天麻素對硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響及S100β蛋白變化

鄭，錢幸爾，黃長順，歐積嵐，鄭君剛

(1.浙江省寧波市第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 寧波 315000；2.浙江省寧波市第一醫(yī)院 婦科，浙江 寧波 315000)

天麻素對硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響及S100β蛋白變化

(1.浙江省寧波市第一醫(yī)院 麻醉科，浙江 寧波 315000；2.浙江省寧波市第一醫(yī)院 婦科，浙江 寧波 315000)

目的 探討天麻素對硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及S100β蛋白的影響。方法 選取2013年8月～2014年10月浙江省寧波市第一醫(yī)院婦科以宮頸癌為診斷的患者78例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為2組：對照組39例，術(shù)后予臨床常規(guī)治療；實(shí)驗(yàn)組39例，術(shù)后在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用天麻素注射液。比較2組患者治療前后認(rèn)知功能、血清S100β蛋白水平及免疫功能。結(jié)果 2組硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)后均出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，與對照組同期比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清中S100β的濃度水平在術(shù)后1、3、7 d時顯著低于對照組，MMSE評分在術(shù)后1、3、7 d時明顯高于對照組，CD4+、CD8+在術(shù)后1、3、7 d明顯高于對照組，CD4+/CD8+在術(shù)后1、3 d顯著高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 天麻素能夠改善硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者的認(rèn)知功能障礙，降低血清S100β蛋白濃度水平，提高免疫功能，且安全性較高。

天麻素；硬膜外麻醉；認(rèn)知功能；S100β蛋白；免疫功能

宮頸癌是女性生殖系統(tǒng)最常見的三大惡性腫瘤之一，其形成主要與多孕多產(chǎn)、多個性伴侶、初產(chǎn)年齡較小及高危型人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)持續(xù)感染等有關(guān)[1]。早期宮頸癌患者的癥狀及體征不明顯，少數(shù)患者可表現(xiàn)為陰道接觸性出血、陰道異常分泌液等，晚期患者主要表現(xiàn)為陰道不規(guī)則流血、大量惡臭膿性白帶及癌灶累及出現(xiàn)的繼發(fā)癥狀[2]。研究表明，近年來宮頸癌的發(fā)病率呈上升的趨勢，且有年輕化的發(fā)展趨向，給社會及患者家庭帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)和心理負(fù)擔(dān)[3]。目前關(guān)于宮頸癌的治療主要根據(jù)臨床分期、患者年齡、生育要求、全身情況，醫(yī)療水平及設(shè)備條件等綜合考慮制定適當(dāng)?shù)膫€體化治療方案。大量研究表明，早期宮頸癌(IA～I(xiàn)IA期)患者適宜以手術(shù)治療為主、放化療為輔，其優(yōu)點(diǎn)是能夠保留患者的陰道功能[4]。但有研究表明，宮頸癌患者在術(shù)后可能會出現(xiàn)術(shù)后認(rèn)知功能障礙[5]。術(shù)后認(rèn)知功能障礙是指患者在全身麻醉狀態(tài)下，術(shù)后出現(xiàn)的一系列中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，常表現(xiàn)為定向力、記憶力障礙、精神錯亂等癥狀，多與麻醉藥的應(yīng)用及術(shù)后并發(fā)癥有關(guān)。天麻素是中藥天麻的提取物，具有鎮(zhèn)靜安眠的功效，動物實(shí)驗(yàn)表明天麻素對大腦具有保護(hù)作用。本文通過觀察天麻素對硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及其S100β蛋白的影響，探究天麻素治療硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者的有效性及安全性，為硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者的治療提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源選擇2013年8月～2014年10月于浙江省寧波市第一醫(yī)院婦科以宮頸癌為診斷收入院的患者78例，年齡25～60歲。本實(shí)驗(yàn)采用隨機(jī)數(shù)字表法將研究對象隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對照組。其中實(shí)驗(yàn)組39例，平均年齡(43.65±6.13)歲。病例類型：鱗癌8例，腺癌28，腺鱗癌3例；國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟宮頸癌臨床分期標(biāo)準(zhǔn)(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期：IA10例，IB13例，IIA16例。對照組39例，平均年齡(42.79±6.05)歲。病理類型：鱗癌7例，腺癌30，腺鱗癌2例；FIGO分期：IA9例，IB12例，IIA18例。診斷及排除標(biāo)準(zhǔn)：參照《NCCN宮頸癌診治指南》[6]擬定以下納入標(biāo)準(zhǔn)：所有研究對象均符合宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)宮頸或?qū)m頸管病理證實(shí)；FIGO在IA～I(xiàn)IA之間；年齡在25～60歲之間；發(fā)病后未應(yīng)用過放化療治療；患者自愿參與本實(shí)驗(yàn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：年齡小于25歲或者大于60歲；FIGO在IA～I(xiàn)IA之外；伴有白血病、血友病、再障等嚴(yán)重的血液系統(tǒng)疾病；伴有嚴(yán)重的心肺功能不全，或肝腎功能障礙者；近1個月使用過天麻素注射液；對天麻素注射液過敏者。2組患者的年齡、病理類型及分期差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組入院后完善相關(guān)檢查，排除手術(shù)及麻醉禁忌癥。入手術(shù)室后，連接心電監(jiān)護(hù)儀，及時監(jiān)測心率、呼吸、血壓及脈氧飽和度。予患者硬膜外麻醉，行全子宮及雙側(cè)附件切除術(shù)及盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)。術(shù)后予患者抗感染、鎮(zhèn)痛、靜脈營養(yǎng)等維持治療，注意水、電解質(zhì)及酸堿平衡，共連續(xù)治療1周。實(shí)驗(yàn)組在上述基本治療的基礎(chǔ)上，于患者術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用天麻素注射液(山東羅欣藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20050722)400 mg+250 mL 5%葡萄糖溶液，每天1次靜脈滴注，共連續(xù)治療1周。2組患者術(shù)后均保持心情舒暢，避免情緒大幅度波動，禁食生冷及辛辣刺激食品，禁用一切具有活血化瘀或抑制作用的藥物。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測方法

