降鈣素原對體外循環(huán)術(shù)后患者預后評估的價值研究

袁曉陽，李士軍，姜曉曉

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院：1.檢驗科；2.心臟外科　116011)

降鈣素原對體外循環(huán)術(shù)后患者預后評估的價值研究

袁曉陽1，李士軍1，姜曉曉2

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院：1.檢驗科；2.心臟外科116011)

目的通過連續(xù)監(jiān)測體外循環(huán)(CPB)心臟術(shù)后患者的血清降鈣素原(PCT)水平，對PCT的變化規(guī)律進行觀察和分析，探討用PCT作為評估CPB患者的預后輔助工具的可行性。方法收集2013年11月1日至2014年11月30日入住該院心臟重癥監(jiān)護病房(CCU)行CPB心臟手術(shù)后121例患者的臨床資料，按照紐約心臟病學會(NYHA)分級標準對術(shù)后患者出院或病情轉(zhuǎn)歸時的心功能進行分級，將患者分為NYHAⅡ級(A組)、NYHAⅢ級(B組)、NYHAⅣ級(C組)，分別測定術(shù)前(T0)、手術(shù)結(jié)束(T)、術(shù)后4 h(T4 h)、術(shù)后24 h(T1 d)、術(shù)后48 h(T2 d)、術(shù)后72 h(T3 d)及術(shù)后7 d(T7 d)7個不同時間點的PCT，對其變化規(guī)律及相關性進行分析，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線。結(jié)果PCT于CPB結(jié)束后開始升高，48～72 h達到高峰，但3組在24 h之前差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。而C組在3 d和7 d的PCT水平明顯高于A組患者(P<0.05)。Pearson相關分析提示第7天的PCT與組別呈正相關，相關程度最好。用PCT評估CPB術(shù)后患者預后時的ROC曲線以第7天面積最大，為0.926，靈敏度及特異度可分別達到91.4%及93.7%。結(jié)論PCT是一種靈敏度和特異度極佳的CPB患者預后參考指標，血漿PCT的檢測有助于臨床鑒別心臟術(shù)后患者有無并發(fā)癥的發(fā)生，可以作為常規(guī)臨床檢測指標來判斷CPB患者的預后。

降鈣素原；體外循環(huán)；預后

體外循環(huán)(CPB)手術(shù)是對先天性或后天性心血管疾病的心臟直視手術(shù)，在其阻斷循環(huán)期間，麻醉、血液的非生理性接觸、體溫變化、缺血-再灌注等均可導致炎性因子大量釋放，誘發(fā)全身炎癥反應綜合征(SIRS)，造成組織器官功能損傷。CPB手術(shù)后并發(fā)的臟器功能損傷是影響患者預后的重要因素。因此術(shù)后尋找敏感、有效的監(jiān)測指標，及早發(fā)現(xiàn)炎性并發(fā)癥，并進行干預對改善預后有著重要的臨床意義。降鈣素原(PCT)是近年發(fā)展起來的監(jiān)測指標，已經(jīng)被急診臨床應用專家共識組推薦用于細菌感染性病征的診斷、分層、治療監(jiān)測和預后評估[1]，有助于鑒別高?；颊撸蛊浍@得針對性治療和監(jiān)護，減少并發(fā)癥的進一步發(fā)展。目前PCT在監(jiān)測CPB術(shù)后的臨床研究日益受到重視，但相關的臨床實驗室檢測指標較少。為此，本文旨在對CPB患者進行前瞻性隊列研究，通過監(jiān)測CPB術(shù)后PCT水平，了解其變化規(guī)律,以及與術(shù)后心臟功能的相關性；并隨訪了部分患者30 d心血管不良事件(MACE)發(fā)生情況，分析PCT水平與近期預后的相關性，探討其在評估CPB術(shù)后患者預后的應用價值，為臨床實踐提供參考依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料2013年11月1日至2014年11月30日在本院心臟重癥監(jiān)護病房(CCU)住院、首次接受CPB心臟手術(shù)的患者121例，男67例，女54例，年齡25～92歲，平均(71.5±8.3)歲。入選患者既往無肝、腦、腎等其他重要器官病史，無呼吸、血液、消化、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾??；排除術(shù)前感染性疾病、惡性腫瘤、自身免疫性疾病等可引起PCT升高的疾病。按照紐約心臟病學會(NYHA)心功能分級標準對CPB術(shù)后患者出院時的心功能進行分級，心功能Ⅱ級(A組)74例，心功能Ⅲ級(B組)33例，心功能Ⅳ級(C組)14例。

