體外高頻熱療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的隨機對照臨床研究

王婧　趙磊　李卉惠　車娟娟　龐歆橋　吳軍　馬妮娜

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·論著·

體外高頻熱療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的隨機對照臨床研究

王婧趙磊李卉惠車娟娟龐歆橋吳軍馬妮娜

100050北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科

【摘要】目的評價體外高頻熱療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的療效和不良反應(yīng)。方法收集首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院收治的經(jīng)病理學(xué)確診的75例晚期胰腺導(dǎo)管腺癌患者，按照1∶1比例生成隨機分配序列分為化療組和化療+熱療(聯(lián)合治療)組，治療4個周期后評價療效。結(jié)果治療4個周期后化療組完全緩解0例，部分緩解10例，穩(wěn)定10例，進展17例，客觀緩解率27.0%，疾病控制率54.1%；聯(lián)合治療組分別為0、18、15、5例及47.4%、86.8%。兩組間疾病控制率差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，而客觀緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.069)。聯(lián)合治療組的疼痛緩解率、體能改善有效率分別為92.1%及84.2%，顯著高于化療組的21.6%及27.0%，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P值均<0.05)。聯(lián)合治療組的中位生存時間及1年生存率分別為8.8個月和31.6%(12/38)；化療組分別為7.9個月和27.0%(10/37)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。兩組患者不良反應(yīng)輕微，發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)意義，兩組均無Ⅲ度及以上消化道反應(yīng)，未出現(xiàn)Ⅳ度骨髓抑制。結(jié)論體外高頻熱療聯(lián)合化療治療晚期胰腺癌的疾病控制率、癥狀改善率顯著高于化療組，不良反應(yīng)輕微，患者耐受性好，值得臨床推廣應(yīng)用。

【關(guān)鍵詞】胰腺腫瘤；熱療；藥物療法，聯(lián)合

Fund program:National Natural Science Foundation(81000187); Youth Special Found of Beijing Hospital Authonty(QML20150107); Traditional Chinese Medicine Science and Technology Development Fund of Beijing(QN2015-8); Research Foundation of Beijing Friendship Hospital (yyqdkt2014-10); Clinical Research Foundation of Capital Medical University (14JL31); Capital Health Research and Development Special Fund(2016-4-1112)

胰腺癌是一種臨床表現(xiàn)隱匿、發(fā)展迅速、預(yù)后很差的消化道惡性腫瘤[1]，85%的患者就診時已屬晚期，手術(shù)切除率僅10%～15%，5年生存率不到5%[2-3]。在我國，胰腺癌是消化道惡性腫瘤的三大死亡原因之一，死亡率已由第5位升至第4位。目前化療仍是胰腺癌輔助治療的重要手段之一。吉西他濱是胰腺癌的一線化療藥物,可明顯改善患者癥狀、延長患者中位生存期并使患者獲益，各種以該藥為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療方案以及基因治療[4-6]等正被廣泛開發(fā)。熱療是近幾年興起的一種腫瘤治療方法，利用微波偶極子透鏡天線的工作原理，能在較短的時間內(nèi)將體溫升至有效治療溫度，起到殺傷腫瘤細胞的作用。本研究對75例晚期胰腺癌患者進行體外高頻熱療聯(lián)合吉西他濱化療的隨機分組對照治療，取得較為滿意的臨床療效和安全性，現(xiàn)總結(jié)報道如下。

材料和方法

一、研究對象

收集2010年4月至2015年11月間首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院腫瘤科收治的胰腺癌患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)患者無手術(shù)指征并經(jīng)活檢病理證實為胰腺癌；(2)有一個或一個以上可測量病灶；(3)KPS評分>60分；(4)血液及心、腎功能檢查均正常,凝血功能正常,ALT在正常上限的1.5倍以內(nèi)；(5)無化療禁忌，預(yù)計生存期>3個月。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)有活動性出血或新發(fā)血栓性疾病、正在服用抗凝藥物有出血傾向病史者；(2)活動性感染者；(3)主要臟器外科手術(shù)后未滿6周；(4)有心腦血管疾病尚未穩(wěn)定者；(5)肝功能異常(總膽紅素>正常值的1.5倍、ALT/AST>正常值2.5倍)、腎功能異常(血清肌酐>正常值1.5倍)、血常規(guī)異常(中性粒細胞絕對值<1.5×109/L，血小板<80×109/L，血紅蛋白<90 g/L)的患者；(6)不能取得知情同意的患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