① 血清S100β濃度水平：2組患者在手術(shù)前、手術(shù)后6 h、1、3及7 d分別采集3 mL肘靜脈血裝入采血管中，經(jīng)離心機(jī)3000 r/min離心后吸取上層血清，裝入預(yù)先準(zhǔn)備好的EP管中，做好組別、日期等標(biāo)記，存入-80 ℃冰箱中備用。本研究采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測所有研究對象血清中S100β的濃度水平，試劑盒購于德國羅氏診斷有限公司，具體操作步驟參照試劑盒說明書。

② 認(rèn)知功能測定：本研究分別于手術(shù)前、手術(shù)后6 h、1、3、7 d采用簡易智力狀況檢查法(mini-mental state examination, MMSE)檢測所有研究對象的認(rèn)知功能。該量表共包括7個方面的內(nèi)容：時間定向力、地點(diǎn)定向力、即刻記憶、注意力及計(jì)算力、延遲記憶、語言和視空間。MMSE量表共計(jì)30項(xiàng)題目，每項(xiàng)回答正確得1分，回答錯誤或答不知道得0分，量表總分范圍為0～30分?？偡衷?7～30分為正常，小于27分為認(rèn)知功能障礙，其中21～26分為輕度，10～20分為中度，0～9分為重度。

③ 免疫功能：2組研究對象分別于手術(shù)前、手術(shù)后6 h、1及3 d采集2 mL肘靜脈血。本研究采用FACScaliber流式細(xì)胞儀(BD公司)測定2組患者的T淋巴細(xì)胞亞群(CD4+、CD8+及CD4+/CD8+)水平，試劑盒購于美國BD公司，具體操作步驟參照試劑盒說明。

④ 安全性評價：手術(shù)前后注意觀察2組患者是否出現(xiàn)不良反應(yīng)，并對2組患者手術(shù)前后的肝腎功能變化進(jìn)行評價。2組患者分別在治療前后采集5 mL肘靜脈血，離心后取上層血清，裝入標(biāo)記好的EP管中。本研究采用瑞士羅氏cobas c 311全自動生化分析儀(上海昆士蘭生物科技發(fā)展有限公司)監(jiān)測2組患者的天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、肌酐(Cr)及尿素氮(BUN)濃度水平。

