不同甲氨蝶呤給藥途徑聯(lián)合微創(chuàng)保守手術(shù)對輸卵管妊娠的效果對比

呂曉琳，艾浩，朱艷，陳方旭

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 錦州 121000)

不同甲氨蝶呤給藥途徑聯(lián)合微創(chuàng)保守手術(shù)對輸卵管妊娠的效果對比

呂曉琳，艾浩Δ，朱艷，陳方旭

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 錦州 121000)

目的 比較不同甲氨蝶呤(MTX)給藥途徑聯(lián)合微創(chuàng)保守手術(shù)在輸卵管妊娠婦女中的應(yīng)用效果。方法 選取2012年6月～2015年5月期間在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的112例行MTX注射聯(lián)合腹腔鏡保守治療的輸卵管妊娠患者，根據(jù)給藥途徑分為術(shù)前組(n=62)和術(shù)中組(n=50)。比較2組的術(shù)前基線資料、手術(shù)相關(guān)資料、血β-絨毛膜促性腺激素(β-HCG)情況、術(shù)后患側(cè)輸卵管通暢狀況及妊娠狀況。結(jié)果 2組術(shù)前基線資料與術(shù)后6個(gè)月、1年的妊娠狀況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，術(shù)前組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、血β-HCG降至正常的時(shí)間均顯著低于術(shù)中組(P<0.05)，術(shù)后3 d、1周的血β-HCG水平下降率均顯著高于術(shù)中組(P<0.05)。術(shù)前組術(shù)后2、4個(gè)月患側(cè)的輸卵管通暢狀況均顯著優(yōu)于術(shù)中組(P<0.05)。結(jié)論 與術(shù)中用藥相比，微創(chuàng)保守手術(shù)之前應(yīng)用MTX可顯著縮短手術(shù)時(shí)間，減少失血量，有利于保護(hù)輸卵管功能，是有生育要求的輸卵管妊娠婦女的理想治療方案。

甲氨蝶呤；腹腔鏡手術(shù)；輸卵管妊娠

輸卵管妊娠指受精卵因各種原因種植于輸卵管內(nèi)，臨床上最常見的異位妊娠(ectopic pregnance，EP)類型，約占其中的97%[1]，可引起破裂導(dǎo)致腹腔內(nèi)大出血而危及孕婦的生命，其是孕早期婦女的主要死因，嚴(yán)重危害了生育期婦女的健康。近年來，輸卵管妊娠的發(fā)病呈現(xiàn)年輕化的趨勢，未婚、未育者的比例顯著上升，故要求保留生育功能的患者越來越多，故選擇何種恰當(dāng)?shù)谋Ｊ匦灾委焷肀M可能減少其對輸卵管的結(jié)構(gòu)及功能的損害是擺在臨床醫(yī)生面前的一大難題。保守性治療包括期待治療、甲氨蝶呤(MTX)等藥物治療、開腹或微創(chuàng)手術(shù)的保守治療3種方法，目前臨床上常采用MTX注射聯(lián)合腹腔鏡微創(chuàng)保守治療的聯(lián)合治療方案，但對于MTX的給藥途徑和時(shí)機(jī)仍有爭議。對此，本研究比較術(shù)前單次肌注MTX與術(shù)中局部注射MTX這2種給藥途徑對輸卵管妊娠婦女的應(yīng)用效果，旨在探討更加合適的聯(lián)合治療方案，為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年6月～2015年5月期間在錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院婦產(chǎn)科收治的112例行MTX注射聯(lián)合腹腔鏡保守治療的輸卵管妊娠患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合異位妊娠的診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]，陰道彩超提示附件區(qū)可見塊最大直徑不超過5 cm的液性或混合性無搏動包塊；年齡18～35歲，有生育要求；術(shù)前血β-絨毛膜促性腺激素(β-human chorionic gonadotropin，β-HCG)<5000U/L，血常規(guī)、血生化及凝血功能正常；臨床及隨訪資料完整可靠，術(shù)后隨訪時(shí)間≥1年。排除標(biāo)準(zhǔn)：輸卵管間質(zhì)部、卵巢、腹腔、宮頸部等出現(xiàn)妊娠；有MTX或腹腔鏡手術(shù)的禁忌癥；對碘過敏。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會的批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：MTX注射：全部112例患者中62例患者在術(shù)前肌肉注射MTX50 mg/kg，2 d后行腹腔鏡保守性手術(shù)，歸為術(shù)前組；其余50例患者在腹腔鏡保守手術(shù)過程中取出妊娠物后，局部注射溶有20 mg MTX的2 mL 0.9%NaCl至妊娠部位的漿肌層，歸為術(shù)中組。

