具有狀態(tài)約束的基因調控網絡的集員濾波器研究

李群，劉曉程，王武，3，李玉榕，3

(1.福州大學現(xiàn)代教育技術中心，福建福州350116; 2.福州大學電氣工程與自動化學院，福建福州350116; 3.福建省醫(yī)療器械和醫(yī)藥技術重點實驗室，福建福州350002)

具有狀態(tài)約束的基因調控網絡的集員濾波器研究

李群1，劉曉程2，王武2，3，李玉榕2，3

(1.福州大學現(xiàn)代教育技術中心，福建福州350116; 2.福州大學電氣工程與自動化學院，福建福州350116; 3.福建省醫(yī)療器械和醫(yī)藥技術重點實驗室，福建福州350002)

針對基因調控網絡中切實存在狀態(tài)約束現(xiàn)象，在考慮一類含時滯、參數(shù)不確定、噪聲干擾的離散基因調控網絡模型基礎上設計一種集員濾波器，實現(xiàn)基因調控網絡狀態(tài)的估計.通過假設測量噪聲是未知但有界的，采用LMI方法設計集員濾波器，獲得濾波器的增益矩陣，運用遞歸優(yōu)化算法對集員濾波器進行優(yōu)化.最后，通過數(shù)值仿真證明了所提算法的有效性，實現(xiàn)了基因調控網絡中的mRNA和蛋白質濃度的準確估計.

狀態(tài)約束;基因調控網絡;集員濾波;線性矩陣不等式

0 引言

作為能夠揭示細胞中DNA、mRNA和蛋白質之間相互作用機理的基因調控網絡，隨著系統(tǒng)生物學與基因微陣列技術的發(fā)展，逐漸顯露出對于研究人類生存與發(fā)展的優(yōu)勢［1］.由于細胞內生化反應過程是緩慢的，必然存在時間上的滯后;細胞內參與調控的分子數(shù)目始終維持在一個低水平的狀態(tài)，分子數(shù)目的波動必然會導致網絡出現(xiàn)不確定;基因數(shù)據(jù)在測量過程中，由于實驗過程的不精確以及外界環(huán)境的干擾，網絡測量值必然存在噪聲干擾.面對基因調控網絡中包含復雜的時滯、參數(shù)不確定和噪聲的條件下，如何準確地獲得基因表達值顯得格外重要.為了解決這個問題，狀態(tài)估計理論在基因調控網絡中得到了廣泛的應用［2］.但是，在狀態(tài)估計理論的實際應用中，系統(tǒng)狀態(tài)值可能包含某些約束條件，而這些約束條件往往會影響系統(tǒng)狀態(tài)值的估計.因此，當系統(tǒng)中存在約束條件時，如何進行系統(tǒng)狀態(tài)的估計是本研究重點.

約束條件普遍存在于實際系統(tǒng)中，學者們針對存在狀態(tài)約束條件系統(tǒng)的狀態(tài)估計問題進行了研究［3］.基因調控網絡當中也必然存在某種約束條件，調控著基因的表達.文獻［4］中指出人體內蛋白質的濃度不可能無限量地增長，必定維持在一定的濃度范圍內，滿足不等式的約束條件，甚至有可能存在兩種蛋白質的濃度之和為常數(shù)，即滿足等式的約束條件.因此，研究基因調控網絡在約束條件的限制下如何調控基因的表達能夠更深層次地揭露基因的功能，進行人類遺傳信息表達.

針對一類含時滯、參數(shù)不確定和噪聲干擾的離散基因調控網絡狀態(tài)約束問題，提出集員濾波算法進行狀態(tài)估計，主要以基因調控網絡當中的等式約束為研究目標.集員濾波算法的引入能夠處理基因調控網絡當中的狀態(tài)約束問題，并通過求解線性矩陣不等式的值獲得濾波器的增益陣.通過引入集員濾波算法，能夠獲得每一步的估計偏差界，并且使估計偏差界最小.

