人類精液中的抗氧化防御系統(tǒng)

李 惠 張建芳綜述 王海燕 李建遠(yuǎn)＊審校

·綜 述·

人類精液中的抗氧化防御系統(tǒng)

李 惠1張建芳2綜述 王海燕3李建遠(yuǎn)2＊審校

1.煙臺大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院（264000）；2.國家衛(wèi)生計(jì)生委科學(xué)技術(shù)研究所，男性生殖健康重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室；3.山東省煙臺毓璜頂醫(yī)院

不孕不育是關(guān)系人類生殖繁衍的重要問題，影響到全世界約15%的夫婦，并且50%原因在于男性［1］。目前，我國人口形勢發(fā)生了較大變化，全面施行開放二孩政策。由于目前環(huán)境、生活壓力等問題突出，對男性生殖健康提出了新的挑戰(zhàn)［2］?；钚匝酰≧OS）引起的精子損傷是造成30%～80%男性不育的一個(gè)重要因素［3］。人體內(nèi)的ROS包括超氧化物（O2·－）、過氧化氫（H2O2）等［4］。人類男性精子中細(xì)胞代謝的有害副產(chǎn)物ROS含量過高是ROS過度產(chǎn)生和／或抗氧化防御系統(tǒng)能力降低的結(jié)果，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致細(xì)胞損傷和細(xì)胞凋亡。在人類精子中，氧化應(yīng)激（OS）會降低精子功能，可致精子活力下降，受精率降低，造成男性不育［5］。精液中含有豐富的抗氧化劑，包括：精子中的抗氧化蛋白家族；精漿中三個(gè)重要的抗氧化酶：過氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和過氧化氫酶。非酶抗氧化劑主要存在于精漿中。因?yàn)榫雍休^少的細(xì)胞質(zhì)，防御活性氧的能力較弱，所以精漿抗氧化劑對保護(hù)精子免受ROS損傷必不可少。本文將從精子和精漿兩大方面進(jìn)行綜述。

1 人類精子中的抗氧化酶

1.1 硫氧還蛋白

硫氧還蛋白（TRX）為一種小分子蛋白，是含有二硫鍵蛋白的重要還原劑，包括抗氧化蛋白家族［6］。與硫氧還蛋白還原酶（TRD）組成硫氧還蛋白／硫氧還蛋白還原酶（TRX／TRD）系統(tǒng)，可以還原煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH），在還原二硫鍵和氧化還原信號監(jiān)控中起作用［7］。人類精子中存在TRX1、TRX2、TRD1、TRD2和硫氧化蛋白谷胱甘肽還原酶（TGR），這些都是還原氧化型TRXs的必要酶［1，8］。因此，人類精子中存在TRX／TRD系統(tǒng)，在防御OS起重要作用。

1.2 谷胱甘肽硫轉(zhuǎn)移酶

谷胱甘肽轉(zhuǎn)移酶（GST）是一種抗氧化酶，參與谷胱甘肽（GSH）結(jié)合外源物質(zhì)和其他有毒化合物的反應(yīng)，對細(xì)胞和器官解毒［9］。精子中含有多種GST同工酶，但并不是所有的酶都與精子質(zhì)量有關(guān)，目前只有GST1與精子濃度降低有關(guān)。這兩者組成的GSH／GST系統(tǒng)對防御OS起重要作用。

1.3 抗氧化蛋白

抗氧化蛋白（PRDX）是一種酸性蛋白，分子量介于22～31kd，具有ROS清除劑和ROS－依賴型信號調(diào)節(jié)器的雙重作用。在PRDXs活性部位存在半胱氨酸（Cys），根據(jù)Cys的數(shù)目可將PRDXs分為2－Cys（PRDX1－5）和1－Cys（PRDX6），PRDXs分布不同，存在于人類精子各亞細(xì)胞區(qū)室中（細(xì)胞質(zhì)、細(xì)胞核、線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和質(zhì)膜）［］，至少有兩個(gè)家族成員出現(xiàn)在同個(gè)區(qū)室。PRDX6廣泛分布在人類精子所有亞細(xì)胞區(qū)室且是含量最豐富PRDXs同工酶，是唯一能與0.05mM H2O2反應(yīng)的成員［8］。