腹腔鏡保守手術(shù)：全部患者均行氣管插管及靜脈全麻，在臍周上/下緣行一8～12 mm的橫切口，腹腔內(nèi)充氣直至壓力達(dá)到12～15 mmHg，以直徑10 mm的Trocar穿刺針進(jìn)行腹腔穿刺，然后置入腹腔鏡，然后在麥?zhǔn)宵c(diǎn)、反麥?zhǔn)宵c(diǎn)行第2、3穿刺口，然后進(jìn)行保守性手術(shù)，包括：①輸卵管傘端擠出術(shù)(適用于輸卵管傘端妊娠者)：腹腔鏡下鉗夾輸卵管壺腹部，順次向傘端進(jìn)行數(shù)次擠壓，從傘端擠出血凝塊與妊娠物，然后將其從操作孔取出，用吸引器吸出積血，再用1 L 0.9%NaCl溶液徹底洗凈盆、腹腔；②輸卵管開窗取胚術(shù)(適用于輸卵管峽部或壺腹部妊娠)：取與輸卵管縱軸平行方向，沿著妊娠部位最腫脹及最薄弱處充分電凝長約1～2 cm，切開輸卵管，充分暴露并取出妊娠囊，用0.9%NaCl溶液反復(fù)沖洗管腔，若有活動性出血則用雙極電凝止血。再次檢查無誤后撤出相關(guān)器械，排空氣體、縫合穿刺孔后結(jié)束手術(shù)。

1.2.2 研究方法與隨訪：收集并比較2組患者的臨床及隨訪資料，包括：①術(shù)前基線資料：年齡、體重指數(shù)(BMI)、停經(jīng)天數(shù)、血β-HCG的水平、包塊大小、有無異位妊娠史等；②手術(shù)相關(guān)資料：手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、術(shù)后有無出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠(即術(shù)后血β-HCG水平升高或術(shù)后1 d水平下降<50%或術(shù)后12 d水平下降<10%)等；③血β-HCG情況：術(shù)后3 d、1周的血β-HCG的水平較術(shù)前的下降率、血β-HCG降至正常的時(shí)間等；④術(shù)后2、4個(gè)月檢測其患側(cè)的輸卵管通暢狀況；⑤術(shù)后6個(gè)月、1年的妊娠狀況。

2 結(jié)果

2.1 2組的術(shù)前基線資料比較 結(jié)果表明，2組的年齡、BMI、停經(jīng)天數(shù)、血β-HCG的水平等術(shù)前基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 2組的術(shù)前基線資料比較

2.2 2組的手術(shù)相關(guān)資料與血β-HCG情況比較 結(jié)果表明，所有患者術(shù)后均未出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，術(shù)前組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、血β-HCG降至正常的時(shí)間均顯著低于術(shù)中組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后3 d、1周的血β-HCG水平的下降率均顯著高于術(shù)中組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 2組的手術(shù)相關(guān)資料與血β-HCG情況比較

2.3 2組患側(cè)的輸卵管通暢狀況比較 結(jié)果表明，術(shù)前組術(shù)后2、4個(gè)月患側(cè)的輸卵管通暢狀況均顯著優(yōu)于術(shù)中組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(Z=2.473,P=0.013;Z=2.607,P=0.009)。見表3。

表3 2組的患側(cè)的輸卵管通暢狀況比較[n(%)]

2.4 2組術(shù)后6個(gè)月、1年的妊娠狀況比較 結(jié)果表明，2組術(shù)后6個(gè)月、1年的妊娠狀況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表4。

表4 2組術(shù)后6個(gè)月、1年的妊娠狀況比較[n(%)]

