ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的預(yù)測價(jià)值探討

蘇暢　張明智　李兆明　李玲　付曉瑞　王新華　常宇　張旭東　周志遠(yuǎn)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 淋巴瘤診療中心　河南 鄭州　450052)

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·臨床研究·

ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后的預(yù)測價(jià)值探討

蘇暢張明智李兆明李玲付曉瑞王新華常宇張旭東周志遠(yuǎn)

(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院 淋巴瘤診療中心河南 鄭州450052)

【摘要】目的以血常規(guī)結(jié)果為基礎(chǔ)，探尋結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指標(biāo)。方法搜集133例臨床結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床資料，進(jìn)行回顧性統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果以ROC曲線作為分析方法，ANC≥2×109/L組療效較<2×109/L組好，兩組間OS及PFS有明顯差異；LNR<0.453組較LNR>0.453組療效好，且兩組間OS及PFS均有顯著差異。結(jié)論ANC與LNR對預(yù)測結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后及療效有一定實(shí)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】NK/T細(xì)胞淋巴瘤；ANC；ALC；LNR；AMC；LMR；預(yù)后

結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤是一種主要發(fā)生于淋巴結(jié)外的非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin lymphoma，NHL)。目前，世界范圍內(nèi)結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的臨床治療一直未能達(dá)到滿意的效果，2016版NCCN指南推薦結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者參加臨床試驗(yàn)或進(jìn)行聯(lián)合化療。經(jīng)腫瘤規(guī)范化綜合治療后，少部分患者可從中獲益。同其他類型NHL相比，NK/T細(xì)胞淋巴瘤鼻型患者預(yù)后不佳[1]。

目前，國內(nèi)外多個(gè)研究中心都在探索并嘗試建立淋巴瘤的預(yù)后模型。臨床上常使用國際預(yù)后指數(shù)(international prognostic index，IPI)、年齡調(diào)整國際預(yù)后指數(shù)(age-adjusted international prognostic index，aaIPI)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)、β2微球蛋白(β2-microglobulin，β2-MG)、Ki-67指數(shù)、腫瘤分期等作為判斷淋巴瘤患者預(yù)后的指標(biāo)。其中，只有EBV陽性等與結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后密切相關(guān)[2]。隨著研究的深入，國內(nèi)外研究團(tuán)隊(duì)通過免疫組化檢測、基因表達(dá)譜和突變分析等技術(shù)發(fā)現(xiàn)了不少淋巴瘤預(yù)后指標(biāo)，但其中多是檢測費(fèi)用昂貴且均需經(jīng)過進(jìn)一步多中心大樣本臨床資料證實(shí)的[3-5]。

臨床上，血常規(guī)檢查是基礎(chǔ)且容易獲得的臨床檢驗(yàn)數(shù)據(jù)。在檢驗(yàn)結(jié)果中，中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的百分比和絕對計(jì)數(shù)與機(jī)體炎癥反應(yīng)相關(guān)，而淋巴細(xì)胞百分比及計(jì)數(shù)與機(jī)體免疫狀態(tài)有關(guān)[6]。無論是炎癥，還是免疫狀態(tài)都是腫瘤微環(huán)境中的重要因素，對于結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的疾病進(jìn)展也是如此。中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率升高被證實(shí)與各種癌癥較差的預(yù)后相關(guān)，例如晚期食管癌、大腸癌、非小細(xì)胞肺癌、晚期胃癌、口腔癌等。已有小樣本研究提出中性粒細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ANC)、淋巴細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(ALC)及單核細(xì)胞絕對計(jì)數(shù)(AMC)可以作為彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的獨(dú)立預(yù)后指標(biāo)[7-8]。目前，尚無淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比率(LNR)同結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤預(yù)后相關(guān)性的報(bào)道。

本研究收集了2010年9月至2015年9月于鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心診治的133例結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的臨床病理數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，探索結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤的預(yù)后指標(biāo)。

