食管癌放療技術(shù)及放療方式研究進(jìn)展

黃智昊　鐘陸行

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·食管癌專(zhuān)欄·

食管癌放療技術(shù)及放療方式研究進(jìn)展

黃智昊①鐘陸行②

摘要食管癌（esophageal carcinoma）是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一，其發(fā)病率及死亡率均較高。局部晚期食管癌經(jīng)手術(shù)治療后極易復(fù)發(fā)，預(yù)后不良，以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療在降低食管癌復(fù)發(fā)率、提高患者生存等方面發(fā)揮著重要作用。放射治療作為食管癌綜合治療的重要組成部分，從傳統(tǒng)的二維放療到如今的三維適形放療、調(diào)強(qiáng)適形放療、圖像引導(dǎo)放療、容積弧形調(diào)強(qiáng)放療，其放療技術(shù)經(jīng)歷了較大的發(fā)展，一定程度上改變了以往放療靶區(qū)劑量不足、對(duì)器官造成危害的劑量過(guò)高等缺陷，提高了放療精確度。目前臨床在術(shù)前放療、術(shù)后放療以及放化療結(jié)合等放療方式上有了一些新的認(rèn)識(shí)。本文就食管癌放療技術(shù)及放療方式的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。關(guān)鍵詞食管癌放射治療研究進(jìn)展

食管癌（esophageal carcinoma）是原發(fā)于食管黏膜上皮的惡性腫瘤，也是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤之一。在20世紀(jì)70年代我國(guó)的癌癥死因調(diào)查中，食管癌居第二位，而到了20世紀(jì)90年代與2l世紀(jì)初則居第四位［1］。放射治療一直是食管癌最重要的治療方式之一，隨著放療技術(shù)的提升，以精確定位、精確計(jì)劃和精確治療為核心的精確放療得到了快速的發(fā)展，對(duì)放療方式的研究也有了新的認(rèn)識(shí)。本文就食管癌放療技術(shù)及放療方式的研究進(jìn)展綜述如下。

1　食管癌放療技術(shù)的研究

1.1三維適形放療

三維適形放療（three dimensional conformal radiotherapy，3DCRT）是通過(guò)CT圖像重建腫瘤的三維結(jié)構(gòu)，利用適形擋鉛或多葉光柵形成適形靶區(qū)的照射野，使劑量分布在三維空間上與靶區(qū)適形的放療技術(shù)。常規(guī)放療因其二維的照射方式以及照射野設(shè)置的缺陷，靶區(qū)定位的準(zhǔn)確度較差，導(dǎo)致腫瘤靶區(qū)不能接受到足夠的劑量，而周?chē)＝M織受量又過(guò)高。3DCRT可以使高劑量分布區(qū)與靶區(qū)保持高度一致，能夠讓腫瘤靶區(qū)接受到足夠的照射劑量的同時(shí)降低周?chē)＝M織受量，相關(guān)的不良反應(yīng)也得以減少。近年來(lái)多宗臨床試驗(yàn)［2-5］評(píng)價(jià)了3DCRT的療效，在局部控制率、無(wú)疾病生存期較二維放療均有所提高，放射性食管炎、放射性肺炎等不良反應(yīng)發(fā)生率降低。亦有報(bào)道［2-3］在遠(yuǎn)期生存上3DCRT較常規(guī)放療也有所提高，其中Lin等［2］所報(bào)道5年生存率達(dá)到了34%，中位總生存（overall survival，OS）達(dá)到了25.2個(gè)月。需要指出的是，患者的疾病分期和放療劑量仍是影響其長(zhǎng)期生存的關(guān)鍵因素。

1.2調(diào)強(qiáng)適形放療

調(diào)強(qiáng)適形放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT）是在三維適形放療基礎(chǔ)上發(fā)展起來(lái)的一項(xiàng)新技