以α=0.05，β=0.10，根據(jù)胰腺癌患者的總體生存率(OS)、無進展生存率(PFS)，用PASS軟件計算樣本量，單組樣本量至少37例，本項研究至少入組74例患者，實際入組75例患者。采用SAS 8.1 PROCPLAN 程序按照1∶1比例生成隨機分配序列，75例患者被隨機分成兩組：吉西他濱化療(化療)組；熱療+吉西他濱化療(聯(lián)合治療)組。

二、治療方案

化療組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第 1、8、15天給藥。28 d為1個周期，4～6個周期。

聯(lián)合治療組：吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，第 1、8、15天給藥，給藥2 h后輔以上腹部體外熱療。射頻腫瘤熱療機HY7000為南京恒埔偉業(yè)科技股份有限公司產(chǎn)品，工作頻率40.68 MHz，射頻輸出功率100～1 500 W；輻射器最大間距50 cm，最小間距19 cm。熱療溫度設(shè)定為(45±2)℃，每次治療時間60 min。熱療部位為上腹部，核心位置為胰腺原發(fā)病灶。共治療4個周期。

所有患者均接受相應(yīng)的姑息治療，如必要的營養(yǎng)支持、止痛治療、心理治療等。

三、療效評價

1．療效反應(yīng)：按照實體瘤療效反應(yīng)的RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)[7-8](response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評價客觀療效：(1)完全緩解(complete re-sponse，CR)：所有靶病灶均消失，全部腫大淋巴結(jié)( 包括靶結(jié)節(jié)和非靶結(jié)節(jié)) 短直徑必須減少至<10 mm；(2)部分緩解( partial response，PR) ：靶病灶的最大直徑總和比基線水平減少至少30%；(3)疾病進展(pro-gressive disease，PD)：以整個研究過程中所有測量的靶病灶直徑之和的最小值為參考，直徑和相對增加至少20%，或出現(xiàn)新病灶，此外必須滿足直徑之和的絕對值增加至少5 mm；(4)穩(wěn)定(stable disease，SD)：靶病灶減小的程度沒達PR，增加的程度也沒達到PD水平，介于兩者之間。均需維持4周以上。客觀緩解率(objective response rate，ORR)是指腫瘤縮小達到一定量并且保持一定時間的患者的比例(主要針對實體瘤而言)，它包含了CR和PR的病例。疾病控制率(disease control rate，DCR)為CR+PR+SD患者的比例。

2．癥狀改善情況：(1)疼痛。利用視覺模擬評分法(VAS)評價疼痛程度。疼痛完全緩解為VAS 0分；部分緩解為疼痛程度下降2分及2分以上(除VAS評分為0者)或鎮(zhèn)痛藥物用量減少；無效為疼痛未緩解或疼痛程度僅下降1分、疼痛程度增加、鎮(zhèn)痛藥物用量增加。痊愈率=疼痛完全緩解例數(shù)/治療總例數(shù)；有效率=(疼痛完全緩解例數(shù)+疼痛減輕例數(shù))/治療總例數(shù)。(2)體能改善情況：通過KPS評分評定。體能改善為KPS較治療前提高20以上；體能下降為KPS較治療前降低20以上；穩(wěn)定為KPS治療前后無明顯變化，介于改善及下降之間。

3．生存時間：對入組患者進行隨訪，統(tǒng)計生存時間。

四、不良反應(yīng)

不良反應(yīng)按照WHO抗癌藥物毒性進行判定，分為5級。Ⅰ級：輕度不良反應(yīng)；Ⅱ級：中度不良反應(yīng)；Ⅲ級：嚴重不良反應(yīng)；Ⅳ級：威脅生命的或喪失能力的不良反應(yīng)；Ⅴ級：與不良反應(yīng)相關(guān)的死亡。

五、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

一、一般資料

根據(jù)入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)，篩選出75例晚期胰腺導(dǎo)管細胞癌患者，其中男性40例，女性35例，年齡41～76歲，平均56歲。化療組37例，其中男性18例，女性19例，中位年齡55(42～75)歲；聯(lián)合治療組38例，其中男性22例，女性16例，中位年齡53(43～76)歲。臨床表現(xiàn)為黃疽45例次，上腹部疼痛70例次，腰背部疼痛62例次，食欲減退74例次，消瘦71例次，乏力42例次，腹瀉42例次，發(fā)熱21例次；胰頭癌46例，胰體部癌10例，胰尾部癌19例；肝轉(zhuǎn)移29例，肺轉(zhuǎn)移12例，骨轉(zhuǎn)移24例；并發(fā)腹水34例。兩組間具有可比性。