1資料與方法

1.1數(shù)據(jù)采集及患者篩選本研究納入133例結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者，均為2010年9月至2015年9月在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院淋巴瘤診療中心新確診且入院前未經(jīng)腫瘤規(guī)范化綜合治療的患者。133例患者接受DDPG或 DDGP聯(lián)合放療，或SMILE化療方案，其病理學(xué)診斷及臨床特點(diǎn)評定均按國際最新標(biāo)準(zhǔn)在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院完成，如病理學(xué)檢查未能確診，則送至北京協(xié)和醫(yī)院等進(jìn)一步診斷。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①前期已接受過任何形式的化療、放療或其他腫瘤內(nèi)科相關(guān)治療的患者；②原發(fā)腫瘤的部位不發(fā)生于鼻或頭頸部的患者，如原發(fā)灶發(fā)生于消化道、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、生殖系統(tǒng)等；③診斷時(shí)存在炎癥、感染或其他特殊合并癥，如肺炎、皮膚黏膜感染、腸炎、嗜血細(xì)胞綜合癥等；④存在心血管、呼吸系統(tǒng)、肝、腎等重要臟器功能不全的患者；⑤未能完成規(guī)范化綜合治療療程、未遵醫(yī)囑規(guī)范化治療及中途放棄治療的患者。

1.2臨床資料133例患者中，男91例，女42例；年齡為13～67歲，中位年齡為43歲；Ann Arbor分期Ⅰ期25例，Ⅱ期48例，Ⅲ期18例，Ⅳ期42例。

1.3病情評估與隨訪在規(guī)范化腫瘤綜合治療過程中，每2、4、6個(gè)療程后對患者進(jìn)行規(guī)范化療效評估，包括血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、腫瘤標(biāo)記物等血液學(xué)檢查以及CT、PET-CT等影像學(xué)檢查。按照2007年修訂國際工作組IWC制定的Cheson淋巴瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)，將治療效果分為完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)以及不確定完全緩解(CRU)5類。其中，當(dāng)出現(xiàn)任何新發(fā)病灶或病灶較最低水平增長50%時(shí)，定義為進(jìn)展或復(fù)發(fā)；無進(jìn)展生存期(progression-free survival，PFS)定義為至確診患者腫瘤進(jìn)展、復(fù)發(fā)以及死亡的當(dāng)天為止；總生存期(overall survival，OS)被定義為自確診至以任何原因死亡之日。隨訪以電話聯(lián)系的方式，以患者死亡為隨訪終點(diǎn)，失訪率為14.7%(23/156)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用受試者工作特征曲線(ROC)分析方法來確定ANC、ALC、LNR、AMC及淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞比率(LMR)對6個(gè)療程后療效影響的界限值；應(yīng)用Kaplan-Meier分析方法分析了ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對PFS及OS的影響。本文所有實(shí)驗(yàn)研究數(shù)據(jù)的分析均基于SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件包。

2結(jié)果

2.1ANC、ALC、LNR、AMC及LMR對6個(gè)療程后療效影響的界限值A(chǔ)NC同規(guī)范化治療6個(gè)療程后療效評價(jià)結(jié)果間的ROC曲線下面積為AUC=0.526>0.5，計(jì)算cutoff值為ANC=2×109/L，ROC曲線圖見圖1。ALC同規(guī)范化治療6周期后療效評價(jià)結(jié)果間的ROC曲線下面積為AUC=0.625>0.5，計(jì)算cutoff值為ALC=1.15×109/L，ROC曲線圖見圖2。LNR同規(guī)范化治療6個(gè)療程后療效評價(jià)結(jié)果間的ROC曲線下面積為AUC=0.563>0.5，計(jì)算cutoff值為LNR=0.453，ROC曲線見圖3。AMC同規(guī)范化治療6個(gè)療程后療效評價(jià)結(jié)果間的ROC曲線下面積為AUC=0.539>0.5，計(jì)算cutoff值為AMC=0.715×109/L，ROC曲線見圖4。LMR同規(guī)范化治療6個(gè)療程后療效評價(jià)結(jié)果間的ROC曲線下面積為AUC=0.561>0.5，計(jì)算cutoff值為LMR=2.955，ROC曲線見圖5。

