阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜序貫治療大葉性肺炎的療效

李林，穆秀，王笑一

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸二科，遼寧 錦州 121001；2.錦州婦嬰醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)專院，遼寧 錦州 121000)

阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜序貫治療大葉性肺炎的療效

李林1Δ，穆秀1，王笑一2

(1.錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸二科，遼寧 錦州 121001；2.錦州婦嬰醫(yī)院 生殖醫(yī)學(xué)專院，遼寧 錦州 121000)

目的 阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜序貫治療對(duì)大葉性肺炎患者血清高遷移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, HMGB1)、白介素族及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平的影響。 方法 選取錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科2013年9月～2014年4月大葉性肺炎患者78例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組：對(duì)照組39例，予常規(guī)阿奇霉素口服治療；試驗(yàn)組39例，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用醒腦靜。觀察2組患者治療前后臨床療效、HMGB1、白介素族、CRP、T淋巴細(xì)胞亞群以及不良反應(yīng)。 結(jié)果 治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組臨床總有效率較高(P<0.05)。2組患者血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平降低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)，與試驗(yàn)組相比，血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平較低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)。2組不良反應(yīng)相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜治療大葉性肺炎的臨床療效確切，可顯著降低血清炎癥因子水平，調(diào)節(jié)免疫功能，藥物安全性高。

醒腦靜；阿奇霉素；大葉性肺炎；白介素；HMGB1

大葉性肺炎又被稱為肺炎球菌肺炎，是由肺炎雙球菌等細(xì)菌感染而導(dǎo)致的在肺部呈大葉性分布的炎癥[1]。醒腦靜是以中醫(yī)古方“安宮牛黃丸”基礎(chǔ)研發(fā)而成的水溶性注射液，具有醒腦開竅、清熱解毒、鎮(zhèn)痛抑菌、抗炎等功效[2]。阿奇霉素是第二代大環(huán)內(nèi)酯藥物，主要用于治療呼吸道及生殖道感染，是肺炎治療的首選用藥，但由于藥物濫用致使機(jī)體產(chǎn)生耐藥性，藥物單獨(dú)使用已無法滿足患者根治疾病的目的。本文系統(tǒng)評(píng)價(jià)腦靜注射液聯(lián)合阿奇霉素序貫治療大葉性肺炎的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年9月～2014年4入住錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科治療的78例大葉性肺炎患者，男41例，女37例，年齡16～49歲，平均年齡(35.57±4.14)歲。采用隨機(jī)數(shù)字分配法，隨機(jī)分配為試驗(yàn)組與對(duì)照組，其中試驗(yàn)組39例，男20例，女19例，年齡17～49歲，平均年齡(36.04±3.72)歲；對(duì)照組39例，男21例，女18例，年齡16～48歲，平均年齡(34.46±3.69)歲。2組患者平均年齡、性別比例差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：診斷符合《社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南》[3]：①臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、咳嗽或氣急等呼吸道感染性癥狀；②肺部聽診聞及呼吸音增粗或濕性羅音；③肺部叩診可見濁音或?qū)嵰舨≡?；④X線或CT等影像檢查可見肺葉或肺部節(jié)段性大片致密實(shí)變影；⑤就診前未使用抗生素及其他相關(guān)性治療藥物。本研究經(jīng)本市人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。患者簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿參與本研究或不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；②同時(shí)患有其他系統(tǒng)疾病或肺結(jié)核等肺部其他干擾疾病者；③患有肝炎、艾滋病或其他傳染性較強(qiáng)疾病者；⑤患兒同時(shí)有心、肝、腎等器官器質(zhì)性病變者；⑥入院前2周內(nèi)曾應(yīng)用過抗生素或其他治療性藥物者；⑦對(duì)本實(shí)驗(yàn)所用藥物過敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：78例大葉性肺炎患者隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組。2組患者均給予入院內(nèi)抗常規(guī)，二級(jí)護(hù)理，抗炎、退熱、止咳、平喘以及霧化等對(duì)癥治療。對(duì)照組給予阿奇霉素片(規(guī)格：每片0.5 g，批號(hào)：20130930，海南全星制藥有限公司)口服，每次0.5 g，每天1次，用藥1～2 d后，改用阿奇霉素口服制劑0.25 g，7 d為1個(gè)療程。試驗(yàn)組緩慢推注10～20 mL0.9%NaCl注射液+注射用酒石酸阿奇霉素20萬單位/次，每天2次，0.9%氯化鈉注射液100 mL+醒腦靜注射液(規(guī)格：每支10 mL，批號(hào)：20100920，大理藥業(yè)股份有限公司)20 mL，每天1次，治療3 d后停用4 d，連續(xù)治療2周。

