）；聚乙烯吡咯烷酮K30（批號：20130505，國藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司）；冰醋酸（批號：20160516，北京化工廠）。

1.2 儀器

ZRS－8G智能溶出儀（天津天大天發(fā)科技有限公司）；QLB－25D／Q平板硫化機(jī)（上海雙翼橡塑機(jī)械有限公司）；X（S）K－160煉膠機(jī)（上海雙翼橡塑機(jī)械有限公司）；Sartorius－BT 224S電子天平（北京賽多利斯儀器系統(tǒng)有限公司）；CSR－4－10超純水機(jī)（北京愛斯泰克科技開發(fā)有限公司）；陰道環(huán)模具（北京

東洛機(jī)電有限責(zé)任公司）；Waters 2695高效液相色譜儀，Waters 2487紫外檢測器，Waters 2414柱溫箱，自動進(jìn)樣器，Empower色譜工作站（Waters公司）；LD－A數(shù)顯式邵氏硬度計（溫州山度儀器有限公司）。

1.3 陰道環(huán)的制備

1.3.1 LNG基質(zhì)型及儲庫型陰道環(huán)的制備［7－9］采用注塑成型技術(shù)制備陰道環(huán)。稱取8g MED－6382液體硅橡膠，加入適量的LNG原料藥攪拌混勻，然后按比例加入辛酸亞錫（硅橡膠：辛酸亞錫＝100：0.5）混合均勻，轉(zhuǎn)入50ml的塑料注射器中，注射到陰道環(huán)模具中?；旌衔镌?0℃的烘箱中硫化30 min即可得到LNG基質(zhì)型陰道環(huán)，環(huán)外徑為50 mm，橫截面直徑為4mm。以C6－165、Q7－4765固體硅橡膠為材料制備控釋膜，將C6－165或Q7－4765硅橡膠混煉成厚度為1.0mm的薄膜，并包裹到基質(zhì)型陰道環(huán)的外部，在125℃的平板硫化機(jī)上硫化10min，即得LNG儲庫型陰道環(huán)。同法可制備控釋膜厚度為0.8mm及1.2mm的陰道環(huán)。

1.3.2 國產(chǎn)液體硅橡膠制備LNG儲庫型陰道環(huán) 用國產(chǎn)液體硅橡膠制備陰道環(huán)同樣采用注塑成型技術(shù)。稱取HY－E7645硅橡膠的A、B組分各4.0g混合均勻，加入適量的LNG原料藥混勻后，轉(zhuǎn)入50 ml的塑料注射器擠入模具中，在80℃的烘箱中硫化30min，得到基質(zhì)型陰道環(huán)。同法包裹厚度為1.0mm的C6－165控釋膜后加熱硫化，即得HYE7645硅橡膠制備的LNG儲庫型陰道環(huán)。同法制備HY－E7650硅橡膠儲庫型陰道環(huán)。

1.3.3 不同藥芯長度的LNG儲庫型陰道環(huán)的制備按1：1的比例將C6－165硅橡膠的A、B組分別在煉膠機(jī)上混煉，壓制成厚度為2.0mm的薄膜，將其切成長條填充于模具中，于125℃熱壓硫化10min，得到C6－165空白陰道環(huán)。然后取長度為整環(huán)1／2的基質(zhì)型陰道環(huán)含藥段與1／2空白陰道環(huán)拼成整環(huán)，并在含藥段包裹厚度為1.0mm的C6－165空白膜，在125℃硫化10min，即得藥芯長度為整環(huán)1／2的LNG儲庫型陰道環(huán)。同法制備藥芯長度為整環(huán)1／4的LNG儲庫型陰道環(huán)。

1.3.4 含添加物的LNG儲庫型陰道環(huán)的制備 在MED－6382硅橡膠混合物中加入一定量的PEG4000、二氧化鈦或PVP－K30混合后。同法制備成含添加物的LNG儲庫型陰道環(huán)。