ANC的界限值為2×109/L(AUC=0.526，敏感度為100%，特異性為20.5%)。

圖1ANC同化療6個(gè)療程后療效的ROC曲線

ALC的界限值為1.75×109/L(AUC=0.652，敏感度為45.5%，特異性為82.2%)。

圖2ALC同化療6個(gè)療程后療效的ROC曲線

LNR的界限值為0.453(AUC=0.563，敏感度為63.6%，特異性為63.9%)。

圖3LNR同化療6個(gè)療程后療效的ROC曲線

AMC的界限值為0.715×109/L(AUC=0.539，敏感度為36.4%，特異性為80.3%)。

圖4AMC同化療6個(gè)療程后療效的ROC曲線

2.2單因素生存分析根據(jù)ANC同6個(gè)療程后療效ROC曲線分析結(jié)果的cutoff值，將本研究中133例結(jié)外鼻型NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者以ANC=2×109/L為界值分為兩組，進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果見圖6。如圖可知，1組的中位PFS為36個(gè)月，2組的中位PFS為14個(gè)月，即ANC≥2×109/L的患者療效較ANC<2×109/L者好；1組的中位OS為39個(gè)月，2組的中位OS為30個(gè)月，即ANC≥2×109/L的患者療效較ANC<2×109/L者好。

LMR的界限值為2.955(AUC=0.561，敏感度為63.6%，特異性為55.7%)。

圖5LMR同化療6個(gè)療程后療效的ROC曲線

根據(jù)ALC同6個(gè)療程后療效ROC曲線分析結(jié)果的cutoff值，將133例患者以ALC=1.15×109/L為界值分為2組，進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果見圖7。如圖可知，以PFS作為預(yù)后判斷指標(biāo)，1組的療效較2組好，即ANC≥2×109/L的患者療效ANC<2×109/L者好；以O(shè)S作為預(yù)后判斷指標(biāo)，1組的療效亦較2組佳，即ANC≥2×109/L患者的療效較ANC<2×109/L者好。

曲線1代表ANC≥2×109/L組，曲線2代表ANC<2×109/L組。

圖6ANC相關(guān)生存分析

曲線1代表ALC≥1.75×109/L組，曲線2代表ALC<1.75×109/L組。

圖7ALC相關(guān)生存分析

根據(jù)LNR同6個(gè)療程后療效ROC曲線分析結(jié)果的cutoff值，將133例患者以LNR=0.453為界值分為兩組，進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果見圖8。如圖可知，1組的中位PFS為18個(gè)月，2組為36個(gè)月，即以PFS為預(yù)后判斷指標(biāo)，LMR<0.453患者的療效較LNR≥0.453者佳；以O(shè)S為預(yù)后判斷指標(biāo)，2組生存情況好于1組，即LMR<0.453患者的療效較LNR≥0.453者佳。

曲線1代表LNR≥0.453組，曲線2代表LMR<0.453組。

圖8LNR相關(guān)生存分析

根據(jù)AMC同6個(gè)療程后療效ROC曲線分析結(jié)果的cutoff值，將133例患者以AMC=0.715×109/L為界值分為兩組，進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果見表圖9。如圖可知，兩組的PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

曲線1代表AMC≥0.715×109/L組，曲線2代表AMC<0.715×109/L組。

圖9AMC相關(guān)生存分析

根據(jù)LMR同6個(gè)療程后療效ROC曲線分析結(jié)果的cutoff值，將133例患者以LMR=2.98為界值分為兩組，進(jìn)行Kaplan-Meier分析，結(jié)果見圖10。如圖可知，兩組的PFS及OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