1 集員濾波器的設計

1.1 問題描述

一類基因調控網絡微分方程可表述如下［5］:

其中:Mk∈Rn和Nk∈Rn分別為mRNA和蛋白質的濃度;Ak和Ck分別為mRNA和蛋白質的衰減率;Dk為翻譯率;σ為翻譯延遲與反饋調節(jié)延遲;Bk為反饋調控網絡耦合系數(shù);Z為有界常數(shù)且表示無綱轉錄率.此外f(·)∈R為Hill形式的單調函數(shù)且表示蛋白質的反饋調節(jié)率.fi(x)=(x/βi)Hi/(1+(x/βi)Hi)，Hi為Hill系數(shù)，βi為正常數(shù)，并且滿足:

假設M*和N*為系統(tǒng)平衡點.定義MkMk－M*，NkNk－N*，將系統(tǒng)平衡點M*和N*移動至原點，系統(tǒng)(1)可以重新表述為:

且g(Nk)f(Nk+N*)－f(N*).

在實際的基因調控網絡中往往需要考慮時滯、參數(shù)不確定和噪聲的影響.因此，本研究考慮如下離散基因調控網絡方程:

Ak，Bk，Ck，Dk為影響生物動態(tài)行為的時變參數(shù)，體現(xiàn)了網絡參數(shù)的不確定.假設外部噪聲vk未知但有界，滿足

且Sk=ST

k＞0為已知矩陣.

系統(tǒng)的初始狀態(tài)x0滿足以下的橢球集合:

其中:x^0是x0的估計，PT0=P0＞0為已知矩陣.

針對基因調控網絡模型(4)，考慮存在一個線性等式約束的情況，其形式如下:

其中:dk為已知向量，Tk為線性函數(shù).

本研究目標為設計一種濾波器對含狀態(tài)約束的基因調控網絡狀態(tài)值進行準確估計，將集員濾波器表述為:

G^

k，L^

k為所求的濾波器增益矩陣.

1.2 主要結果

定理1針對基因調控網絡方程(4)，對于任意k時刻，在給定測量輸出yk，如果滿足:

1)外部噪聲v有界，即vTS－1v≤1;

k

kkk

2)系統(tǒng)狀態(tài)值xk在其集員橢球內，即(xk－x^k)TPk－1(xk－x^k)≤1;

3)存在狀態(tài)等式約束Tkxk=dk;

4)存在濾波器增益矩陣G^，L^和τ≥0(i=1，2，3，4，5)使得下式成立.

kki

在給定存在外部未知但有界噪聲vk情況下，針對含狀態(tài)約束的基因調控網絡的狀態(tài)估計問題，設計形如式(8)的集員濾波器.對基因調控網絡的真實濃度值進行估計，保證系統(tǒng)狀態(tài)的值100%包含在上下界內，即滿足如下性能指標:

其中:

①存在一個集員濾波器表述式(8);

②對于k+1時刻，xk+1在其集合內:(xk+1－x^k+1)TP－1k+1(xk+1－x^k+1)≤1，即保證系統(tǒng)狀態(tài)值100%包含在上下界內.

注1定理1給出了存在滿足基因調控網絡集員濾波器的LMI條件和由式(9)所示的集員濾波器增益陣的設計方法，最后通過MATLAB仿真軟件的LMI工具箱可以得到所需的集員濾波器增益陣.

利用MATLAB仿真軟件的優(yōu)化功能，解決如下凸優(yōu)化問題，進一步優(yōu)化集員濾波器的設計.

2 數(shù)值仿真

例子選取文獻［6］中有關大腸桿菌(E.coli)的基因調控網絡模型，并取相同的模型參數(shù)和基因調控網絡狀態(tài)初始值.在此基礎上假定基因調控網絡中存在著狀態(tài)等式約束，即存在兩個基因或者蛋白質的濃度之和為一常數(shù)的情況下，考慮如下狀態(tài)等式約束:

基因1和基因2存在著某種濃度約束關系，使得基因1和基因2濃度之和為常數(shù)，通過基因之間的濃度相互制約的關系調控基因的表達.將上式表達成等式約束的如下形式:

其中:

本研究在相同的基因調控網絡初始參數(shù)條件下，分別對含狀態(tài)約束和不含狀態(tài)約束的基因調控網絡狀態(tài)估計進行了實驗，仿真結果如下.