PRDXs中巰基氧化可使酶喪失活性，2－Cys PRDXs可通過TRX／TRD還原，1－Cys PRDXs通過GSH／GST還原，使PRDXs再活化［12］。然而，OS可使PRDX6磺化（蛋白質(zhì)過氧化的象征），磺化的PRDX6存在于精子過氧化形成的高分子復(fù)合物中，在不育男性精子中發(fā)現(xiàn)了這些復(fù)合物［8，13］。PRDX6基因敲除小鼠比野生鼠更容易受到氧化應(yīng)激損傷，導(dǎo)致精子的質(zhì)量和受精能力受損［14］。

1.4 精子中抗氧化酶協(xié)同發(fā)揮作用

PRDXs發(fā)揮作用必須有TRX／TRD系統(tǒng)、充足的NADPH和／或GSH［1］。人類精子中存在TRX和TRD，用來維持還原型PRDXs。在體內(nèi)可以通過兩個(gè)酶供應(yīng)NADPH：葡萄糖－6－磷酸（G6PDH）和異檸檬酸脫氫酶（ICDH），這兩種酶都存在精子細(xì)胞質(zhì)中［15］。精子中存在于少量的GSH［13］。當(dāng)缺乏足夠的NADPH作為還原劑時(shí)，ROS使PRDXs過度氧化或者是TRX／TRD系統(tǒng)失活，這可能是高水平H2O2導(dǎo)致G6PDH失活的原因。NADP－ICDH也有相似的失活命運(yùn)。由于GSH含量有限，無法還原2－Cys PRDXs，使其過度氧化成磺化形式；因此，強(qiáng)烈的OS就有可能耗盡這些儲備，無法還原巰基氧化的PRDX6，使其過度氧化成磺化形式［15］。當(dāng)巰基氧化的PRDXs數(shù)量多到一定程度時(shí)，會造成永久氧化損傷，精子功能受損，最終導(dǎo)致不育。具體過程如圖1［9］所示：

圖1 人類精子中防御氧化應(yīng)激的抗氧化系統(tǒng)和細(xì)胞內(nèi)NADPH和/或GSH的濃度對人類精子抗氧化保護(hù)的影響

由于精子中檢測不到過氧化氫酶［13］，而精子中PRDXs含量豐富，且存在于所有亞細(xì)胞區(qū)室內(nèi)，因此PRDXs被認(rèn)為是人類精子防御OS的第一道防線［3］。就目前的研究來看，精子中的PRDXs防御OS的研究較少。但適當(dāng)?shù)奶岣呷祟惥又锌寡趸镔|(zhì)能改善精子的質(zhì)量和功能。特別是PRDX6，研究結(jié)果顯示處于OS下其含量降低以及其對精子的保護(hù)作用減弱［16］。還需通過動(dòng)物模型的建立，進(jìn)一步研究PRDXs對精子的保護(hù)作用［17］。

2 人類精漿中的抗氧化劑

精子容易受到OS攻擊，不僅因?yàn)橘|(zhì)膜多不飽和脂肪酸含量高，還因?yàn)榧?xì)胞內(nèi)抗氧化防御的內(nèi)在缺陷和DNA修復(fù)能力有限。男性生殖系統(tǒng)，包括附睪和精漿，包含豐富的酶和非酶抗氧化分子可保護(hù)精子免受ROS的影響。