1.3圖像引導(dǎo)放療

3DCRT和IMRT放療都是以靜態(tài)CT作為基礎(chǔ)圖像，在放療過(guò)程中不作更改，因此由于分次照射所產(chǎn)生的擺位誤差以及靶區(qū)周?chē)鞴俳M織運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的變化容易造成照射劑量上的改變。圖像引導(dǎo)放療（image guide radiation therapy，IGRT）則是將放射治療設(shè)備與影像裝置相結(jié)合，在分次治療擺位時(shí)和治療中采集圖像和其他信號(hào)，并利用它們指導(dǎo)此次治療和后續(xù)分次治療［9］，從而對(duì)分次放療過(guò)程中腫瘤本身的容積變化和擺位誤差以及因周?chē)鞴龠\(yùn)動(dòng)等因素造成的放療照射劑量分布的改變起到了很好的糾正作用，提升了放療的精確度。劉凱等［10］評(píng)價(jià)了80例患者通過(guò)IGRT治療胸段食管癌的近期療效，結(jié)果顯示其近期療效總有效率高達(dá)98.5%，且消化道反應(yīng)和呼吸道反應(yīng)較IMRT組患者更輕。Nguyen等［11］通過(guò)對(duì)10例食管癌放療患者（其中9例行IGRT）的隨訪分析，認(rèn)為IGRT能夠提高靶區(qū)放療受量、降低患者毒性反應(yīng)并提高患者耐受程度。王振華等［12］將170例胸段食管癌患者隨機(jī)分為IGRT組和IMRT組進(jìn)行對(duì)比研究，結(jié)果顯示IGRT可以通過(guò)糾正和降低擺位誤差使累及器官和靶區(qū)劑量分布更加準(zhǔn)確，減少治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，從而獲得良好的治療效果。

1.4容積弧形調(diào)強(qiáng)放療

容積弧形調(diào)強(qiáng)放療（volumetric modulated arc therapy，VMAT）是在IGRT基礎(chǔ)上，集新型高精尖加速器與逆向優(yōu)化治療計(jì)劃設(shè)計(jì)軟件、精密三維和兩維的劑量驗(yàn)證設(shè)備于一體的腫瘤放療最新技術(shù)［13］，不但具備IGRT中隨時(shí)對(duì)腫瘤放射劑量的精度進(jìn)行調(diào)整從而降低各類(lèi)誤差的優(yōu)勢(shì)，還可以通過(guò)持續(xù)改變機(jī)架旋轉(zhuǎn)速度以及多葉準(zhǔn)直器的位置來(lái)調(diào)整各個(gè)角度的劑量強(qiáng)度，并且能在機(jī)架旋轉(zhuǎn)的同時(shí)不間斷照射，從而縮短了治療時(shí)間，進(jìn)一步提高了治療精度［14］。Lin等［15］將20例胸段局部晚期食管癌患者分別進(jìn)行IMRT和VMAT，對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)雙方具有相似的PTV覆蓋度和肺V10，在脊髓最大受量、心臟平均受量、肺V20上，VMAT組較IMRT組更低。Zhang等［16］將11例上胸段食管癌患者分別進(jìn)行5野IMRT和單弧、雙弧、三弧VMAT，結(jié)果顯示四種放療方式得到了相似的PTV和OAR劑量分布，而VMAT計(jì)劃則在心肺受量、適形指數(shù)、機(jī)器跳數(shù)以及治療時(shí)間上較IMRT計(jì)劃更具優(yōu)勢(shì)。目前VMAT臨床應(yīng)用不多，相關(guān)報(bào)道較少，還有待進(jìn)一步研究。