1.4 LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放度試驗

1.4.1 釋放度測定的色譜條件 實驗采用高效液相色譜法（HPLC）進(jìn)行LNG陰道環(huán)體外釋放度的測定。色譜條件參考2015版藥典LNG含量測定項的要求，并對柱溫進(jìn)行調(diào)整，以適應(yīng)實驗環(huán)境。色譜條件：色譜柱Diamonsil C18（2）（250mm×4.6 mm，5μm，北京迪馬歐泰科技發(fā)展中心）；流動相為乙腈－水（70：30，v／v）；流速1.0ml／min；進(jìn)樣體積20μl；檢測波長240nm；柱溫35℃。

1.4.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線的建立 按HPLC法測定濃度分別為0.05、0.1、0.2、0.5、1、2μg／ml的系列標(biāo)準(zhǔn)溶液，以峰面積（A）對濃度（C，μg／ml）進(jìn)行線性回歸，得到標(biāo)準(zhǔn)曲線方程A＝58770C＋1300，r＝0.9999，線性范圍為0.05～2μg／ml。

1.4.3 釋放介質(zhì)的選擇 女性陰道內(nèi)的體液pH值為3.8～4.2［10］，考慮到不同pH條件對藥物體外釋放度的影響，實驗對LNG原料藥在純水、pH4.0的醋酸鹽緩沖液的溶解度進(jìn)行了考察。稱取過量的LNG原料藥，置于具塞錐形瓶中，分別加入純水、pH4.0的醋酸鹽緩沖液各100ml，置于磁力攪拌器上，于2、4、8、12、24h取樣，過0.45μm的微孔濾膜，按照1.4.1中的色譜條件測定峰面積，計算溶解度，實驗各平行3組。結(jié)果表明，LNG在純水和pH4.0的醋酸鹽緩沖液中的溶解度分別為1.1± 0.02μg／ml、3.1±0.02μg／ml。考慮到與體內(nèi)環(huán)境的相關(guān)性，本實驗選擇pH4.0的醋酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)。

1.4.4 體外釋放度試驗 采用溶出度與釋放度測定法（中國藥典2015版）進(jìn)行體外釋放試驗。實驗前用細(xì)尼龍絲將LNG陰道環(huán)固定于溶出儀轉(zhuǎn)槳上，以250ml pH4.0的醋酸鹽緩沖液為釋放介質(zhì)（滿足漏槽條件），溫度為37℃，轉(zhuǎn)速為50r／min，每24h取樣2ml，并更換釋放介質(zhì)，樣品經(jīng)0.45μm的濾膜濾過，取續(xù)濾液，得到待測樣品。

1.5 影響藥物體外釋放的因素考察

1.5.1 陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)對藥物釋放的影響 在載藥量相同的條件下，制備LNG基質(zhì)型及儲庫型陰道環(huán)，比較兩種類型的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為，并對累積釋放量－時間進(jìn)行線性擬合。

1.5.2 不同硅橡膠材料對藥物釋放的影響 載藥量相同的情況下，分別以MED－6382、HY－E7645、HYE7650硅橡膠為材料制備LNG儲庫型陰道環(huán)，比較不同載體材料制備的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為。

1.5.3 不同膜材料對藥物釋放的影響 載藥量相同的情況下，分別以C6－165、Q7－4765硅橡膠為控釋膜材料制備LNG儲庫型陰道環(huán)，比較不同控釋膜材料制備的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為。

1.5.4 控釋膜厚度對藥物釋放的影響 載藥量相同的情況下，制備控釋膜厚度為0.8、1.0、1.2mm的LNG儲庫型陰道環(huán)，比較不同控釋膜厚度的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為。

1.5.5 載藥量對藥物釋放的影響 在硅橡膠材料、控釋膜厚度相同的情況下，制備不同載藥量的LNG儲庫型陰道環(huán)，比較不同載藥量的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為。

1.5.6 藥芯長度對藥物釋放的影響 在硅橡膠材料、控釋膜厚度、載藥量相同的情況下，制備不同藥芯長度的LNG儲庫型陰道環(huán)，比較不同藥芯長度的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為。

1.5.7 不同添加物對藥物釋放的影響 制備含不同添加物的LNG儲庫型陰道環(huán)，比較含有不同添加物的陰道環(huán)在體外21d內(nèi)的釋放行為。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法