圖1～2分別是在含狀態(tài)約束與不含狀態(tài)約束的基因調控網絡mRNA濃度真實值與估計值仿真圖.從圖1可以得出當基因調控網絡存在狀態(tài)約束時，由于狀態(tài)約束存在的影響，會導致部分基因狀態(tài)估計存在偏差，但是隨著時間的推移，偏差將逐漸減小，所估計的基因濃度值能夠較好地跟蹤實際值.相比于不包含狀態(tài)約束的圖2仿真結果而言，偏差的存在證明了在考慮狀態(tài)約束的情況下，必然對基因調控網絡的狀態(tài)估計產生影響，但是影響在可接受的范圍內，最終偏差將逐漸減小.

圖3 分別是在含狀態(tài)約束與不含狀態(tài)約束的基因調控網絡mRNA濃度上下界值仿真圖.從圖3(a)可以得出盡管基因調控網絡在狀態(tài)約束的影響下，估計的基因濃度值與真實的濃度值存在偏差，但是所估計的基因濃度上下界始終是收斂的，最終將收斂到一個較小的范圍.相比于不包含狀態(tài)約束的圖3(b)仿真結果而言，在考慮狀態(tài)約束的情況下，所估計的mRNA濃度上下界收斂的速度較快.

3 結論

針對基因調控網絡中必然存在而又常常被學者們忽略的狀態(tài)約束現(xiàn)象，設計了一種集員濾波器進行基因調控網絡狀態(tài)值的估計.基因調控網絡模型包含了時滯、參數(shù)的不確定和噪聲等因素的影響，能夠較好地還原基因調控網絡真實的狀態(tài).通過考慮基因調控網絡當中兩個基因的等式約束情況，可知集員濾波能夠保證所估計的網絡狀態(tài)值在一定的橢球范圍內且狀態(tài)變量的估計值和真實值100%包含在上下界內.

［1］王沛，呂金虎.基因調控網絡的控制:機遇與挑戰(zhàn)［J］.自動化學報，2013(12):1 969－1 979.

［2］WANG W Q，ZHONG S M，LIU F.Robust filtering of uncertain stochastic genetic regulatory networks with time－varying delays［J］.Chaos Solitons＆Fractals，2012，45(7):915－929.

［3］REN Z，CHENG P，CHEN J M，et al.Optimal periodic sensor schedule for steady－state estimation under average transmission energy constraint［J］.IEEE Transactions on Automatic Control，2013，58(12):3 265－3 271.

［4］ZASLAVER A，KAPLAN S，BREN A，et al.Invariant distribution of promoter activities in escherichia coli［J］.Plos Computational Biology，2009，5(10):1 111－1 117.

［5］CAO J，REN F.Exponential stability of discrete－time genetic regulatory networks with delays［J］.IEEE Transactions on Neural Networks，2008，19(3):520－523.

［6］WANG W，LIU X，LI Y，et al.Set－membership filtering for genetic regulatory networks with missing values［J］.Neurocomputing，2016，175:466－472.

(責任編輯:林曉)

Set－membership filter design for genetic regulatory networks with state constraints

LI Qun1，LIU Xiaocheng2，WANG Wu2，3，LI Yurong2，3
(1.Modern Education Technology Center，F(xiàn)uzhou University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350116，China; 2.College of Electrical Engineering and Automation，F(xiàn)uzhou University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350116，China; 3.Fujian Key Lab of Medical Instrument and Pharmaceutical Technology，F(xiàn)uzhou University，F(xiàn)uzhou，F(xiàn)ujian 350002，China)

The state constraints is an important problem in the area of genetic regulatory networks.A class of discrete－time genetic regulatory networks with time delays，parameter uncertainties and noise is considered.A set－membership filtering method is proposed to estimate the states of the underlying genetic regulatory networks.In this filtering method，it assumes that measurement noises of the process is unknown－but－bounded.The desired filter gains are characterized as the solution of a set of linear matrix inequalities，and a recursive algorithm is developed for computing the set membership filtering.Finally，a numerical example is provided to illustrate the effectiveness of the proposed method，which shows that by using the proposed set－membership filtering algorithm，the concentrations of mRNA and protein could be estimated accurately.

state constraints;genetic regulatory networks;set－membership filtering;linear matrix inequalities

TP13

A

10.7631/issn.1000－2243.2016.06.0784

1000－2243(2016)06－0784－05

2016－01－11

王武(1973－)，教授，主要從事生物系統(tǒng)建模與分析方面研究，wangwu@fzu.edu.cn

福建省科技計劃資助項目(201510003);福建省教育廳科技資助項目(JK2014001)