二、近期客觀療效

治療4個周期后化療組CR 0 例，PR 10例，SD 10例，PD 17例，ORR 27.0%，DCR 54.1%；聯(lián)合治療組CR 0例，PR 18例，SD 15例，PD 5例，ORR 47.4%，DCR 86.8%(圖1)。兩組間DCR差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.723，P=0.002)，而ORR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=3.316，P=0.069)。

圖1　聯(lián)合治療組治療前(1A、1B)和治療后(1C、1D)的影像學(xué)征象

三、癥狀改善情況(表1)

聯(lián)合治療組患者治療后疼痛及體能情況較化療組明顯改善，總有效率的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2值分別為53.140、37.018，P值均<0.05)。

表1　化療組和聯(lián)合治療組患者治療后的癥狀改善情況

注：兩組比較，aP<0.05

四、生存時間(圖2)

所有入組患者接受規(guī)律隨訪4～17個月，隨訪截止日為2015年11月30日，隨訪率100%?；熃M和聯(lián)合治療組患者的中位生存時間分別為7.9個月及8.8個月，兩組間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義?？偟幕颊?年生存率為29.3%(22/75) ，化療組和聯(lián)合治療組1年生存率分別為27.0%(10/37)和31.6%(12/38) ，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖2　化療組和聯(lián)合治療組患者的生存曲線

五、不良反應(yīng)

75例患者均能耐受至少4個周期的化療或者化療+熱療，無因不良反應(yīng)而退出治療。常見的不良反應(yīng)為與化療藥物相關(guān)的胃腸道反應(yīng)及骨髓抑制。化療組Ⅰ～Ⅱ度的消化道反應(yīng)發(fā)生率為16.2%(6/37)，聯(lián)合治療組為15.8%(6/38)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。兩組均無Ⅲ度及以上消化道反應(yīng)。給予地塞米松、昂丹司瓊、甲氧氯普胺加強止吐對癥治療后癥狀緩解。骨髓抑制主要表現(xiàn)為貧血、白細胞減少及血小板下降?；熃M患者Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ度骨髓抑制率分別為48.6%(18/37)、27.0%(10/37)、2.7%(1/37)，聯(lián)合治療組分別為42.1%(16/38)、31.6%(12/38)、5.3%(2/38)，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組均未出現(xiàn) Ⅳ度骨髓抑制。此外，聯(lián)合治療組患者出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度淺燙傷各1例，1例腹部肥胖患者出現(xiàn)脂肪結(jié)塊，經(jīng)暫緩熱療3 d后燙傷恢復(fù)。

討論

根據(jù)最新版NCCN指南推薦，胰腺癌的一線化療方案為吉西他濱單藥方案[9](吉西他濱1 000 mg/m2，靜脈滴注30 min，每周1次，共3周，每28 d為1個周期)，該方案在一定程度上改善了患者的預(yù)后，延長了生存期，但其療效尚不能盡如人意。

熱療[10-11]是近些年發(fā)展起來的一種腫瘤治療方法，即采用微波加熱，在計算機控制下使腫瘤區(qū)域溫度高于正常溫度5～10℃，從而使腫瘤細胞造成熱損傷，使其生長受阻甚至死亡的一種治療方式，既可獨立應(yīng)用于治療，也可在綜合治療中發(fā)揮增敏作用。當(dāng)局部聚熱把腫瘤鄰近正常組織加熱至43℃時，正常細胞因血液循環(huán)好，將大量的熱能帶走，而不會損傷，但腫瘤內(nèi)部血循環(huán)差，散熱困難，熱量積聚，達到48～53℃，從而殺死腫瘤細胞。其作用機制為：(1)熱療所產(chǎn)生的高溫能夠抑制腫瘤細胞DNA、RNA及蛋白質(zhì)合成，從而抑制腫瘤增殖，殺死腫瘤細胞；(2)高溫促使細胞膜流動性和通透性增加，促進化療藥物的滲透和吸收；(3)高溫還可以使腫瘤細胞的pH值降低，從而增強某些化療藥物在低pH值環(huán)境下的活性；(4)高溫可以誘發(fā)腫瘤細胞急性凋亡，消減腫瘤干細胞[12]。目前已證實很多化療藥物可以與熱療聯(lián)合應(yīng)用，在體內(nèi)產(chǎn)生協(xié)同作用，常見的藥物有5-氟尿嘧啶、順鉑、環(huán)磷酰胺、甲氨蝶呤、阿霉素、亞硝基脲類及博來霉素等。