采用美國食品藥物管理局（FDA）推薦使用的f2相似因子法評價單因素考察實驗中體外釋放度的差異。相似因子的計算公式如下：

其中Rt、Tt分別為參比樣品、試驗樣品t時的釋放度，n為取樣點的數(shù)目。f2值越接近100，相似程度越高。當(dāng)f2＜50時，認(rèn)為兩種制劑的體外釋放行為的差異有統(tǒng)計學(xué)意義；當(dāng)50≤f2≤100時，認(rèn)為兩種制劑的體外釋放行為差異無統(tǒng)計學(xué)意義，釋放行為相似。采用SPSS 19.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，通過t檢驗對釋放量進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，若P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)對藥物釋放的影響

LNG基質(zhì)型、儲庫型陰道環(huán)體外21d的釋放行為結(jié)果顯示，基質(zhì)型陰道環(huán)的平均日釋放量（累積釋放量／時間）高于儲庫型陰道環(huán)（P＜0.05），但其第1天的突釋量也明顯高于儲庫型陰道環(huán)（P＜0.05），釋放不夠平穩(wěn)，見圖1。對實驗結(jié)果進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，基質(zhì)型陰道環(huán)的相對突釋（第1天突釋量／平均日釋放量）＞1，其釋放行為不符合零級釋放特征（r＜0.99）。相比而言，儲庫型陰道環(huán)的藥物釋放平穩(wěn)，可實現(xiàn)LNG在21d內(nèi)的零級釋放（r＞0.99）。兩條釋放曲線的相似因子f2為29.85（＜50），因此兩種結(jié)構(gòu)的LNG陰道環(huán)釋放差異有統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

圖1 LNG基質(zhì)型陰道環(huán)與儲庫型陰道環(huán)的體外釋放曲線（A）及累積釋放曲線（B）（n＝3）

表1 LNG基質(zhì)型陰道環(huán)與儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

2.2 不同硅橡膠材料陰道環(huán)對藥物釋放的影響

3種硅橡膠材料制備的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果表明，在21d內(nèi)均可達(dá)到零級釋放（r＞0.99），MED－6382硅橡膠制備的陰道環(huán)的平均日釋放量高于另外兩種陰道環(huán)。3種陰道環(huán)的相對突釋量，MED－6382硅橡膠制備的陰道環(huán)第1天基本無突釋現(xiàn)象，HY－E系列硅橡膠制備的陰道環(huán)則存在突釋現(xiàn)象。采用邵氏硬度計測定陰道環(huán)硬度，MED－6382硅橡膠制備的儲庫型陰道環(huán)的硬度優(yōu)于HY－E系列硅橡膠陰道環(huán)。見表2。

表2 不同硅橡膠材料制備的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

2.3 不同控釋膜材料對藥物釋放的影響

兩種控釋膜材料制備的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果表明，陰道環(huán)在21d內(nèi)的釋放行為均符合零級釋放（r＞0.99）。另外，兩種陰道環(huán)的平均日釋放量接近，第1天的突釋量也接近，均無突釋現(xiàn)象（P＞0.05）。對釋放結(jié)果進(jìn)行分析，二者的相似因子f2為99.97，因此兩種膜材的陰道環(huán)在21d內(nèi)的累積釋放行為相似不存在統(tǒng)計學(xué)差異（f2＞50）。見表3。

表3 不同控釋膜制備的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

2.4控釋膜厚度對藥物釋放的影響

3種控釋膜厚度的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果如圖2所示，隨著控釋膜厚度的增加釋放速率逐漸降低，在21d均可達(dá)到零級釋藥（r＞0.99）。且第1天的釋放量均低于平均日釋放量，無突釋現(xiàn)象產(chǎn)生。見表4。

2.5 載藥量對藥物釋放的影響

不同載藥量的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果顯示，5種載藥量的陰道環(huán)在21d內(nèi)均可達(dá)到零級釋藥（r＞0.99）。隨著載藥量的增加，r值有逐漸增加的趨勢，即釋放過程更加平穩(wěn)。另外，隨著載藥量的增加，平均日釋放量有增加的趨勢，但不明顯，5種載藥量的陰道環(huán)均未出現(xiàn)突釋現(xiàn)象，藥物釋放平穩(wěn)。見圖3、表5。