1.2儀器與試劑血漿PCT值均采用羅氏公司生產(chǎn)的COBAS e411型電化學發(fā)光儀及配套試劑測得。

1.3檢測方法分析121例患者的臨床資料，并對各組分別測定術(shù)前(T0)、手術(shù)結(jié)束(T)、術(shù)后4 h(T4 h)、術(shù)后24 h(T1 d)、術(shù)后48 h(T2 d)、術(shù)后72 h(T3 d)及術(shù)后7 d(T7 d)7個不同時間點的腦鈉肽(BNP)和PCT水平，對其變化規(guī)律及相關性進行分析，并繪制受試者工作特征(ROC)曲線；同時還隨訪了部分患者30 d MACE的發(fā)生情況，分析PCT水平與近期預后的相關性。

2結(jié)果

2.13組患者臨床資料比較3組患者在性別、年齡方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，但在CPB時間、手術(shù)時間、抗菌藥物應用時間、CCU住院時間上，A組和C組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。尤其是在抗菌藥物應用時間上，C組明顯高于A組(P<0.01)。需要說明的是，各組的術(shù)前左心室射血分數(shù)(LVEF)隨著心功能NYHA分級逐級遞減，這可能表明心臟的急性生理學改變與慢性病理狀況有一定關系，但本研究結(jié)果表明CPB術(shù)后的患者心臟功能恢復程度與術(shù)前患者自身的心臟相關指標(如LVEF等)關系不明顯(P>0.05)。見表1。

表1　3組患者臨床資料比較

注：與A組比較,*P<0.05。

表2　各組不同時間點PCT的血清動力學比較

注：與A組比較，*P<0.05。

表3　不同時間點各組的PCT水平與不同組別間

注：顯著相關，*P<0.05。

2.2各組不同時間點PCT的血清動力學比較各組分別在術(shù)前(T0)、手術(shù)結(jié)束(T)、術(shù)后4 h(T4 h)、術(shù)后24 h(T1 d)、術(shù)后48 h(T2 d)、術(shù)后72 h(T3 d)及術(shù)后7 d(T7 d)7個不同時間點的PCT血清動力學比較，見表2。各組不同時間點的PCT變化趨勢見圖1(見《國際檢驗醫(yī)學雜志》網(wǎng)站主頁“論文附件”)。可以看出，PCT于 CPB結(jié)束開始升高，術(shù)后第2～3天可達到峰值，C組于術(shù)后第1天就表現(xiàn)與A組差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。A組第2天之后迅速下降，而C組持續(xù)走高，C組在第3天和7天的PCT水平明顯高于A組患者(P<0.05)。以不同時間點各組的PCT水平與不同組別間做Pearson相關分析，發(fā)現(xiàn)第7天的PCT與組別呈正相關，相關程度最好，見表3。表明術(shù)后第7天血清PCT水平高低可反映病情的走向，其值高，則預后不良，反之，預后較好，提示第7天的PCT可作為評價CPB術(shù)后預后的參考指標。

表4　分別用術(shù)后第3 天與第7 天的PCT值評估CPB術(shù)后患者預后的判斷價值

注：PPV為陽性預測值，NPV為陰性預測值。

2.3繪制ROC曲線計算AUC，評價不同時間點的PCT對于CPB術(shù)后患者評估預后的診斷價值，見圖2(見《國際檢驗醫(yī)學雜志》網(wǎng)站主頁“論文附件”)。最佳診斷臨界值取靈敏度和特異度數(shù)值之和的最大者。以第7天PCT的AUC 0.926為最大，以其評估CPB術(shù)后患者的預后靈敏度及特異度比較理想。將患者心臟功能衰竭定義為MACE。調(diào)查隨訪的部分患者30 d MACE的發(fā)生情況，其第7天的PCT水平均大于臨界值，符合得到的PCT水平與近期預后的相關性，為預測30 d預后情況時重要的風險因子。見表4。

