鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的療效及安全性

邢萬里　張曉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科　河南 鄭州　450052)

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鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的療效及安全性

邢萬里張曉

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科河南 鄭州450052)

【摘要】目的探討鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的安全性及臨床療效。方法選取2014年10月至2015年9月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院住院的2型心腎綜合征患者70例，隨機(jī)分為治療組和對照組，各35例。對照組給予常規(guī)抗2型心腎綜合征治療，治療組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾治療，療程2周。治療前后評估兩組患者的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、氨基末端前腦鈉尿肽(NT-proBNP)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Scr)、β2微球蛋白(β2-MG)、血胱抑素C(Cys C)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)的變化，并觀察治療前后兩組出血事件等不良事件發(fā)生情況。結(jié)果治療后治療組較對照組LVEF明顯增加，血NT-proBNP、BUN、Scr、β2-MG、Cys C及TNF-α水平明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者在治療期間均無明顯的不良事件發(fā)生。結(jié)論在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合鹽酸法舒地爾可以顯著改善2型心腎綜合征患者的心腎功能，且無明顯的不良事件發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】鹽酸法舒地爾；2型心腎綜合征；臨床療效；安全性

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)是指心臟和腎臟其中一個(gè)器官發(fā)生急性或慢性功能不全而導(dǎo)致另一器官發(fā)生急性或慢性功能損傷的臨床綜合征[1]。Ronco等[2]根據(jù)心腎損害發(fā)生的先后和急慢，將CRS分為5種類型，其中2型CRS又稱慢性心腎綜合征，是指由慢性心功能不全導(dǎo)致的腎損害或腎功能不全。約30%的慢性心力衰竭患者存在腎功能不全，心腎綜合征的發(fā)生使治療的難度增加，也增加了患者的致殘率和病死率。但目前人們對CRS認(rèn)識(shí)的還十分有限，尚缺乏有效的治療方法，積極探討CRS的發(fā)病機(jī)制并尋找有效的治療方法是心內(nèi)科近年來研究的熱點(diǎn)。國內(nèi)外許多研究發(fā)現(xiàn)，Rho/Rho激酶信號(hào)通路與許多心血管疾病和部分腎臟疾病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，因此，Rho激酶已成為臨床上多種心血管疾病的治療靶點(diǎn)[3]。鹽酸法舒地爾是目前唯一應(yīng)用于臨床的Rho激酶抑制劑，已有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明法舒地爾可用于保護(hù)心臟和腎臟功能，但關(guān)于法舒地爾對2型心腎綜合征療效的研究甚少。本研究旨在觀察在常規(guī)抗心力衰竭治療基礎(chǔ)上加用鹽酸法舒地爾治療2型心腎綜合征的有效性和安全性，為臨床用藥提供參考。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年10月至2015年9月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科收治的慢性心力衰竭同時(shí)伴有腎功能不全患者70例，隨機(jī)分為治療組和對照組，各35例。治療組男18例，女17例，年齡62～80歲，平均(71.3±8.8)歲。對照組男16例，女19例，年齡63～81歲，平均(72.4±9.2)歲。兩組年齡、性別、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、氨基末端前腦鈉尿肽(N terminal-pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、血尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)一般情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1　兩組基本情況比較±s)

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)和排除標(biāo)準(zhǔn)入選標(biāo)準(zhǔn)：①所有入選患者按照美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(New York Heart Association，NYHA)標(biāo)準(zhǔn)分級評定為Ⅱ～Ⅳ級；腎臟損害入選標(biāo)準(zhǔn)為血肌酐在133～442 μmol/L，即腎功能代償期和失代償期的患者。②超聲心動(dòng)圖測試LVEF≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠、嚴(yán)重的精神病及感染性疾病、原發(fā)性腎臟疾病、腦血管病、惡性腫瘤等患者。

1.3治療方法兩組患者均采用利尿劑、β受體阻滯劑及血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物等常規(guī)抗心力衰竭治療。治療組在上述治療方案的基礎(chǔ)上另外給予鹽酸法舒地爾(60 mg，qd，ivgtt)，2周為1個(gè)療程。連續(xù)用藥2周后，對兩組患者的臨床療效和安全性進(jìn)行評估。