2　食管癌放療方式的研究

2.1術(shù)前放療

因解剖位置的關(guān)系，食管癌容易侵犯周?chē)拇笱?、氣管、支氣管等組織，也容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，因此單純手術(shù)治療效果較差，手術(shù)切除率低，且容易復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。行術(shù)前放療（preoperative radiotherapy）理論上能有效減小腫塊的體積，減輕腫瘤對(duì)周?chē)M織的浸潤(rùn)，降低局部復(fù)發(fā)率，提高手術(shù)治療效果。Schwer等［17］將1 033例局部晚期食管癌患者分為單純手術(shù)組和術(shù)前放療加手術(shù)組作比較分析顯示，無(wú)論是中位OS或3年生存率，術(shù)前放療加手術(shù)組較單純手術(shù)組均有優(yōu)勢(shì)，分別為27個(gè)月、18個(gè)月和43%、30%。國(guó)內(nèi)有研究［18］對(duì)比分析了食管癌術(shù)前放療的療效，結(jié)果顯示術(shù)前放療僅在手術(shù)切除率和1年生存率方面有優(yōu)勢(shì)，手術(shù)病死率和并發(fā)癥發(fā)生率方面并未顯示出優(yōu)勢(shì)，術(shù)后并發(fā)癥患者發(fā)生例數(shù)上甚至更高。目前認(rèn)為術(shù)前放療對(duì)于提高手術(shù)切除率及降低局部復(fù)發(fā)有效果，但同時(shí)有可能會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，能否真正提高遠(yuǎn)期生存率還不明確，因此尚不推薦行術(shù)前單純放療。

2.2術(shù)前放化療

對(duì)于局部晚期的食管癌患者來(lái)說(shuō)，術(shù)前放化療（preoperative chemoradiotherapy）能夠通過(guò)放療和化療互補(bǔ)的抗腫瘤作用，協(xié)同殺滅腫瘤細(xì)胞，從而降低手術(shù)難度和死亡風(fēng)險(xiǎn)，提高R0切除率。目前已有大量的臨床研究［19-22］證實(shí)了食管癌術(shù)前放化療的優(yōu)勢(shì)，以2012年發(fā)表于新英格蘭雜志的CROSS研究具有代表性［19］。該多中心、隨機(jī)對(duì)照研究共納入分析了366例食管癌患者，其中腺癌275例，鱗癌84例。178例患者手術(shù)前接受了為期5周的紫杉醇+卡鉑同步放化療，另188例患者僅行手術(shù)治療。結(jié)果顯示R0切除率方面術(shù)前放化療組達(dá)到了92%，手術(shù)組僅為69% （P＜0.001），且前者有29%的患者達(dá)到了病理學(xué)上的完全緩解（pCR）。中位OS術(shù)前放化療組達(dá)到49.4個(gè)月，手術(shù)組為24個(gè)月（P=0.003）。另有薈萃分析［20］納入了24項(xiàng)研究共4 188例食管癌患者，結(jié)果顯示術(shù)前放化療較單純手術(shù)能明顯降低死亡風(fēng)險(xiǎn)，且無(wú)論是鱗癌或腺癌均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

術(shù)前放化療較單純手術(shù)能夠改善食管癌患者的生存已經(jīng)獲得廣泛認(rèn)可，但近期來(lái)自法國(guó)的FFCD9901研究［23］卻得到了不一樣的結(jié)論。該研究入組了195例食管癌患者，其中鱗癌137例，腺癌57例。98例患者術(shù)前接受氟尿嘧啶+順鉑的同步放化療，另97例患者僅行手術(shù)治療。結(jié)果顯示R0切除率兩組分別為93.8%、92.1%（P=0.749），3年生存率為47.5%、53.0%（P=0.940），差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而術(shù)后死亡率為11.1%、3.4%（P=0.490），術(shù)前放化療組更高。該研究入組的患者鱗癌占多數(shù)，對(duì)于以鱗癌為主的我國(guó)食管癌臨床診治可能更具指導(dǎo)意義。鑒于歐美地區(qū)的食管癌以腺癌為主，術(shù)前放化療對(duì)食管鱗癌是否真正能夠取得生存獲益還有待觀察。