圖2 不同膜厚的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放（n＝3）

圖3 不同載藥量的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外累積釋放（n＝3）

表4 不同控釋膜厚度的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

表5 不同載藥量的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

2.6 藥芯長度對藥物釋放的影響

不同藥芯長度的左炔諾孕酮儲庫型陰道環(huán)體外21d的釋放結(jié)果表明：3種藥芯長度的陰道環(huán)在21d內(nèi)釋放平穩(wěn)，隨著藥芯長度的減小，釋放速率逐漸降低（圖4），3種藥芯長度陰道環(huán)的釋放行為均符合零級釋藥（r＞0.99），且隨著藥芯長度的減小，相對突釋量增加，但r值有逐漸增加的趨勢，即釋放過程更加平穩(wěn)，見表6。

2.7 含不同添加物儲庫型陰道環(huán)對藥物釋放的影響

含不同添加物的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果表明，含惰性添加物陰道環(huán)的釋放速率均高于不含添加物的陰道環(huán)，見圖5A。各陰道環(huán)在21d內(nèi)均符合零級釋放（r＞0.99），含添加物的陰道環(huán)第1天的突釋量均不明顯，見圖5B，表7。

圖4 不同藥芯長度的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放曲線（n＝3）

表6 不同藥芯長度的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

圖5 含不同添加物的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放曲線（A）及累積釋放曲線（B）（n＝3）

表7 含不同添加物的LNG儲庫型陰道環(huán)的體外釋放結(jié)果（n＝3）

3 討論

3.1 陰道環(huán)藥物的釋放機(jī)理

藥物從硅橡膠陰道環(huán)中的釋放主要取決于藥物在硅橡膠中的DSIL及CSIL。公式①和②分別為基質(zhì)型陰道環(huán)與儲庫型陰道環(huán)中DSIL、CSIL與釋放量的關(guān)系。

其中，Q為單位面積的累積釋藥量（mg·cm），A為載藥量（mg·cm），t為時間（d），hsheath為控釋膜的厚度（cm）。

由公式①可知，藥物從基質(zhì)型陰道環(huán)中的釋放主要基于擴(kuò)散和滲透作用，其釋放行為與DSIL、CSIL以及A有關(guān)。釋放過程可分為三步：①藥物以過飽和狀態(tài)分散于硅橡膠彈性體中；②藥物以一定的速度由聚合物內(nèi)層逐步擴(kuò)散至外層；③外層藥物釋放進(jìn)入周圍環(huán)境。在釋放過程中，藥物在硅橡膠中維持過飽和狀態(tài)，陰道環(huán)外層的藥物首先釋放，逐漸產(chǎn)生空白載體區(qū)，內(nèi)層藥物在擴(kuò)散和滲透作用下逐步向外部遷移。在釋放初期，藥物釋放需要通過的路徑較短、藥物濃度高，因此，釋放速率較快，表現(xiàn)出突釋（圖1A）。隨著時間的延長，空白載體區(qū)的厚度逐漸增加，藥物釋放需要通過的路徑變長，同時環(huán)中藥物含量降低，釋放速率也逐漸降低，整個釋放過程不夠平穩(wěn)，不符合零級釋放。

由公式②可知，藥物從儲庫型陰道環(huán)中的釋放與DSIL、CSIL以及hsheath有關(guān)。其釋放過程可分為三步：①藥物從晶格中分離；②藥物分子溶于硅橡膠彈性體中；③藥物分子在擴(kuò)散作用下通過基質(zhì)層、外層控釋膜最終進(jìn)入溶出介質(zhì)中［7］。藥物從陰道環(huán)中的溶出釋放過程并不是簡單的透過單純硅橡膠的擴(kuò)散過程。硅橡膠中常含有硅藻土，其在增加硅橡膠強(qiáng)度的同時，使藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散路徑變得彎曲、復(fù)雜，從而影響藥物的擴(kuò)散、溶出過程。在儲庫型陰道環(huán)中，陰道環(huán)因外層控釋膜的存在，釋放路徑延長。另外，藥物在控釋膜中的擴(kuò)散速率低于基質(zhì)層中，因此藥物從儲庫型陰道環(huán)中的釋放速率遠(yuǎn)低于基質(zhì)型陰道環(huán)。隨著藥物釋放，藥芯中空白載體區(qū)增加時，藥物在基質(zhì)環(huán)與控釋膜擴(kuò)散度的差異使其能夠在控釋膜內(nèi)側(cè)維持一定濃度，保證藥物的平穩(wěn)釋放［11］。儲庫型陰道環(huán)的累積釋放量與時間成線性關(guān)系，即符合零級釋放，可在一定的釋藥周期內(nèi)平穩(wěn)釋藥。

