補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片對多囊卵巢綜合癥患者血清TNF-α、IGF-1及CRP的影響

王彩菲，馬友誼

(1.紹興市上虞中醫(yī)院 婦科，浙江 紹興 312300；2. 余姚市第三人民醫(yī)院 婦科，浙江 余姚 315400)

補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片對多囊卵巢綜合癥患者血清TNF-α、IGF-1及CRP的影響

王彩菲Δ，馬友誼

(1.紹興市上虞中醫(yī)院 婦科，浙江 紹興 312300；2. 余姚市第三人民醫(yī)院 婦科，浙江 余姚 315400)

目的 探討補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片對多囊卵巢綜合癥(polycysticovary syndrome，PCOS)患者血清腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)、胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)及C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)水平的影響。 方法 受試者為紹興市上虞中醫(yī)院門診及住院部診斷為PCOS患者68例，按隨機數(shù)字表法分組，對照組34例采用炔雌醇環(huán)丙孕酮治療；研究組34例采用補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片治療，于治療前后空腹采血，測定血清性激素、TNF-α、IGF-1及CRP水平，同時對比臨床療效。 結果 對照組臨床療效及超聲檢查有效率(67.65%、70.59%)低于研究組(91.18%、88.24%)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；與治療前比較，研究組治療后血清性激素、TNF-α、IGF-1及CRP水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論 采用補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍能降低多囊卵巢綜合癥患者血清TNF-α、IGF-1及CRP水平，療效顯著。

補腎活血方；二甲雙胍；多囊卵巢綜合癥；TNF-α；IGF-1；CRP

多囊卵巢綜合征(polycysticovary syndrome，PCOS)是女性身上常見的疾病，發(fā)生率5%～10%[1],引起體內(nèi)激素分泌紊亂，導致月經(jīng)不調(diào)，嚴重時致不孕，影響家庭生活。PCOS的治療主要采取長期用藥控制為主，現(xiàn)階段PCOS發(fā)病機制復雜[2]，胰島素樣生長因子(insulin-like growth factors，IGF-1)系統(tǒng)與PCOS發(fā)病機制的關系受到廣泛關注，可能參與PCOS發(fā)病及進展過程[3]。既往大規(guī)模研究發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者血清中促炎因子高于正常水平，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-alpha，TNF-α)及 C反應蛋白(C-reactionprotein，CRP)是常見的微炎癥反應因子[4]。本次研究在現(xiàn)代醫(yī)學對發(fā)病機制已有較深研究的基礎上，探討補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片對多囊卵巢綜合癥患者血清TNF-α、IGF-1及CRP水平影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 受試者對象均為2011年2月～2013年1月來紹興市上虞中醫(yī)院門診及住院部診斷為PCOS患者68例，均符合ESHRE/ASRM鹿特丹會議制定的相關標準[5]，排除近半年月服用影響內(nèi)分泌激素及糖代謝的藥物，藥物過敏者除外；排除合并心、肝、腎及甲狀腺腎上腺等其他內(nèi)分泌疾患；排除存在精神或智力有障礙不能配合交流患者，獲得受試者同意，按隨機數(shù)字表法分組，對照組34例，平均年齡(25.82±7.02)歲，BMI(21.96±3.41)kg/m2；研究組34例，平均年齡(25.69±7.29)歲，BMI(21.86±3.26)kg/m2，2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組自月經(jīng)來潮第5天開始給予炔雌醇環(huán)丙孕酮(浙江仙琚制藥有限公司，國藥準字：H20065479)口服，1片/天，連用21d為1個周期，共用3個周期；研究組采用補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片(上海信誼藥廠有限公司，國藥準字：H20050699)治療，自月經(jīng)周期開始時服用二甲雙胍緩釋片，100 mg/次，2次/天，聯(lián)合補腎活血方：紫石英30 g,菟絲子10 g、桑寄生10 g、地龍10 g、澤蘭10 g、澤瀉10g、路路通10 g。隨證加減。1000 mL水煎服，經(jīng)后服用，早晚各1次，共用3個周期。