本研究將吉西他濱化療與體外高頻熱療聯(lián)合應(yīng)用于治療胰腺癌，結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的DCR顯著高于單純化療組，但并未轉(zhuǎn)化成腫瘤緩解率和延長患者生存時間的優(yōu)勢，這與胰腺對化療藥物不敏感相關(guān)。熱療在一定程度上增加化療藥物的滲透力，抑制瘤細胞增殖，但對于耐藥性腫瘤的療效仍受較大限制。晚期胰腺癌是一種逐漸衰竭的疾病，大部分患者存在疼痛、消瘦、厭食、乏力等癥狀，因此，改善癥狀的姑息治療尤為重要，提高患者的生活質(zhì)量是治療的主要目的之一。從臨床癥狀的改善上看，聯(lián)合治療組癥狀改善明顯優(yōu)于單純化療組，疼痛情況有明顯改善，鎮(zhèn)痛藥物劑量減少，體能也有明顯改善，顯著提高了患者的生活質(zhì)量，具有臨床應(yīng)用價值。在治療相關(guān)的不良反應(yīng)方面，二者均出現(xiàn)骨髓抑制與消化道反應(yīng)，主要與化療藥物相關(guān)，給予對癥處理后好轉(zhuǎn)，沒有患者因不良反應(yīng)而中斷治療。但聯(lián)合治療組中有2例患者分別出現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ度燙傷和脂肪結(jié)塊，均與患者皮膚敏感程度和熱療機的溫度控制有關(guān)，患者均完成治療周期。

綜上所述，采用吉西他濱化療聯(lián)合體外高頻熱療治療胰腺癌具有良好療效，能夠在一定程度上提高疾病控制率，對于疼痛等癥狀的緩解更具有獨特優(yōu)勢，未增加明顯的不良反應(yīng)，因此，化療+熱療對提高晚期胰腺癌患者生活質(zhì)量，取得生存獲益，是一種安全有效的治療手段，具有推廣應(yīng)用價值。

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(本文編輯：屠振興)

In vitro hyperthermia in combination with chemotherapy for patients with advanced pancreatic carcinoma: a randomized controlled clinical trial

WangJing,ZhaoLei,LiHuihui,CheJuanjuan,PangXinqiao,WuJun,MaNina.

DepartmentofOncology,BeijingFriendshipHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100050,China

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the curative efficacy and adverse events of in vitro hyperthermia in combination with chemotherapy for treating patients with advanced pancreatic carcinoma. MethodsSeventy-five patients with advanced pancreatic carcinoma by pathologic diagnosis admitted in Beijing Friendship Hospital were enrolled and randomly divided into Group Combination (hyperthermia and chemotherapy) and Group Chemotherapy at the ratio of 1∶1. All the patients were treated for 4 cycles and the clinical efficacy were evaluated. ResultsAfter being treated for 4 cycles, the number of the patients in Group Chemotherapy who had complete response(CR), partial response(PR), stable disease(SD), progressive disease(PD) was 0, 10, 10 and 17, the objective response rate(ORR) was 27.0%, and the disease control rates(DCR) was 54.1%, which in Group Combination was 0, 18, 15 and 5, and 47.4% and 86.8%, respectively. DCR between the two groups was statistically significantly different (P=0.002), but there was no statistical significance on DCR(P=0.069). In Group Combination, the pain relief rate and physical fitness improvement rate was 92.1% and 84.2%, which were significantly higher than 21.6% and 27.0% in Group Chemotherapy, which had statistical significance (both P<0.05). The median survival time and 1-year survival rate in Group Combination was 8.8 months and 31.6%(12/38), which in Group Chemotherapy was 17.86 months and 27.0%(10/37), and there was no statistically significant difference between the two groups. The adverse events in two groups were mild, and no digestive tract reaction with III and IV degree and bone marrow suppression with IV degree were observed. ConclusionsDCR and symptom improvement rate in Group Combination were higher than those in Group Chemotherapy, while the adverse events were mild, and patients could tolerate. This combination therapy was worthy of clinical application.

【Key words】Pancreatic neoplasms;Drug therapy, combination;Hyperthermia

DOI:10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2016.03.002

通信作者：馬妮娜，Email: manina1970@sina.com

基金項目：國家自然科學(xué)青年基金(81000187)；北京市醫(yī)院管理局“青苗”計劃專項經(jīng)費(QML20150107)；北京市中醫(yī)藥科技發(fā)展資金項目(QN2015-08)；首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院院啟動基金(yyqdkt2014-10)；首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)-臨床合作課題(14JL31)；首都衛(wèi)生發(fā)展科研專項基金(2016-4-1112)

Corresponding author:Ma Nina, Email: manina1970@sina.com

(收稿日期：2015-11-09)