2 結(jié)果

2.1 2組患者手術(shù)前后血清S100β水平比較 本研究顯示，手術(shù)前2組患者血清中S100β水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線可比。手術(shù)1周內(nèi)，2組血清S100β水平均呈先升高后下降趨勢，均在術(shù)后1 d達(dá)到最高。與對照組同期比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清中S100β水平在術(shù)后1、3、7 d時均低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

表1 2組手術(shù)前后血清S100β水平比較

*P<0.05，與同組術(shù)前比較，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組患者手術(shù)前后認(rèn)知功能比較 本研究顯示，手術(shù)前2組患者的MMSE評分相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線可比。手術(shù)1周內(nèi)，2組患者的MMSE評分呈現(xiàn)先下降后上升的趨勢，均在術(shù)后1 d降至最低。與對照組同期比較，實(shí)驗(yàn)組MMSE評分在術(shù)后1、3、7 d時均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組手術(shù)前后MMSE評分比較分)

*P<0.05，與同組術(shù)前比較，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組患者手術(shù)前后免疫功能比較

本研究顯示，術(shù)前2組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+相近，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與手術(shù)前比較，術(shù)后6 h、1 d，2組患者CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在術(shù)后3、7 d，2組患者T淋巴細(xì)胞亞群差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與對照組比較，在術(shù)后1、3、7 d時，實(shí)驗(yàn)組CD4+、CD8+均高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；在術(shù)后1、3 d時，實(shí)驗(yàn)組CD4+/CD8+差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組手術(shù)前后免疫功能比較

*P<0.05，與同組術(shù)前比較，compared with the same group pre-surgery；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組手術(shù)前后安全性比較 本研究顯示，手術(shù)前2組患者的肝、腎功能水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，基線可比。手術(shù)后2組患者ALT、AST、Cr均高于手術(shù)前(P<0.05)，BUN無顯著變化。2組間上述指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 2組手術(shù)前后安全性比較

*P<0.05，與同組術(shù)前比較，compared with the same group pre-surgery

3 討論

宮頸癌是常見的婦科惡性腫瘤之一，臨床表現(xiàn)以腹痛、陰道流血、陰道排液等為特征。宮頸癌的發(fā)病率僅次于乳腺癌，位居女性惡性腫瘤的第二位，嚴(yán)重威脅女性的身心健康[7]。40歲以上女性，尤其是性生活混亂、多孕多產(chǎn)、高危型人頭瘤病毒感染者或丈夫陰莖包皮過長者，是宮頸癌的高危人群，且近年來宮頸癌的發(fā)病趨向年輕化。目前關(guān)于宮頸癌的治療，主要包括手術(shù)、放療和化療等方法。大量的流行病學(xué)調(diào)查顯示，大部分宮頸癌患者患病后選擇手術(shù)治療作為首要措施。研究表明，手術(shù)治療主要適用于原位宮頸癌或者宮頸癌早期(IA～I(xiàn)IA期)，其治愈率相對比較理想[8]。但手術(shù)全身麻醉或者術(shù)后并發(fā)癥常引起患者出現(xiàn)神經(jīng)錯亂、記憶力減退、語言能力下降等認(rèn)知功能障礙。動物實(shí)驗(yàn)表明[9]，天麻素具有保護(hù)大腦的功用，但其是否能改善硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者的術(shù)后認(rèn)知功能障礙，臨床報道鮮見。

術(shù)后認(rèn)知功能障礙是一種常見的術(shù)后并發(fā)癥，在術(shù)后3～7 d發(fā)病率最高，如不及時治療，后果嚴(yán)重。S100β是一種鈣依賴型蛋白，主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，由星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生[10]。正常生理狀態(tài)下，S100β蛋白在血清中含量較少，當(dāng)腦組織受到損傷，S100β蛋白便會透過血腦屏障進(jìn)入血液，使血清中S100蛋白含量升高。正常狀況下，S100β蛋白對神經(jīng)細(xì)胞起到修復(fù)、營養(yǎng)的作用，但當(dāng)S100β異常表達(dá)，含量增多時，則會對神經(jīng)細(xì)胞起到毒性作用，甚至誘導(dǎo)神經(jīng)元凋亡。因此，檢測血清中S100β濃度水平能夠早期發(fā)現(xiàn)宮頸癌術(shù)后患者有無腦損傷，并預(yù)測患者認(rèn)知功能障礙的程度。本研究結(jié)果顯示，與對照組同期比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清中S100β的濃度水平在術(shù)后1、3、7 d時顯著低于對照組，MMSE評分在術(shù)后1、3、7d時明顯高于對照組(P<0.05)。由此可見，天麻素能夠減輕硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者腦損傷程度，降低血清中S100β濃度水平，改善認(rèn)知功能。