1.2.2 觀測指標

① 臨床療效：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，治愈為月經(jīng)周期及排卵正常，內(nèi)分泌激素及臨床癥狀正常，B超顯示正常；有效為月經(jīng)來潮無規(guī)律，排卵未恢復，內(nèi)分泌激素及臨床癥狀得到改善，伴或不伴黃體生成素(LH)/卵泡刺激性素(FSH)明顯改善，B超檢查顯示改善；無效為月經(jīng)無來潮，內(nèi)分泌激素水平及臨床癥狀無明顯改善，B超顯示無明顯改善。超聲檢查結果：B超檢測子宮及雙側(cè)卵巢，記錄最大卵巢切面的長、短徑線，卵巢體積=π/6×長經(jīng)×短徑2。痊愈為B超見無雙側(cè)卵巢多囊樣變或增大卵巢體積縮小45%以上；顯效為B超見雙側(cè)卵巢體積縮小30%～45%；有效為B超見雙側(cè)卵巢體積縮小15%～30%；無效為B超見雙側(cè)卵巢較治療前無改變或體積縮小小于15%。

② 實驗室指標：于治療前后月經(jīng)周期第3～5天或閉經(jīng)者在B超檢查未見優(yōu)勢卵泡時空腹采靜脈血5 mL，離心分離，低溫冰箱儲存。采用放免法測定采用放免法測定血清促卵泡激素(FSH)、促黃體生成素(LH)及總睪酮(T)，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗測定TNF-α、IGF-1及CRP水平。

③ 安全性指標：治療后檢測血、尿常規(guī)，肝、腎功能檢測，記錄不良反應。

2 結果

2.1 2組患者間臨床療效及超聲檢查結果分析 在臨床療效上，對照組有效率為67.65%(23/34)低于研究組有效率91.18%(31/34)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；在超聲檢查上，對照組有效率為70.59%(24/34)低于研究組有效率為88.24%(31/34)，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者間臨床療效及超聲檢查結果分析(n)Tab.1 Results of efficacy and ultrasonography pre-and post-treatment in two groups (n)

2.2 2組患者治療前后免疫指標及IGF-1分析 與治療前比較，對照組治療后IGF-1水平降低，研究組治療后TNF-α、 IGF-1 及CRP水平降低，研究組治療后TNF-α、IGF-1及CRP水平低于研究組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后免疫指標及IGF-1分析Tab.2 Results of immune indicators and IGF-1 pre-and post-treatment in

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后內(nèi)分泌激素水平分析 與治療前比較，2組治療后FSH、LH及T水平均下降，研究組治療后FSH、LH及T水平低于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者治療前后內(nèi)分泌激素水平分析Tab.3 Results of hormone levels pre-and post-treatment pre-and post-treatment in two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 安全性評價 2組患者均在治療前后檢查血、尿常規(guī)及肝、腎功能，未發(fā)現(xiàn)不良反應。

3 討論

多囊卵巢綜合征是極為常見的女性內(nèi)分泌疾病[6]，輕者僅存在月經(jīng)不調(diào)、肥胖、下腹部不適等癥狀，嚴重時可造成生殖功能異常，影響生育及家庭生活。對婦女身心健康及生育造成很大的危害, 且發(fā)病后終身存在[7]，成為婦科領域重要研究課題之一。隨著其發(fā)病率不斷升高，其治療成為人們關注的問題[8]，人們發(fā)現(xiàn)其病理變化不僅與性腺軸及卵巢局部內(nèi)分泌因素改變有關，血清蛋白因子及免疫因子等影響因素也會起到促進或抑制作用。目前大多數(shù)學者認同IR及高胰島素血癥是誘發(fā)PCOS的重要影響因素[9]。而且炎癥介質(zhì)如C反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α(TNF-α)等可能參與多囊卵巢綜合征的病理生理過程。目前西醫(yī)采取口服避孕藥、促排卵藥等治療手段，具有局限性，遠期療效不明顯，副作用無法保證。中醫(yī)并無特定病名與之相對應[10]，中醫(yī)范圍上PCOS屬于“月經(jīng)后期”、“閉經(jīng)”、“崩漏”、“不孕”范疇，多數(shù)醫(yī)家認為本病存在腎、沖任、胞宮之間生克制化關系失調(diào)。腎虛血瘀是基本病機,補腎活血法為治療的基本方法。近年來二甲雙胍在該病治療中逐漸顯示出較為重要的地位[11]。現(xiàn)階段國內(nèi)外尚缺少補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍緩釋片對多囊卵巢綜合癥患者血清TNF-α、IGF-1及CRP水平影響研究。