1.2.2 觀察指標(biāo)

① 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)：治療14 d后，比較2組患者治療有效率。臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：痊愈為患者臨床癥狀完全消失，體溫恢復(fù)正常，血常規(guī)和肺部X線檢查顯示完全正常；顯效為患者臨床癥狀基本消失，體溫明顯下降接近正常水平，血常規(guī)和肺部X線檢查示明顯改善； 有效為患者臨床癥狀有明顯改善，體溫有所下降，血常規(guī)和肺部X線示有所好轉(zhuǎn)；無效為患者臨床癥狀無明顯變化甚至出現(xiàn)加重，血常規(guī)和肺部X線檢查無明顯變化或加重?？傆行?[(痊愈+顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組患者例數(shù)]×100%。

② 血清白介素族、HMGB1、CRP以及淋巴細(xì)胞亞群水平檢測(cè)：治療前后于清晨空腹抽取肘靜脈血3 mL，不抗凝，靜置后以 2 000 r/min 離心10 min，分離血清置于-70 ℃低溫冰箱保存待測(cè)。嚴(yán)格按照試劑盒說明書步驟操作，采用武漢博士德生物工程有限公司提供的ELISA試劑盒檢測(cè)血清中血清白介素族、高遷移率族蛋白1 (high mobility group box-1 protein, HMGB1)及C反應(yīng)蛋白(CRP)水平；采用流式細(xì)胞分析儀測(cè)量患者血清中的CD3+、CD4+及CD8+T淋巴細(xì)胞亞群濃度水平。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效比較 治療后試驗(yàn)組臨床總有效率顯著高于對(duì)照組(χ2=4.523，P=0.033)。見表1。

表1 2組患者臨床療效比較[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 血清白介素族、HMGB1、CRP水平比較 與治療前相比，2組患者經(jīng)治療后血清IL-6、IL-8、IL-10、CRP、HMGB1水平降低(P<0.05)，與試驗(yàn)組相比，血清IL-6、IL-8、IL-10、CRP、HMGB1水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清白介素族、HMGB1及CRP水平對(duì)比

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 淋巴細(xì)胞亞群水平比較 與治療前相比，2組患者經(jīng)治療后血清CD8+水平降低，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)，與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組血清CD8+水平較低，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者淋巴細(xì)胞亞群水平對(duì)比Tab.3 Comparison of lymphocyte subsets levels pre-and post-treatment between two groups(±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.4 安全性評(píng)價(jià) 試驗(yàn)組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，1例頭痛，1例眩暈，總不良反應(yīng)發(fā)生率為8.82%(3/39)，對(duì)照組出現(xiàn)1例惡心嘔吐，2例頭痛，1例皮疹，總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.26% (4/39)，2組不良反應(yīng)相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