手術(shù)患者的免疫功能受多方面的影響，包括手術(shù)創(chuàng)傷、麻醉狀態(tài)、術(shù)中出血等因素。CD4+、CD8+及CD4+/CD8+等T淋巴細(xì)胞亞群能夠敏感地反映人體的免疫狀態(tài)，其降低表明人體免疫功能低下、紊亂[11]。雖然硬膜外麻醉能夠提供良好的麻醉狀態(tài)，但宮頸癌根治術(shù)創(chuàng)傷大、時間長，加之患者對手術(shù)的焦慮、恐懼，難免引起免疫功能的降低。研究表明，天麻素具有鎮(zhèn)靜安眠的作用，在一定程度上能夠提高手術(shù)患者的免疫力[12]。本研究結(jié)果顯示，與手術(shù)前比較，在術(shù)后6 h、1 d，2組患者的CD4+、CD8+、CD4+/CD8+均顯著降低(P<0.05)，由此可知術(shù)后2組患者的免疫功能都較手術(shù)前降低。與對照組比較，在術(shù)后1、3、7 d時，實(shí)驗(yàn)組的CD4+、CD8+均高于對照組(P<0.05)；在術(shù)后1、3 d時，實(shí)驗(yàn)組的CD4+/CD8+較高(P<0.05)。此外，2組患者手術(shù)前后肝腎功能相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。由此可見，天麻素能夠提高硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者的免疫功能，且安全性較好。

實(shí)驗(yàn)通過對78例硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者認(rèn)知功能、血清S100β蛋白濃度水平、免疫功能及肝腎功能等情況進(jìn)行比較分析，證實(shí)了天麻素能夠改善硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者的認(rèn)知功能障礙，降低血清S100β蛋白濃度水平，提高免疫功能，且安全性較高。因此，硬膜外麻醉下宮頸癌根治術(shù)患者在術(shù)后可選擇天麻素進(jìn)行治療。在以后研究中，本課題組將進(jìn)一步進(jìn)行分子基因水平的研究，以探究本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果的分子機(jī)制。

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(編校：王儼儼)

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Effect of gastrodin on cognitive dysfunction and S100β protein after radical operation of cervical carcinoma under epidural anesthesia

ZHENG Min1Δ, QIAN Xing-er1, HUANG Chang-shun1, OU Ji-lan2, ZHENG Jun-gang1

(1. Department of Anesthesiology, The First Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China; 2. Department of Gynecology, The First Hospital of Ningbo, Ningbo 315000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of gastrodin on cognitive dysfunction and S100β protein after radical operation of cervical carcinoma under epidural anesthesia. Methods78 cases of cervical cancer in our hospital from August 2013 to October 2014 were randomly divided into two groups, 39 cases in the control group, and 39 cases in experimental group. The control group were treated with conventional therapy, the experimental group were treated on the basis of the control group with gastrodin. The cognitive function, serum S100β protein level and immune function were compared between the two groups before and after treatment. ResultsTwo groups of patients with epidural anesthesia for cervical cancer after radical operation of patients had cognitive dysfunction, compared with the control group, the serum level of S100β in the experimental group was lower, and the MMSE score was higher, the levels of CD4+, CD8+and CD4+/CD8+were higher, the difference was statistically significant (P<0.05). ConclusionGastrodin could improve the cognitive function of patients with cervical carcinoma radical resection under epidural anesthesia, reduce serum S100β protein concentration and improve immune function with higher security.

gastrodin; epidural anesthesia; cognitive function; S100β protein; immune function

浙江省醫(yī)學(xué)會臨床科研基金項(xiàng)目(2015ZYC-A51)

鄭旻，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：血液保護(hù)與神經(jīng)外科手術(shù)，E-mail：2592152832@qq.com。

R737.33; R614

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.38