3討論

CPB下心臟手術(shù)可誘發(fā)SIRS,其嚴重程度很大程度決定了患者的預后[2]。有研究顯示CPB接受心臟手術(shù)患者，由于手術(shù)損傷，激活補體、纖溶、凝血系統(tǒng)，導致大量細胞因子、氧自由基、各種蛋白等炎性因子釋放，體內(nèi)整個細胞因子網(wǎng)絡被激活，最終導致脂質(zhì)過氧化、炎癥介質(zhì)溢出、細胞水腫或死亡，給患者造成嚴重的并發(fā)癥，繼而造成其他組織器官功能損傷[3]。即使避免手術(shù)損傷，但心臟術(shù)后危重患者需要長時間機械通氣輔助治療，仍需要面對術(shù)后感染導致SIRS的風險。因此，炎性因子的檢測可用于評估患者SIRS的嚴重程度，進而了解患者的預后[4]。PCT是近年發(fā)展起來的新指標，被視為診斷嚴重細菌感染和判定感染嚴重程度的可靠指標而備受重視。其具有靈敏度高、特異性強的優(yōu)勢，在臨床應用漸趨普及，但其與CPB術(shù)后患者預后的關系研究則較少[5]。由于CPB術(shù)后患者長時間不能自理，對CPB預后評估是臨床醫(yī)師常面臨的一種挑戰(zhàn)，必須仔細分析患者的癥狀與體征,同時需要根據(jù)客觀的指標評估患者的感染程度及心功能恢復程度,才能及時、準確地制訂有效的針對方案，避免過度治療。

PCT是降鈣素的前體，主要由甲狀腺濾泡旁細胞、外周單核細胞分泌，是一種無激素活性的功能蛋白，是一種特異而敏感的炎癥和膿毒癥血清學指標，有研究表明，其在早期鑒別細菌與非細菌感染方面的靈敏度和特異度高于其他炎性反應因子[6]。其在人體血液中半衰期僅為25～30 h，半衰期較短,體內(nèi)外的穩(wěn)定性較好,不受機體免疫抑制狀態(tài)的影響及激素水平的影響,血清與血漿中差異不大。健康人群中水平很低，在0.01 ng/mL以下幾乎檢測不到[7]。許多研究者認為其只對細菌感染反應性升高[8-10],且與感染的嚴重程度呈正相關。當患者出現(xiàn)嚴重細菌感染后，體內(nèi)血清中PCT水平會明顯地升高，特別是在合并出現(xiàn)全身癥狀的情況下，表現(xiàn)為明顯的升高，通常大于100 ng/mL。如果患者的PCT水平表現(xiàn)為不間斷的升高，證明患者炎癥處于發(fā)展階段或者患者的病情處于嚴重的狀態(tài)。但也有研究發(fā)現(xiàn)，PCT顯著升高并不能確定一定存在細菌感染[11-12]。1998年Hensel等[13]初次發(fā)現(xiàn)PCT在CPB術(shù)后的水平明顯升高，近期才開始有關PCT與CPB術(shù)后炎性反應的研究，關于PCT與預后的關系則鮮有報道[14]。本研究旨在了解PCT對CPB術(shù)后患者預后評估的價值。其中表1結(jié)果顯示，對于行CPB心臟手術(shù)患者術(shù)后PCT濃度均升高，第2天或第3天后達峰值，而NYHAⅡ組(A組)、NYHAⅢ組(B組)、NYHAⅣ組(C組)3組圍術(shù)期的臨床資料，以及術(shù)后1 d內(nèi)的PCT水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。據(jù)此筆者認為，由于CPB心臟手術(shù)是創(chuàng)傷性手術(shù)，機體會激發(fā)非特異性免疫機制的啟動[15-17]，PCT的升高不能完全說明患者都有并發(fā)早期的細菌感染。PCT的升高，或可看作是例如C反應蛋白(CRP)類的機體應激式反應[18]。圖1和表3則顯示，血清PCT值的變化趨勢與CPB術(shù)后患者的心功能恢復程度有一定相關關系，且第7天的PCT值與組別呈正相關，相關程度最好。這與簡勁峰等[19]觀察到第3天的PCT值相關程度不太一致，而通過隨訪的部分患者30 d MACE的發(fā)生情況表明，第7天的血漿PCT值與CPB術(shù)后患者心臟功能的級別劃分是有一定關系和規(guī)律的。這與任海波等[4]研究中PCT在預測28 d生存情況時可能是有效的預警因子，可預測心臟術(shù)后病死率及臟器功能損傷的結(jié)論相一致[20]。本研究做的第7天PCT的AUC最大，據(jù)此筆者認為，第3天的PCT值雖增大，或可預測或鑒別CPB術(shù)后有無感染等并發(fā)癥或SIRS的發(fā)生，但此時的PCT甚至可達100 ng/mL，由于PCT的半衰期較短，患者個體又有差異，可以重新調(diào)整抗菌藥物類等用藥，此時評價預后可能有些為時尚早。另外,本研究獲得的PCT最佳預測臨界值,與趙棟等[21]的研究結(jié)果有些差異，可能導致分歧的原因有：本研究為回顧性研究；樣本量偏小；對于術(shù)后患者缺少長期隨訪，且30 d MACE的病死率僅為4%，無法做生存函數(shù)，有待進一步的研究加以改進，但結(jié)論是一致的，即動態(tài)的PCT水平與患者的預后效果顯著相關，PCT是臨床上對CPB術(shù)后患者靈敏度較高的一種輔助評估工具。但關于PCT對CPB患者遠期預后的影響[22]，CPB中更合適的預后評估臨界值，如何有效聯(lián)合多指標監(jiān)測等問題，仍需更多的前瞻性臨床研究數(shù)據(jù)獲得更敏感的檢測方法來評估。