2.1 人類精漿中的抗氧化酶

2.1.1 超氧化物歧化酶 超氧化物歧化酶（SOD）是一種金屬酶，通過催化超氧化物轉(zhuǎn)變?yōu)檠鯕夂虷2O2，防止精子受到超氧化物陰離子的損害，因此可以阻止質(zhì)膜脂質(zhì)過氧化，提高精子運(yùn)動(dòng)能力［18－19］。正常精子精漿SOD水平比異常精子高。精漿SOD活性與精子濃度和運(yùn)動(dòng)能力正相關(guān)，并且與精子DNA破碎和精液體積成反比［20－21］。根據(jù)SOD活性部位金屬種類可分為三類：SOD1（CuZn－SOD）存在于胞質(zhì)，銅和鋅作為輔助因子；SOD2（Mn－SOD）存在于線粒體，含錳；SOD3在細(xì)胞外［22］。精漿SOD表現(xiàn)出高活性，有75%SOD活性與SOD1相關(guān)，25%與SOD3有關(guān)?，F(xiàn)已證明這兩個(gè)同功酶來自前列腺［23］。

2.1.2 過氧化氫酶 過氧化氫酶（CAT）催化H2O2分解成氧和水［24］。SOD歧化作用促使形成H2O2，這比O2·－更穩(wěn)定，并且對許多物種包括人類的精子來說是劇毒。因此精子必須有清除H2O2的方法。CAT作為首要的研究對象，CAT活性低會增加接受體外受精不育夫婦受精失敗的風(fēng)險(xiǎn)，另外在精子的培養(yǎng)基中添加CAT使ROS和DNA破碎水平降低，提高精子正常男性精子頂體反應(yīng)比率［25－26］。因此，SOD和CAT共同作用，清除可能損害精子的ROS。

2.1.3 谷胱甘肽過氧化物酶 谷胱甘肽過氧化物酶（GPX），催化H2O2和有機(jī)過氧化物的還原，包括磷脂過氧化物。GSH／GPX是體內(nèi)主要的還原劑，在睪丸和附睪中清除抗氧化劑［27］。在其活性部位，含有以硒代半胱氨酸形式存在的硒。保護(hù)精子DNA免受氧化損傷和參與染色質(zhì)凝結(jié)的過程。在正常精子精漿中GPX與精子質(zhì)量相關(guān)。精漿中GPX的存在也得到了證實(shí)，來自前列腺［23］。

2.2 精漿中的非酶抗氧化劑

除了酶作用于ROS，非酶抗氧化劑可協(xié)助酶活動(dòng)。其中包括谷胱甘肽、輔酶Q10、維生素和礦物質(zhì)等，如鋅、硒和銅［28］。下面介紹幾種主要的非酶抗氧化劑。

2.2.1 維生素E 維生素E（α?生育酚）是一種脂溶性位于精子細(xì)胞膜上的連鎖中斷抗氧化劑，可中和H2O2和清除自由基，因此可以停止產(chǎn)生脂質(zhì)過氧化物的鏈?zhǔn)椒磻?yīng)和防止ROS誘導(dǎo)的細(xì)胞膜損傷［29］。此外，它還提高了其他的清除氧化劑的活性［27］。在這些方面，維生素E有助于保存精子的運(yùn)動(dòng)性和形態(tài)［30］。還可以減少ROS的生產(chǎn)［22］。

2.2.2 維生素C 維生素C是一種天然高效能水溶性鏈?zhǔn)街袛嗫寡趸瘎?，在精漿濃度比血清高出10倍，精漿中抵御OS維生素C的貢獻(xiàn)率高達(dá)總抗氧化能力的65%［29］。與細(xì)胞外液的O、、和H2O2反應(yīng)，保護(hù)人類精子的活力和運(yùn)動(dòng)能力，防止精子凝集、脂質(zhì)過氧化，回收維生素E和防止H2O2自由基引起DNA損傷［22］。維生素C對精子質(zhì)量的影響存在劑量依賴，1000mg／L維生素C對精子的運(yùn)動(dòng)性產(chǎn)生積極影響，然而，如果劑量過高會起到破壞性助氧化劑的作用，降低精子的運(yùn)動(dòng)性。