3.2 硅橡膠材料對藥物釋放的影響

不同硅橡膠材料由于其自身理化性質(zhì)、交聯(lián)反應(yīng)類型、交聯(lián)密度的差異以及藥物在其中溶解度和擴(kuò)散度的不同，導(dǎo)致藥物從陰道環(huán)中釋放的行為有所不同?？梢酝ㄟ^考察藥物在不同液體硅橡膠（加成型或縮合型）的釋放差異，篩選最優(yōu)處方。

3.3 控釋膜厚度對藥物釋放的影響

由公式②可知儲庫型陰道環(huán)中藥物的釋放速率與控釋膜的厚度成反比。隨著控釋膜厚度的增加，內(nèi)層藥物分子通過基質(zhì)芯的擴(kuò)散速率不變，但需要通過的擴(kuò)散路徑延長，單位時間內(nèi)釋放的藥量降低，即釋放速率降低［12］。由實驗結(jié)果可知，隨著控釋膜厚度增加，相對突釋降低，分析認(rèn)為當(dāng)控釋膜達(dá)到一定厚度時，藥物分子在第1天通過控釋膜的量有限，釋放量較低，隨著時間的延長藥物分子持續(xù)擴(kuò)散通過控釋膜，釋放速率逐漸升高并達(dá)到一個穩(wěn)定速率。

3.4 載藥量對藥物釋放的影響

理論上，隨著載藥量的增加，硅橡膠載體中的藥物分布密度增加，同時釋放速率也會相應(yīng)增加。而依據(jù)公式②，在儲庫型陰道環(huán)中，藥物的釋放速率與載藥量無明顯關(guān)系。在本研究中載藥量的增加對釋放速率的影響亦不明顯，但隨著載藥量的增加，r值有逐漸增加的趨勢。在儲庫型陰道環(huán)中起控釋作用的主要是外層控釋膜，在藥物釋放過程中，膜內(nèi)側(cè)藥物維持過飽和狀態(tài)，以一定的速度通過控釋膜，進(jìn)入釋放介質(zhì)。分析認(rèn)為，藥物的釋放速率與其在硅橡膠中的DSIL及CSIL有關(guān)，當(dāng)藥物與硅橡膠材料一定時，這兩個參數(shù)一定，因此，藥物從陰道環(huán)中的釋放存在一個極大值，即控釋膜中具有固定數(shù)目的釋放通道，在釋放通道未達(dá)到飽和時，隨著載藥量的增加，釋放速率增加。而當(dāng)載藥量達(dá)到飽和狀態(tài)后，過多的藥物無法及時釋放，釋放速率將會趨于一極值，表現(xiàn)為載藥量的增加對釋放速率的影響不明顯［13］。另外，當(dāng)載藥量增加時藥物在控釋膜內(nèi)側(cè)維持飽和狀態(tài)的時間更長，因此藥物釋放更加平穩(wěn)。

3.5 藥芯長度對藥物釋放的影響

載藥量相同時，隨著藥芯長度的減小，釋藥面積減小，導(dǎo)致釋放量也減少。另外，1／1的陰道環(huán)因釋藥面積大，釋放初期的釋放速率較高，形成空白載體區(qū)的速度較快，至釋放后期時，釋放路徑延長，藥物密度降低，釋放速率逐漸降低，因此釋放的平穩(wěn)度（r值）會低于1／2、1／4陰道環(huán)。