[1]降鈣素原急診臨床應用專家共識組.降鈣素原(PCT)急診臨床應用的專家共識[J].中華急診醫(yī)學雜志，2012，21(9)：944-951.

[2]姚圣，劉燦輝，董國華，等.降鈣素原值與體外循環(huán)術(shù)后炎性反應嚴重程度的相關性研究[J].醫(yī)學研究生報，2012，25(8)：801-804.

[3]Polomsky M，Puskas JD.Off-pump coronary artery bypass grafting-1he current state[J].Circ J,2012，76(4)：784-790．

[4]任海波，劉彬，李穎，等.降鈣素原在體外循環(huán)心臟術(shù)后早期并發(fā)癥中的預測價值研究[J].內(nèi)科急危重癥雜志，2014，20(4)：248-250.

[5]郭少卿，鄒原方.降鈣素原和N末端前體腦鈉肽對膿毒血癥預后評估意義的研究[J].中華臨床醫(yī)師雜志，2014，8(10)：1859-1861.

[6]李紹錦，李上淼，楊嬌嬌，等.檢測降鈣素原及超敏C反應蛋白在新生兒感染的臨床意義[J].中華醫(yī)院感染學雜志，2012，22(10)：2104-2105.

[7]董暉，楊穎.血清降鈣素原水平檢測在感染性疾病診斷中的價值[J].醫(yī)學綜述，2010,6(5):1023-1025.

[8]趙永禎，李春盛.生物標志物組合對急診膿毒癥和重度膿毒癥患者的診斷價值[J].中華危重病急救醫(yī)學，2014，26(3)：153-158.

[9]費軍，余洪俊，周健.多發(fā)傷患者血清降鈣素原的變化[J].中華創(chuàng)傷雜志，2005，21(10)：725-728.

[10]黃愛霞.降鈣素原在預測感染患者發(fā)生敗血癥中的應用研究[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生，2014，52(25)：67-69.

[11]Schimnich A，Preissner CM，Theobald JP，et al．Pro-ealcitonin：a marker for the diagnosis and follow-up of patients with medullary thyroid carcinoma[J]．J Clin Endocrinol Metab，2009，94(3)：861-868．

[12]陳友岱，鄧 磊，蘇明華，等.探討降鈣素原極度增高患者心臟功能和容量負荷的臨床價值[J].西部醫(yī)學，2013，25(9)：1377-1381.

[13]Hensel M,Volk T,Docke WD,et al.Hyperprocalcitonemia in pations with noninfections SIRS and pulmonary dysfunction associated with cardiopulmonary bypass[J].Anesthesiology,1998,89(1):93-104.