2.3術(shù)后放療

食管解剖位置復(fù)雜，單純手術(shù)治療食管癌容易出現(xiàn)腫瘤殘留，且淋巴結(jié)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高。而術(shù)后放療（postoperative radiotherapy）能殺滅殘存的腫瘤細(xì)胞，理論上能夠降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高療效。Schreiber等［24］將術(shù)后病理分期為T(mén)3-4N0M0、T1-4N1M0共1 046例食管癌患者入組，其中363例患者行術(shù)后放療，683例患者僅行手術(shù)治療。生存分析顯示術(shù)后放療提高了病理分期為Ⅲ期的食管癌患者生存率，但未能提高Ⅱ期患者生存療效。Chen等［25］入組了1 715例接受了食管癌切除與三野淋巴結(jié)清掃術(shù)的患者，其中438例患者接受了術(shù)后放療。結(jié)果顯示5年生存率全組為32.8%，術(shù)后放療組和單純手術(shù)組分別為38%和29.6%（P=0.001），進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)對(duì)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3枚的患者獲益更為明顯。而近期來(lái)自中山大學(xué)汕頭醫(yī)院的報(bào)道［26］，通過(guò)將154例給予食管癌術(shù)后輔助治療（包括67例術(shù)后放療，57例術(shù)后化療，30例術(shù)后同步放化療）的患者與272例食管癌單純手術(shù)的患者進(jìn)行對(duì)比分析顯示，術(shù)后輔助治療并不能提高生存率，尤其是對(duì)于N0的患者。對(duì)于國(guó)內(nèi)而言目前認(rèn)為Ⅲ期以上或淋巴結(jié)陽(yáng)性，特別是淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)≥3枚的食管癌患者行術(shù)后放療具有一定的治療價(jià)值，可能帶來(lái)生存獲益。

2.4術(shù)后放化療

對(duì)于局部晚期食管癌行手術(shù)治療后，行術(shù)后放療能夠降低復(fù)發(fā)率，提高生存，但放療仍為局部治療，而食管癌為全身性疾病，術(shù)后行放化療聯(lián)合（postoperative chemoradiotherapy）能否進(jìn)一步提高治療效果，目前還有待觀察。林宇等［27］將304例行胸段食管癌三野淋巴結(jié)清掃術(shù)并術(shù)后證實(shí)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、無(wú)遠(yuǎn)處血性轉(zhuǎn)移的患者進(jìn)行分組分析，其中140例患者行50 Gy的術(shù)后單純放療，164例患者行紫杉醇+順鉑的同步放化療。結(jié)果顯示全組中位OS為49.7個(gè)月，5年生存率43.3%，其中術(shù)后同步放化療組和術(shù)后單純放療組5年生存率為47.4%、38.6%，中位OS為53.5個(gè)月、41.7個(gè)月（P=0.03），結(jié)論提示術(shù)后同步放化療可提高淋巴結(jié)陽(yáng)性胸段食管鱗癌患者的生存率，不良反應(yīng)患者能夠耐受。Lv等［28］將238例分期為Ⅱ～Ⅲ期食管鱗癌患者分為術(shù)前同步放化療組、術(shù)后同步放化療組和單純手術(shù)組。結(jié)果顯示三組中位無(wú)進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）為48、61、39.5個(gè)月（P=0.033），中位OS為56.5、72、41.5個(gè)月（P= 0.015），術(shù)前或術(shù)后同步放化療組較單純手術(shù)組均有生存優(yōu)勢(shì)，但術(shù)前放化療和術(shù)后放化療組對(duì)比分析并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。另有一納入了7個(gè)臨床試驗(yàn)，共523例患者的薈萃分析［29］顯示，術(shù)后放化療能夠顯著提高生存率并降低局部復(fù)發(fā)。從目前的研究來(lái)看術(shù)后放化療對(duì)局部晚期食管癌患者療效較為確切，但缺乏權(quán)威的大樣本臨床研究驗(yàn)證，且對(duì)于最佳化療用藥等技術(shù)參數(shù)還未形成統(tǒng)一的認(rèn)識(shí)。

3　結(jié)語(yǔ)