1.4觀察指標(biāo)①兩組患者分別在入院當(dāng)天和治療2周后清晨空腹抽靜脈血，檢測血清NT-ProBNP、BUN、Scr、β2微球蛋白(Beta 2 Microspheres，β2-MG)、血胱抑素C(cystatin C，Cys C)及腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)。各種血清指標(biāo)均由本院心內(nèi)實(shí)驗(yàn)室及腎內(nèi)實(shí)驗(yàn)室同一臺(tái)儀器分析。②由同一操作者在同一臺(tái)心臟超聲機(jī)器上在入院當(dāng)天和治療2周后行超聲心動(dòng)圖檢查，檢測指標(biāo)主要是LVEF。③不良反應(yīng)：治療期間嚴(yán)密觀察患者有無出血事件；記錄患者血壓及心律變化；并檢測患者血常規(guī)和肝功能變化。

2結(jié)果

2.1治療效果治療組治療后LVEF較治療前顯著性增高(P<0.05)，血清NT-ProBNP、BUN、Scr、β2-MG、Cys C及TNF-α水平較治療前明顯下降(P<0.05)；對照組治療后各項(xiàng)有效性指標(biāo)較治療前差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。治療后兩組間比較，治療組較對照組LVEF增高更明顯，血漿中各種有效性指標(biāo)下降更明顯(P<0.05)。見表2。

2.2不良反應(yīng)兩組治療期間未見明顯的出血事件、血壓及心律波動(dòng)，兩組治療前后血常規(guī)及肝功能均無明顯變化。

3討論

隨著我國人口老齡化，高血壓、高脂血癥、糖尿病、動(dòng)脈粥樣硬化以及冠心病的發(fā)病率逐漸增高，由此引發(fā)的心力衰竭的發(fā)病率也逐年升高，給社會(huì)帶來了巨大的醫(yī)療及經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。心力衰竭患者腎功能損害的發(fā)病率較高，國外一項(xiàng)Meta分析以80 098例慢性心力衰竭患者作為研究對象，結(jié)果顯示有63%的患者合并腎功能不全，其中有29%的患者伴有中至重度腎功能不全[4]。心力衰竭合并腎功能損害的患者預(yù)后較差，病死率和致殘率均增高。Damman等[5]研究表明，對所有影響預(yù)后的指標(biāo)進(jìn)行校正后，慢性心力衰竭患者的死亡率仍與腎功能相關(guān)，血清肌酐每升高44.2 μmol/L，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加15%。腎功能損害是心力衰竭患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，心臟和腎臟損害相互影響，形成惡性循環(huán)，因此心腎綜合征患者的預(yù)后差，病死率高。目前關(guān)于心腎綜合征的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，已有的研究表明心腎綜合征的發(fā)生與下列因素相關(guān)[6-8]：①血流動(dòng)力學(xué)變化：慢性心力衰竭時(shí)心輸出量、腎血流量、促紅細(xì)胞生成素分泌均減少，進(jìn)而可導(dǎo)致貧血。貧血可導(dǎo)致心率增快，引起心肌肥厚及心室重構(gòu)等心臟結(jié)構(gòu)的改變，使心衰加重。另外，長期的低灌注可導(dǎo)致腎皮質(zhì)缺血、纖維化。②交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活：心力衰竭時(shí)交感系統(tǒng)被代償性激活，但長期過度活化可引起心肌細(xì)胞凋亡、心肌肥厚及腎臟衰竭。③腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)過度激活：心力衰竭激活RAAS，以維持大腦等重要器官的血供。但是RAAS過度活化，可引起腎血管收縮，血管平滑肌增生及腎髓質(zhì)缺血壞死，并可引起心肌肥厚和重構(gòu)。④炎癥反應(yīng)：炎癥反應(yīng)是慢性心力衰竭和慢性腎功能不全常見的病理狀態(tài)，Geisberg等研究表明心力衰竭和腎臟衰竭患者血漿內(nèi)致炎因子如白介素6(IL-6)、TNF-α均升高，且與病情有一定相關(guān)性。⑤NO/活性氧簇(ROS)的失衡：NO是一種細(xì)胞內(nèi)信使，具有擴(kuò)張小血管、改善心肌灌注、維持血壓、抗凋亡以及抗氧化等作用，而ROS與NO有相反的作用，心力衰竭可引起NO的降低和ROS的升高，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激和抗氧化應(yīng)激的失衡，引起慢性腎衰竭。⑥高危因素：年齡、高血脂、高血壓、糖尿病及動(dòng)脈粥樣硬化等導(dǎo)致慢性心力衰竭的因素也是慢性腎功能不全的高危因素，其可引起腎臟結(jié)構(gòu)和功能的改變，進(jìn)而導(dǎo)致慢性腎功能不全。

表2　兩組治療前后各種有效性指標(biāo)比較±s)