大葉性肺炎是較為常見的社區(qū)獲得性肺炎之一，尤其以兒童為高發(fā)人群，其臨床表現(xiàn)較為復(fù)雜多樣，以發(fā)病急驟、持續(xù)性高熱、咳鐵銹色痰為特征性癥狀[4]。據(jù)現(xiàn)有文獻(xiàn)資料研究[5]，大葉性肺炎的發(fā)病機(jī)制目前仍未十分清楚，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為炎性因子與細(xì)胞免疫在大葉性肺炎形成過程中發(fā)揮了重要的作用。肺部受到致病原感染時(shí)，機(jī)體及病原體本身便會(huì)釋放相應(yīng)的毒素刺激肺泡巨噬細(xì)胞釋放炎性因子，而吸收入血的炎性因子及致病原釋放的毒素進(jìn)一步激活機(jī)體單核-巨噬細(xì)胞，引起全身炎癥反應(yīng)發(fā)生，及時(shí)調(diào)整患者促炎和抗炎反應(yīng)的平衡是治療大葉性肺炎的關(guān)鍵。

醒腦靜注射液是由中醫(yī)古方“安宮牛黃丸”制成，已被臨床證實(shí)具有清熱解毒，涼血活血，開竅醒腦的功效，臨床常用于治療意識(shí)障礙或眩暈等[6]，醒腦靜是由“安宮牛黃丸”的成分為基礎(chǔ)研制的的新型藥物，其成分以麝香、梔子、牛黃、冰片、郁金等為主，方中牛黃清熱解，麝香芳香開竅，興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸中樞，冰片助麝香以通諸竅，梔子清熱解毒、涼血行氣，郁金化痰開竅，諸藥合用共奏醒腦開竅、清熱解毒、鎮(zhèn)痛抑菌、抗炎之功效?，F(xiàn)代研究已證實(shí)，醒腦靜具有較好的抗炎、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能的作用[7]，與阿奇霉素的抗炎作用起到協(xié)同作用。本研究顯示，治療后與對(duì)照組相比，試驗(yàn)組臨床總有效率較高(P<0.05)，證實(shí)阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜能有效降低大葉性肺炎的臨床療效顯著，藥物安全性高。

IL-6是一種多效性細(xì)胞因子，也是機(jī)體在免疫應(yīng)答中的重要炎癥介質(zhì)之一[8]，能夠參與機(jī)體多種組織細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和調(diào)節(jié)。肺炎患者的血清IL-6升高，可能是由于肺組織受損引起的急性應(yīng)激反應(yīng)。IL-8能促進(jìn)白細(xì)胞浸潤(rùn)，產(chǎn)生活性物質(zhì)，并促進(jìn)細(xì)胞因子的釋放失調(diào)，導(dǎo)致毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞損害，造成血管和神經(jīng)的損傷，因此在患者肺炎時(shí)水平顯著升高。IL-10是一種重要的免疫調(diào)節(jié)細(xì)胞因子[9]，能夠調(diào)節(jié)細(xì)胞的生長(zhǎng)以及分化，參與炎性、免疫反應(yīng)的進(jìn)行，是目前公認(rèn)的炎癥與免疫抑制因子。上述白介素族具有復(fù)雜的生理功能，生物學(xué)應(yīng)用廣泛，誘發(fā)免疫球蛋白分泌，T細(xì)胞的增殖，是臨床重要的促炎細(xì)胞因子，與呼吸系統(tǒng)疾病、腫瘤以及腎臟疾病等聯(lián)系廣泛。C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)是一種由肝臟合成特異性以及敏感度較高的急性時(shí)相反應(yīng)蛋白[10]，具有免疫調(diào)節(jié)作用，激活巨噬細(xì)胞，激發(fā)巨噬細(xì)胞吞噬以及降解外來細(xì)菌和異物的作用，對(duì)其他具有免疫調(diào)節(jié)功能具有刺激作用[11]。血清CRP的合成迅速，半衰期較短，曾有研究顯示，肺炎患者體內(nèi)血清CRP水平迅速升高并與肺炎的發(fā)展呈正比，是臨床鑒別炎癥感染的重要指標(biāo)[12]。CD4+是人體免疫系統(tǒng)中十分重要的免疫細(xì)胞，能分泌多種細(xì)胞因子調(diào)節(jié)免疫作用，主要表達(dá)T(Th)細(xì)胞，是TCR識(shí)別抗原的受體，參與其信號(hào)傳導(dǎo)作用，臨床對(duì)于診斷肺炎的臨床療效以及患者免疫功能具有重要的診斷作用[13]。CD8+T細(xì)胞進(jìn)行抗原提呈，隨后T細(xì)胞與APC相互接觸，表達(dá)于CD8分子的T細(xì)胞，儲(chǔ)存于脾臟、扁桃體以及淋巴結(jié)等器官內(nèi)[14]。大葉性肺炎患者伴隨CD4+以及CD8+水平異常[15]。高遷移率族蛋白B1(HMGB1)是一種高度保守的核蛋白，有研究顯示，重癥肺炎患者HMGB1顯著高于正常人[16]。本研究顯示，經(jīng)治療后，與治療前相比，2組患者血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平降低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前升高(P<0.05)，與試驗(yàn)組相比，血清IL-6、IL-8、IL-10、CD8+、CRP、HMGB1水平較低(P<0.05)，CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平較治療前較高(P<0.05)，證實(shí)阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜對(duì)大葉性肺炎能夠降低血清炎癥因子水平，調(diào)節(jié)免疫功能。