PCOS 是多系統(tǒng)多因素參與的慢性炎癥疾患，近年局部免疫介導慢性炎癥與 PCOS 致病的關系受到重視，PCOS 患者的外周胰島素抵抗可能通過作用于卵巢局部IGF-1系統(tǒng)[12]。TNF-α、CRP可通過加重PCOS患者IR,從而加重PCOS病情[13]。本次研究發(fā)現(xiàn)與治療前比較，2組治療后TNF-α、IGF-1及CRP水平均發(fā)生變化，研究組治療后TNF-α、IGF-1及CRP水平低于研究組(P<0.05)，說明補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍可以降低血清中微炎癥水平，穩(wěn)定體內(nèi)炎癥狀況，促進機體恢復正常水平。

臨床上PCOS關鍵治療原則是恢復PCOS患者正常內(nèi)分泌激素水平，形成月經(jīng)規(guī)律，血清性激素水平可作為新的檢測指標提高PCOS伴IR的診斷水平，研究發(fā)現(xiàn)補腎活血方可調(diào)節(jié) PCOS 患者機體內(nèi)分泌激素水平[14]，本次研究發(fā)現(xiàn)研究組治療后血清性激素水平低于研究組(P<0.05)，說明補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍能降低多囊卵巢綜合癥患者內(nèi)分泌激素水平。

根據(jù)腎虛血瘀的病機理論,補腎活血法在臨床得到了廣泛的應用和臨床效果的認可。補腎可促使卵泡發(fā)育,活血行經(jīng)可促進盆腔血液循環(huán)和卵巢局部的纖溶作用,使補腎藥直達病所,又使卵巢包膜變薄,使卵巢恢復排卵功育。采用二甲雙胍可以改善PCOS患者高胰島素血癥和其他激素紊亂之間的病理聯(lián)系，2者合用，能夠以標本兼治，調(diào)整經(jīng)絡臟腑，平衡陰陽，從而使陰陽平復，疾患得愈[15]。

本次研究采用補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍能降低多囊卵巢綜合癥患者血清TNF-α、IGF-1及CRP水平，療效顯著。然而關于補腎活血方聯(lián)合二甲雙胍如何協(xié)調(diào)影響多囊卵巢綜合癥患者卵泡發(fā)育及其在PCOS發(fā)病機制中的作用需進一步研究。

[1] 余帆. 肥胖型多囊卵巢綜合征患者血清炎癥因子的變化及二甲雙胍干預效果的臨床研究[J]. 中國婦幼保健, 2011, 26(25):3878-3881.

[2] 崔英. 中西醫(yī)結合治療多囊卵巢綜合征所致不孕癥的臨床觀察[J].中西醫(yī)結合研究, 2015，7(1):14-16.

[3] 李向紅, 哈靈俠, 徐仙,等. 多囊卵巢綜合征患者卵泡液中胰島素樣生長因子Ⅰ的表達[J]. 寧夏醫(yī)科大學學報, 2014, 36(4):383-385.

[4] 王立娜, 鄭麗娜, 蘆珊珊. 吡格列酮對多囊卵巢綜合征患者血清 CRP、IL-6、TNF-α水平的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2015，55(38):58-59.

[5] 馬茜, 趙駿達. 口服達英35聯(lián)合二甲雙胍治療肥胖型多囊卵巢綜合癥的療效觀察[J]. 實用婦科內(nèi)分泌電子雜志, 2015，2(9):183-184.

[6] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導原則[M].中國醫(yī)藥科技出版社, 2002.

[7] 伍玉萍, 楊秉秀, 朱付凡. 暖宮孕子膠囊治療多囊卵巢綜合征的療效及對血清孕激素水平的影響[J]. 中醫(yī)藥導報, 2013，19(1):45-46.