注：與同組治療前比較，aP<0.05；兩組治療后比較，bP<0.05。

目前2型心腎綜合征的治療尚缺乏有效的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以經(jīng)驗(yàn)用藥為主。臨床上常用的治療方法有：血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI類)、血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑、血管擴(kuò)張類藥物、促紅細(xì)胞生成素等，利尿劑的使用還存在一定爭議，臨床上使用時(shí)應(yīng)結(jié)合患者的腎功能、血壓、心衰程度、循環(huán)血流量等因素綜合考慮[8]。目前也有研究逐漸重視選擇性腺苷受體拮抗劑、利鈉肽、血管加壓素受體拮抗劑等治療方法的有效性及安全性，但仍缺乏大規(guī)模的臨床試驗(yàn)來驗(yàn)證[9]。尋找安全有效的治療心腎綜合征的方法，保護(hù)患者的心、腎功能，是臨床醫(yī)生的當(dāng)務(wù)之急。

Rho是RAS家族中的一個(gè)亞群，具有GTP酶活性。Rho與Rho相關(guān)卷曲螺旋形成的蛋白激酶(ROCK)形成的Rho/ROCK信號(hào)通路是體內(nèi)普遍存在的參與調(diào)節(jié)多種細(xì)胞活動(dòng)的信號(hào)通路，在動(dòng)脈粥樣硬化形成、高血壓、心肌重構(gòu)、肺動(dòng)脈高壓及糖尿病腎病等方面有非常重要的作用。鹽酸法舒地爾是目前唯一應(yīng)用于臨床的Rho激酶抑制劑，可顯著降低Rho激酶的表達(dá)及活性，進(jìn)而影響平滑肌收縮、細(xì)胞骨架重構(gòu)、細(xì)胞凋亡等多種細(xì)胞活動(dòng)。臨床上已將法舒地爾用于治療蛛網(wǎng)膜下腔出血后腦血管痙攣、冠心病、肺動(dòng)脈高壓以及糖尿病腎病患者，但法舒地爾對2型心腎綜合征的療效及安全性尚無研究報(bào)道。本研究中，與治療前比較，治療后兩組的心腎功能均得到改善，且與對照組相比，治療組的心腎功能改善更為顯著；在治療期間，兩組均未發(fā)生嚴(yán)重的出血事件、血壓及心率波動(dòng)等不良反應(yīng)。這些均表明，鹽酸法舒地爾可安全有效地改善2型心腎綜合征患者的心腎功能。法舒地爾對2型心腎綜合征的保護(hù)作用，可能與以下因素有關(guān)：①維持血管內(nèi)皮功能、擴(kuò)張血管。研究表明法舒地爾可改善冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的內(nèi)皮功能，減少斑塊的形成；阻斷Rho激酶對肌球蛋白輕鏈的抑制作用，進(jìn)而介導(dǎo)血管平滑肌舒張，擴(kuò)張血管，改善心臟和腎臟的灌注[10]。②抑制RAAS：RAAS的過度活化是2型心腎綜合征的重要發(fā)病機(jī)制之一。血管緊張素Ⅱ是RAAS的主要效應(yīng)因子，可通過多種途徑引起心臟和腎臟的損傷。Rho/ROCK是血管緊張素Ⅱ的下游信號(hào)通路之一[11]，法舒地爾通過抑制ROCK的活性，進(jìn)而抑制RAAS對心、腎的損傷。③抑制炎癥反應(yīng)：Hattori等[12]對心肌梗死的小鼠模型研究表明，法舒地爾可通過抑制Rho激酶而有效地抑制炎癥細(xì)胞的遷移和浸潤，并可減少白介素1、白介素8及腫瘤壞死因子α等炎癥因子的產(chǎn)生。本研究中，與治療前相比，治療組治療后TNF-α的表達(dá)顯著減少，也驗(yàn)證了這一機(jī)制。④促進(jìn)NO的生成：內(nèi)皮型一氧化氮合成酶(NOS)的表達(dá)受ROCK的調(diào)控，法舒地爾可抑制ROCK，提高NOS的表達(dá)，促進(jìn)NO的生成，保護(hù)心腎功能[11]。

綜上所述，在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，加用鹽酸法舒地爾可顯著改善2型心腎綜合征患者的心腎功能，提高患者的生活質(zhì)量，且無明顯不良反應(yīng)。但本研究中病例數(shù)較少且未進(jìn)行長時(shí)間的隨訪，其長期療效仍需要大量的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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【中圖分類號(hào)】R 692

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.042

(收稿日期：2015-11-06)