3.6 添加物對藥物釋放的影響

藥物從硅橡膠陰道環(huán)中的釋放過程可以看作是一種“跳躍”機(jī)制［14］，溶解的藥物分子存在于載體材料的一個“空隙”中，當(dāng)連接相鄰“空隙”的臨時通道的打開時，如果藥物的擴(kuò)散速率合適，藥物分子將通過通道進(jìn)入相鄰“空隙”，完成“跳躍”過程，然后臨時通道關(guān)閉，藥物分子被另一個“空隙”包圍。當(dāng)無其他添加物時，藥物從陰道環(huán)中的釋放是通過跳躍機(jī)制實現(xiàn)的，當(dāng)在陰道環(huán)制備過程中加入某些惰性添加物后，“跳躍”過程的路徑或速度可能會受到影響，從而影響釋放速率。Kajihara等［15］的研究表明，在陰道環(huán)中添加水溶性物質(zhì)，可以在其吸水膨脹和溶出過程中，為藥物分子的釋放提供通道，提高釋放速率；而難溶性物質(zhì)作為添加物時，會阻礙藥物在硅橡膠中的擴(kuò)散，降低釋放速率。本研究對含有TiO2、PVP－K30、PEG4000添加物陰道環(huán)的體外釋放行為進(jìn)行了考察，其體外釋放結(jié)果顯示，含水溶性惰性添加物PVP－K30、PEG4000的兩種陰道環(huán)第1天略有突釋，平均日釋放速率略高于不含添加物的陰道環(huán)，這與Kajihara等［15］的研究結(jié)果一致。而含難溶性添加物TiO2的陰道環(huán)的體外釋放速率也高于不含添加物的陰道環(huán)，這與Kajihara的理論相反，需要進(jìn)一步實驗研究。

綜上所述，可以通過調(diào)整陰道環(huán)的結(jié)構(gòu)、硅橡膠材料、控釋膜厚度、藥芯長度、添加物組成，調(diào)節(jié)LNG儲庫型陰道環(huán)的釋放行為，在21d內(nèi)達(dá)到理想控釋。

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［責(zé)任編輯：張 璐］

Study of preparation and release mechanism of levonorgestrel reservoir－type intravaginal rings

ZHANG Qian1，2，NING Meiying1＊
1.CentreofDrugsandMedicalPolymerMaterials，NationalResearchInstituteforFamilyPlanning，Beijing，100081；2.GraduateSchoolofPekingUnionMedicalCollege
＊Correspondingauthor：NINGMeiYIing，mayning999＠126.com

Objective：To investigate the preparation of levonorgestrel（LNG）reservoir－type intravaginal rings（IVRs）and the factors affecting drug release of IVRs.Method：The matrix－type vaginal rings were manufactured by reaction injection molding method，and controlling sheath of the reservoir－type IVRs were prepared by heating vulcanization method.Moreover，the factors influencing release behavior were investigated by single variable method based on drug release rates of 21days.Result：The study showed that compared with matrix－type IVRs，reservoir－type IVRs greatly reduced the relative burst（day 1burst／mean daily release rate）and reached zero－order release.The hardness and steady release characters of LNG IVRs made by MED－6382silicone elastomer was better than that made by HY－E series silicone elastomer.When changed the thickness of the controlling sheath，drug release rate decreased with the thickness of controlling sheath increased.When the drug loading was between 0.6－2.5%，the release rate of drug wasn＇t effected obviously.However，with the increase of drug loadings，drug release process was more stable.As the decrease of drug cores length（1／1，1／2，1／4），IVRs showed decreasing release rates and more stable release profiles，but the value had a tendency to increase gradually.After using different kinds of additives to IVRs，the drug release rate were all increased.Conclusion：The drug controlled release of LNG IVRs will achieve desired within 21days by adjusting the structure of IVRs，silicone materials，thickness of controlling sheath，length of drug cores and different additives.

Intravaginal ring；Silicone elastomer；Release

10.3969／j.issn.1004－8189.2016.12

“十三五”國家重點研發(fā)計劃課題（2016YFC1000904）

2016－08－25

2016－11－09

＊通訊作者：mayning999＠126.com