3 討論

隨著人工流產(chǎn)率的升高，年輕婦女中輸卵管妊娠越來越常見，其多有保留生育的要求，故保守性治療的應(yīng)用率更高，并且近年來陰道彩超技術(shù)越發(fā)成熟、測定血β-HCG可早期診斷異位妊娠，故對輸卵管妊娠患者而言，保守性治療更加常用[3]。目前MTX肌肉注射聯(lián)合腹腔鏡保守手術(shù)是臨床上常用的保守性治療方案，其中MTX是抗葉酸類藥物，可結(jié)合細(xì)胞內(nèi)的二氫葉酸還原酶來抑制二氫葉酸活化為四氫葉酸，從而干擾蛋白質(zhì)和核酸的合成，分裂胚胎滋養(yǎng)葉細(xì)胞，最終引起胚胎死亡，是臨床上異位妊娠的常用藥物[4-5]。臨床上MTX主要通過肌注、靜滴或局部注射給藥，相對于外科手術(shù)，MTX藥物治療的并發(fā)癥明顯減少，但由于妊娠包塊的吸收不全，單純采用MTX治療的失敗率較高，大約有1/10～1/4的患者仍需要接受外科治療，延長了住院時(shí)間，成功率較低，容易發(fā)生持續(xù)性異位妊娠，增加了其經(jīng)濟(jì)與精神負(fù)擔(dān)[6-7]。保守性手術(shù)包括輸卵管傘端擠出術(shù)與輸卵管開窗取胚術(shù)，其保留了患側(cè)輸卵管的結(jié)構(gòu)與功能，適合于有生育要求的、生命特征穩(wěn)定、無明顯內(nèi)出血的年輕婦女，尤其是對側(cè)輸卵管有病變或已被切除者。腹腔鏡手術(shù)具有具有微創(chuàng)、住院天數(shù)少、術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，在臨床上應(yīng)用范圍越來越廣，隨著其技術(shù)的推廣和臨床醫(yī)師手術(shù)經(jīng)驗(yàn)的豐富，腹腔鏡手術(shù)逐漸替代傳統(tǒng)開腹手術(shù)，成為治療異位妊娠的主要方法。因此，臨床上對有生育要求的輸卵管妊娠婦女而言，MTX聯(lián)合腹腔鏡保守治療是常用的治療方案之一。馬建芳等[8]研究表明與單純微創(chuàng)保守治療相比，腹腔鏡保守性手術(shù)聯(lián)合MTX的治愈率更高、住院天數(shù)更短、血β-HCG的水平下降至正常的時(shí)間更短、術(shù)后持續(xù)性異位妊娠發(fā)生率更低，1年半內(nèi)宮內(nèi)再次妊娠率更高，其推薦這種聯(lián)合治療方案作為有生育要求的異位妊娠婦女的首選治療方法。戴紅艷等[9]研究表明與單次MTX肌注相比，腹腔鏡聯(lián)合局部注射MTX的術(shù)后1、4、14d的血β-HCG的水平更低，藥物副作用也更小。但較少研究比較術(shù)前和術(shù)中應(yīng)用MTX對微創(chuàng)保守手術(shù)的療效和安全性。