曲線1代表LMR≥2.955組，曲線2代表LMR<2.955組。

圖10LMR相關(guān)生存分析

3討論

受試者工作特征曲線分析其曲線下面積預(yù)示指標(biāo)預(yù)測能力的強(qiáng)弱。曲線下面積>0.5時(shí)，取值越接近1，則指標(biāo)預(yù)測能力越強(qiáng)。曲線下面積在0.5～0.7范圍內(nèi)時(shí)，預(yù)測具有較低的準(zhǔn)確性；曲線下面積在0.7～0.9范圍內(nèi)時(shí)，則具有一定的準(zhǔn)確性；曲線下面積>0.9的狀態(tài)時(shí)則具有高度的準(zhǔn)確性；取值≤0.5時(shí)，沒有預(yù)測價(jià)值。本研究中，曲線下面積>0.5的指標(biāo)有Age、WBC、HBG、ANC、ALC、AMC、LNR、LMR及NMR，均在0.5～0.7范圍內(nèi)，考慮因樣本量不足導(dǎo)致。臨床上常用評估結(jié)外NK/T細(xì)胞NHL療效的分類為CR、PR、SD、PD四分類法，但ROC曲線分析時(shí)需將其設(shè)定為二分類，故上述指標(biāo)是對于CR的預(yù)測能力較好，療效為PR、SD、PD的患者均屬于療效不佳范疇。

根據(jù)ROC曲線分析獲得各個(gè)指標(biāo)的Cutoff值，并依據(jù)Cutoff值分組進(jìn)行Kaplan-Meier分析后，結(jié)果示ANC≥2×109/L組療效較<2×109/L組好，兩組間OS及PFS有明顯差異；ALC<1.15×109/L組較>1.15×109/L組好，兩組間OS及PFS存在差異但差異不明顯；LNR<0.453組較LNR>0.453組療效好，且兩組間OS及PFS均有顯著差異；NMR>6.47組較<6.47組療效好，兩組間OS存在差異，兩組間PFS差異不明顯。其中ANC, ALC, LNR三者共同說明，外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于臨界值、淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)低于臨界值，即淋巴細(xì)胞與中性粒細(xì)胞比率越小者療效越佳。Kaplan-Meier分析顯示，LNR比ANC及ALC對CR的預(yù)測能力更強(qiáng)。

本研究提示對結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者采用ROC方法分析ANC、ALC、LNR、AMC及LMR與6個(gè)療程后療效所獲得的ROC曲線下的面積為0.526～0.652，屬于具有較低分類準(zhǔn)確性的情況，有一定的預(yù)后判斷價(jià)值。如圖6、8所示，ANC和LNR具有一定分類指向性，采用ROC分析獲得的ANC和LNR的臨界值對患者進(jìn)行分組，并比較兩個(gè)分組的PFS及OS生存期，可以發(fā)現(xiàn)它們之間存在顯著差異，而對ALC、AMC及LMR的分析并沒有得到相似的結(jié)果。目前有多個(gè)研究提示，初診時(shí)AMC增多或低淋巴細(xì)胞血癥是惡性淋巴瘤的預(yù)后不良指標(biāo)，外周ALC和LMR能用于篩選淋巴瘤中的高?；颊摺５疚难芯匡@示上述結(jié)論對NK/T細(xì)胞淋巴瘤患者的療效預(yù)估效果不明顯。本文為回顧性研究，因此結(jié)論尚需進(jìn)一步多中心大樣本資料驗(yàn)證。

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基金項(xiàng)目：2015年國家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(8157010926)。

通訊作者：張明智，E-mail：mingzhi＿zhang@126.com。

【中圖分類號】R 733.4

doi:10.3969/j.issn.1004-437X.2016.05.011

(收稿日期：2016-01-05)