2.2.3 輔酶Q10 輔酶Q10是一種類維生素物質(zhì)，在能量代謝中發(fā)揮重要作用（作為線粒體呼吸鏈的一部分），是一種脂溶性連鎖中斷細(xì)胞膜和脂蛋白氧化的抗氧化劑［31］。研究表明，特發(fā)性不育男性和與精索靜脈曲張有關(guān)的弱精癥的男性精漿中輔酶Q10及其還原型水平較低，補(bǔ)充輔酶Q10可以保護(hù)精子膜免受脂質(zhì)過氧化反應(yīng)［32］。

2.2.4 硒 硒作為自由基清除劑，是一種必不可少的微量元素，對睪丸的正常發(fā)育、精子形成、精子運(yùn)動(dòng)性和功能來說是非常重要［33］。通過對少、弱、畸精子癥患者和正常精子樣本對比檢測發(fā)現(xiàn)，健康精子精漿中硒的水平是異常精子樣本的3倍，且與精子運(yùn)動(dòng)能力明顯相關(guān)［34］。與維生素E協(xié)同作用保護(hù)精子免受氧化影響，能夠改善精子運(yùn)動(dòng)性、形態(tài)和妊娠率［35］。硒是大多數(shù)抗氧化酶的輔酶［36］。硒也可單獨(dú)防止精子DNA氧化損傷。缺乏硒導(dǎo)致生精上皮萎縮，精子發(fā)生和精子成熟障礙、睪丸體積減少。

2.2.5 GSH GSH是種含硫化合物，包含一個(gè)巰基，直接進(jìn)行清除自由基［37］。GSH能防止細(xì)胞膜脂質(zhì)氧化和ROS的形成。GSH不足會導(dǎo)致精子中段不穩(wěn)定，造成精子運(yùn)動(dòng)障礙。GSH前體N－乙酰l－半胱氨酸，也能提高精子能動(dòng)性和防止精子DNA氧化損傷。在正常精子精漿中，總GSH、氧化型GSH和還原型GSH明顯高于少、弱、畸精子精漿中的含量。精漿中氧化型GSH與精子運(yùn)動(dòng)能力高度相關(guān)，且與少、弱、畸精子形態(tài)負(fù)相關(guān)；還原型GSH與精子總運(yùn)動(dòng)能力和精子數(shù)量明顯相關(guān)［34］。

2.2.6 鋅 精漿中鋅濃度一般高于血清，正常精子精漿中鋅濃度是少、弱、畸精子精漿中的3倍，并且與精子運(yùn)動(dòng)能力和總數(shù)明顯正相關(guān)［34，38］。Alsalman等［39］曾報(bào)道稱鋅在精子和精子形成中的生理功能至關(guān)重要。并且在體外培養(yǎng)精子時(shí)，鋅能抑制超氧化物陰離子生成，對精子DNA起到保護(hù)作用，并且在不育男性精子中有類SOD活性［31－32］。

人們對于精漿中的各種抗氧化劑研究廣泛，并得出了一系列有益成果。通過服用單一抗氧化劑和多種抗氧化劑的聯(lián)合服用，提高氧化劑在精漿中的含量，進(jìn)而改善了精漿中的抗氧化能力，為精子提供了良好的生存環(huán)境，有利于男性生殖健康［40－43］。并且通過藥物治療，可以提高精子能量、參與精子的代謝過程、提高精子或精液內(nèi)某些酶的活性，達(dá)到增強(qiáng)精子的數(shù)量與活力、改善精子功能的目的［44］。

綜上可見，抗氧化劑對人類精子至關(guān)重要，其從精子內(nèi)部和精漿兩方面來保障精子的相關(guān)功能，雖然目前對人類精液中的抗氧化劑有所研究，但每種抗氧化劑的精確作用機(jī)制仍不清楚，以及精子內(nèi)部的某些酶的存在仍需驗(yàn)證，因此需要更多的實(shí)驗(yàn)證明。

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［責(zé)任編輯：王麗娜］

2016－04－21

2016－06－01

＊通訊作者：sdscli＠126.com