本研究通過對(duì)本院呼吸科大葉性肺炎患者78例的臨床療效、HMGB1、白介素族、CRP、T淋巴細(xì)胞亞群以及不良反應(yīng)進(jìn)行研究，證實(shí)了阿奇霉素聯(lián)合醒腦靜能有效降低大葉性肺炎的臨床療效確切，可顯著降低血清炎癥因子水平，調(diào)節(jié)免疫功能，藥物安全性高。在下一步研究中，本課題組將進(jìn)行藥理學(xué)方面研究，對(duì)本研究做進(jìn)一步研究。

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(編校：王儼儼)

Efficacy of azithromycin combined with Xingnaojing injection of sequential therapy in lobar pneumonia

LI Lin1Δ, MU Xiu1, WANG Xiao-yi2

(1.Department of Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University, Jinzhou 121001,China;2. Center for Reproductive Medicine, Women and Children’s Hospital of Jinzhou, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo explore the effect of azithromycin combined with Xingnaojing injection of sequential therapy on high mobility group box-1 protein (HMGB1), interleukins and CRP in the treatment of lobar pneumonia .Methods78 patients with lobar pneumonia in department of respiratory medicine of the first affiliated hospital of Jinzhou medical university from September 2013 to April 2014 and were divided into 2 groups according to the random digital table method. 39 cases in the control group were treated with azithromycin. 39 cases in the experimental group were treated with Xingnaojing injection combined with azithromycin of sequential therapy. The efficacy, HMGB1 interleukins, CRP and T lymphocyte subsets and adverse reactions of two groups before and after treatment were compared . ResultsCompared with the control group, the efficacy of experimental group was higher (P<0.05). Compared with pre-treatment, the levels of serum IL-6,IL-8,IL-10,CD8+,CRP and HMGB1 post-treatment in both groups were significantly lower(P<0.05), the CD3+,CD4+and CD4+/CD8+levels in both groups were significantly higher(P<0.05). Compared with control group, the levels of serum IL-6,IL-8,IL-10,CD8+,CRP and HMGB1 post-treatment in experimental group were significantly lower(P<0.05), the CD3+,CD4+and CD4+/CD8+levels in experimental group were significantly higher(P<0.05). There was no significant difference between two groups. ConclusionThe azithromycin combined with Xingnaojing injection has the exact efficacy in the treatment of lobar pneumonia, which could effectively reduce serum inflammatory factors and regulate immune function with high security.

Xingnaojing injection; azithromycin; lobar pneumonia; interleukins; HMGB1

李林，通信作者，女，本科，護(hù)師，研究方向：呼吸，E-mail：lilin2016@tom.com。

R563.1+1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.21