隨著放療技術(shù)的不斷提高、放療設(shè)備的升級(jí)改進(jìn)，食管癌的放療較以往有著較大的發(fā)展。常規(guī)放療技術(shù)存在靶區(qū)遺漏、劑量不足、正常組織受照射過(guò)大導(dǎo)致不良反應(yīng)等問(wèn)題，適形放療的運(yùn)用使放射靶區(qū)和放射劑量的精確度上都有了較大的提升，IGRT 和VMAT等技術(shù)的出現(xiàn)使對(duì)放療精度的調(diào)節(jié)不僅局限于三維空間層面，對(duì)于隨時(shí)間變化產(chǎn)生的放療擺位誤差或器官運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生的偏差也可以進(jìn)行修正。大量現(xiàn)有資料已經(jīng)證實(shí)，以手術(shù)為基礎(chǔ)的綜合治療是局部晚期食管癌患者的最佳選擇，其中術(shù)前放療并發(fā)癥較多且并不能提高遠(yuǎn)期生存率，目前應(yīng)用較少，而術(shù)前放化療、術(shù)后放療以及術(shù)后放化療則有較多研究證實(shí)其能夠提高局部控制率，對(duì)于T分期較晚或淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者可能提高遠(yuǎn)期生存率，但仍需大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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（2016-02-14收稿）

（2016-05-11修回）

（編輯：武斌校對(duì)：鄭莉）

Research progress on radiotherapy of esophageal carcinoma

Zhihao HUANG1，Luxing ZHONG2
Correspondence to：Luxing ZHONG；E-mail：zhongluxing3@163.com
1Jiangxi Medical School of Nanchang University，Nanchang 330006，China；2Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Nanchang University，Nanchang 330006，China

AbstractEsophageal cancer is one of the most common malignant tumors in the digestive tract.Its morbidity and mortality rates are high.Local advanced esophageal cancer relapses easily after operation and has a poor prognosis.Operation-based comprehensive treatment plays an important role in reducing the recurrence rate and increasing the survival rate.Radiotherapy is an important part of comprehensive treatment.From conventional radiotherapy two dimeusional conformal（2DCRT）to three dimensional conformal radiotherapy（3DCRT），intensity modulated radiation therapy（IMRT），image guide radiation therapy（IGRT），and volumetric modulated arc therapy（VMAT），radiotherapy technologies have experienced significant development.This development optimized the dose distribution and improved the accuracy of radiation.It has also provided a new understanding of the methods of radiotherapy，such as preoperation radiotherapy，post-operation radiotherapy，and radiotherapy combined with chemotherapy.The progress of radiotherapy research on esophageal cancer is reviewed in this paper.

Keywords：esophageal carcinoma，radiotherapy，research progress

doi：10.3969/j.issn.1000-8179.2016.12.157

作者單位：①南昌大學(xué)江西醫(yī)學(xué)院（南昌市330006）；②南昌大學(xué)第一附屬醫(yī)院腫瘤科

通信作者：鐘陸行zhongluxing3@163.com術(shù)，可根據(jù)不同靶區(qū)的三維形狀和周?chē)ζ鞴倥c靶區(qū)的具體解剖關(guān)系對(duì)照射野內(nèi)各點(diǎn)的照射束強(qiáng)度進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而在靶區(qū)表面形成特殊的凹形的等劑量分布，這是3DCRT所不能達(dá)到的，因此IMRT是更為精確的放療。Kumar等［6］將45例食管癌患者進(jìn)行兩種放療方式的對(duì)比發(fā)現(xiàn)，與3DCRT相比，IMRT能有效降低肺部受量，從而降低放射性肺炎的發(fā)生。Kole等［7］通過(guò)對(duì)比分析認(rèn)為IMRT能夠顯著降低心臟及右冠脈受量，左冠脈、肺、肝、腎等組織器官則不明顯。Freilich等［8］將232例食管癌患者分成IMRT和3DCRT兩組，對(duì)比發(fā)現(xiàn)兩組患者中位OS分別為2.6年、2.4年，3年生存率為41.5%、44.8%，中位無(wú)病生存期（disease free survival，DFS）為1.5年、2年，3年DFS為35.1%、39.1%，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而IMRT在＞Ⅲ級(jí)的毒性反應(yīng)發(fā)生率上較3DCRT更低。IMRT較3DCRT在靶區(qū)適形以及劑量分布上的優(yōu)勢(shì)已經(jīng)得到認(rèn)可，但能否轉(zhuǎn)化為腫瘤療效的獲益還需要大量臨床資料驗(yàn)證。

作者簡(jiǎn)介

黃智昊專(zhuān)業(yè)方向?yàn)樾夭磕[瘤的放化療及分子靶向治療。

E-mail：351220443@qq.com