[8] 張婷. 清熱養(yǎng)陰方對多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌及代謝的影響[J]. 中國中西醫(yī)結合雜志, 2015，35(10):1175-1180.

[9] 孫愛華, 金曉英. 醋酸環(huán)丙孕酮聯(lián)合二甲雙胍對多囊卵巢綜合征患者內(nèi)分泌及代謝的影響[J]. 中國藥業(yè), 2015, 24(21)：80-81.

[10] 付桂芹. 二甲雙胍對多囊卵巢綜合征合并胰島素抵抗患者內(nèi)分泌的影響[J]. 實用婦科內(nèi)分泌電子雜志, 2015(10):48-49.

[11] 高征, 許昕, 梁婧翹. 益腎助陽活血化濁法對多囊卵巢綜合征患者激素及排卵功能影響[J]. 環(huán)球中醫(yī)藥, 2015，8(6):675-678.

[12] 柯李瓊. 二甲雙胍聯(lián)合達英-35治療多囊卵巢綜合征患者的促排卵療效及其對性激素、糖代謝的影響[J]. 實用臨床醫(yī)藥雜志, 2015, 19(11):142-144.

[13] 李曉林, 畢淑娜, 孫穎,等. 卵巢局部IGF-I系統(tǒng)與多囊卵巢綜合征胰島素抵抗的相關性研究[J]. 中國優(yōu)生與遺傳雜志, 2014，22(6):17-19.

[14] 謝田. TNF-α、IL-1β與多囊卵巢綜合征發(fā)病的相關性研究[D]. 大理：大理學院, 2015.

[15] 覃小華. 中藥補腎活血方對青春期多囊卵巢綜合征內(nèi)分泌激素水平的影響[J]. 西部中醫(yī)藥, 2015，28(4):4-6.

[16] 李立楠, 張玉虹, 王靜. 電針配合耳穴貼壓對多囊卵巢綜合征患者血清性激素及胰島素水平的影響[J]. 湖南中醫(yī)藥大學學報, 2015, 35(2):52-55.

(編校：王儼儼)

Effect of Bushen huoxue decoction combined with metformin hydrochloride sustained-release tablet on serum TNF-α,IGF-1 and CRP in polycystic ovary syndrome

WANG Cai-feiΔ, MA You-yi

(1.Department of Gynecology, Shangyu Chinese Medical Hospital of Shaoxing, Shaoxing 312300, China;2. Department of Gynecology, The Third People's Hospital of Yuyao, Yuyao 315400, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Bushen huoxue decoction combined with metformin hydrochloride sustained-release tablets on tumor necrosis factor-alpha (TNF-α),insulin-like growth factors (IGF-1) and C-reactionprotein (CRP) in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS). Methods68 cases with PCOS from outpatient and inpatient department of Shangyu Chinese Medical Hospital of Shaoxing were selected and grouped by random number table method. 34 cases in the control group were treated by estradiol and progesterone,34 cases in the experimental group were treated by Bushen huoxue decoction combined with metformin hydrochloride sustained-release tablets. The blood were collected before and after treatment, the serum sex hormone,TNF-α,IGF-1,CRP and clinical curative effect were compared. ResultsThe clinical efficacy and sonographic examination effective rate in experimental group were 91.18% and 88.24%，which were significant higher than 67.65% and 70.59% in control group(P<0. 05).Compared with before treatment, the serum sex hormone,TNF-α,IGF-1 and CRP levels in the experimental group were lower than those in control group after treatment, there were significant differences(P<0.05). ConclusionThe Bushen huoxue decoction combined with metformin hydrochloride sustained-release tablets could reduce the serum TNF-α,IGF-1 and CRP levels in patients with polycystic ovary syndrome and has significant curative effect.

Bushen huoxue decoction; metformin; polycystic ovary syndrome; TNF-α; IGF-1; CRP

王彩菲，通信作者，女，本科，副主任中醫(yī)師，研究方向：中西醫(yī)結合治療婦科各類疾病，E-mail：wcaifei703@163.com。

R711.75

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.41