本研究回顧性分析并比較了術(shù)前和術(shù)中用藥的效果，結(jié)果表明在2組術(shù)前基線資料相比無顯著差異的同時(shí)，術(shù)前組的手術(shù)時(shí)間、術(shù)中失血量、血β-HCG降至正常的時(shí)間均顯著低于術(shù)中組，術(shù)后3d、1w的血β-HCG的水平的下降率均顯著高于術(shù)中組(P<0.05)。對于腹腔鏡保守性手術(shù)而言，術(shù)中失血量與絨毛的活動性有關(guān)，新鮮的絨毛組織的局部血供更佳豐富，術(shù)中更容易出現(xiàn)滲血，此時(shí)需要反復(fù)的電凝止血，這就增加了輸卵管不可逆的結(jié)構(gòu)破壞與功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，容易造成二次損害，從而影響了其術(shù)后患者的生育功能，因此，如何減少術(shù)中出血、避免過多的電凝止血尤為重要。與術(shù)中給藥相比，術(shù)前應(yīng)用MTX進(jìn)行預(yù)處理能更好地抑制滋養(yǎng)液細(xì)胞的生長，甚至導(dǎo)致局部細(xì)胞重懸分裂壞死，脫離管壁，術(shù)中更容易被0.9%NaCl溶液沖洗掉，縮短了手術(shù)持續(xù)時(shí)間，減少了失血量，有利于保護(hù)輸卵管的殘留功能[10]，故術(shù)前組術(shù)后2、4個(gè)月患側(cè)的輸卵管通暢狀況均顯著優(yōu)于術(shù)中組(P<0.05)。值得注意的是，所有患者均未出現(xiàn)持續(xù)性異位妊娠，持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生可導(dǎo)致保守性手術(shù)的失敗，常需要醫(yī)生切除患側(cè)輸卵管，其發(fā)生與絨毛的活性、病灶的清除程度及輸卵管的浸潤深度有關(guān)，結(jié)果可見2種給藥途徑均能較少地預(yù)防持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生，術(shù)前應(yīng)用MTX可較好地抑制絨毛活性，清除效果好，而術(shù)中組患者清除妊娠物后再應(yīng)用MTX，可促進(jìn)殘存的絨毛組織壞死，從而預(yù)防持續(xù)性異位妊娠的發(fā)生[11]。此外，2組術(shù)后6個(gè)月、1年的妊娠狀況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示2組患者的遠(yuǎn)期效果未發(fā)生明顯差異，這可能與例數(shù)較少有關(guān)，故術(shù)前與術(shù)中應(yīng)用MTX對微創(chuàng)保守手術(shù)的遠(yuǎn)期療效及患者的妊娠狀況的影響有待大樣本的多中心研究所證實(shí)。

綜上所述，與術(shù)中用藥相比，微創(chuàng)保守手術(shù)之前應(yīng)用MTX可顯著縮短手術(shù)時(shí)間，減少失血量，有利于保護(hù)輸卵管功能，是有生育要求的輸卵管妊娠婦女的理想治療方案。

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(編校：王儼儼)

Efficacy comparison between different route of methotrexate administration combined with laproscopy in salpingocyesis

LV Xiao-lin, AI HaoΔ, ZHU Yan, CHEN Fang-xu

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinzhou Medical University First Affiliated Hospital, Jinzhou 121000, China)

ObjectiveTo compare the effect between the different route of methotrexate (MTX) administration combined with laproscopy in the treatment of patients with salpingocyesis. Methods112 patients with salpingocyesis receiving MTX administration combined with laproscopy from June 2012 to May 2015 in department of obstetrics and gynecology of Jinzhou medical university first affiliated hospital were enrolled and divided into preoperative group (n=62) and intraoperative group(n=50). Preoperative baseline data, information related to the operation, serum human chorionic gonadotropin (β-HCG) level, the condition of postoperative tubal patency of affected side and the status of the pregnancy were compared between two groups. ResultsThere were no significant differences in preoperative baseline data and pregnancy condition postoperative 6 months and 1 year between two groups. No persistent ectopic pregnancy occurred postoperatively. Operation time, intraoperative blood loss and the time of serum β-HCG returning to the normal level in preoperative group were significantly lower than that in intraoperative group (P<0.05), rate of descent of serum β-HCG postoperative 3 days and 1 week were significantly higher than that in intraoperative group (P<0.05). Tubal patency of affected side postoperative 2 and 4 months in preoperative group were significantly better than that in intraoperative group (P<0.05). ConclusionCompared with intraoperative medication, application of MTX before minimally invasive conservative surgery could significantly shorten the operation time, decrease the blood loss, which is beneficial to protect the function of fallopian tube, so it is the ideal of salpingocyesis patients with childbearing requests.

methotrexate; laproscopy;salpingocyesis

國家自然科學(xué)基金(81173443)

呂曉琳，女，碩士，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科，E-amil：lvxiaolin02@163.com；艾浩，通信作者，男，博士，主任醫(yī)師，研究方向：婦科，E-mail：fcah@163.com。

R714.22+1

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.15