[14]王超權(quán)，徐雅，任品芳，等.老年急性心肌梗死患者血清降鈣素原水平變化與預后的相關性[J].中華老年心腦血管病雜志，2014，16(9)：916-919.

[15]歐回.血清降鈣素原與C反應蛋白在急診重癥監(jiān)護室膿毒癥診療中的應用價值[J].中國實用醫(yī)刊，2014，41(11)：118-119.

[16]孔瑋晶，石銀月，顏學兵.體液和細胞免疫檢測對膿毒癥的診斷評估價值[J/CD].中華臨床醫(yī)師雜志(電子版)，2012，6(13)：84-86.

[17]樓金吐，張澤偉.先天性心臟病患兒圍體外循環(huán)手術(shù)期凝血與抗凝及纖溶水平的動態(tài)檢測[J].臨床檢驗雜志，2000，18(3)：183-184.

[18]王常田，景華.降鈣素原在體外循環(huán)炎性反應中的研究[J].醫(yī)學研究生報，2004，17(11)：1037-1040.

[19]簡勁峰，封加濤，彭峰，等.降鈣素原在監(jiān)測高齡患者體外循環(huán)心臟術(shù)后早期并發(fā)癥的應用研究[J].嶺南心血管病雜志，2012，18(5)：493-495.

[20]Celebi S，Koner O，Menda F，et al．Procalcitonin kinetics in pediatric patients with systemic inflammatory response after open heart surgery[J]．Intensive Care Med，2006，32(6)：881-887．

[21]趙棟，周建新，原口剛，等.降鈣素原在心臟術(shù)后感染性與非感染性全身炎性反應綜合征的鑒別診斷價值[J].中華危重病急救醫(yī)學，2014，26(7)：478-483.

[22]Pcariello C,Lazzeri C,Attana P,et al.Procalcitonin as a reliablebiomarker in acute coronary syndromes：what is its role[J].J Emerg Med,2013,45(6):9221-9225.

Prognostic value of procalcitonin in patients after cardiopulmonary bypass operation

YUANXiaoyang1，LIShijun1，JIANGXiaoxiao2

(1.DepartmentofClinicalLaboratory；2.DepartmentofCardiacSurgery,theFirstHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian,Liaoning116011,China)

ObjectiveTo observe and analyze the change rule of procalcitonin(PCT)level in patients after cardiopulmonary bypass(CPB) operation by means of continuously monitoring PCT,and discuss the feasibility of using PCT as assistant tool to evaluate the prognosis of patients with CPB.MethodsData of 121 patientsROC)curve.ResultsThe level of PCT increased after CPB operation，reached its peak level between 48-72 h after the surgery.But there were no statistically significant difference among three subgroups compared with in less than 24 h(P>0.05)．The levels of PCT in patients of C group at 48-72 h after operation were significantly higher than those in patients of A group(P<0.05).Pearson correlation analysis showed the level of PCT in 7 d was most significantly positive correlated with classification.The largest area under ofROCcurve was 0.926 at the seventh day after operation,the sensitivity and specificity were 91.4% and 93.7% respectively.ConclusionPlasma PCT is an excellently specific and sensitive reference index of the prognosis of patients with CPB.PCT detection will help clinical identification of cardiac surgery patients with or without complications.It could be used as a routine clinical examination marker to judge the prognosis of patients with CPB.

cardiac surgery with cardiopulmonary bypass(CPB) in Intensive Care Unit(CCU) of the First Affiliated Hospital of Dalian Medical University from November 1,2013 to November 30,2014 were collected.After surgery,according to the New York heart association (NYHA)classification standard,the patient′s hearts function were subdivided as NYHAⅡ grade(A group),NYHA Ⅲ grade(B group)and NYHA Ⅳgrade(C group).PCT level were measured in the plasma at seven different time point,including before operation(T0),the end of surgery(T) and postoperative 4 h(T4 h),24 h(T1 d),48 h(T2 d),72 h(T3 d)and 7 d(T7 d) after surgery.Analyzed the pattern and correlation of their changes,and draw the receiver operating characteristic(

procalcitonin;cardiopulmonary bypass;prognostic

袁曉陽，女，主管技師，主要從事心臟急診生化檢驗研究。

10.3969/j.issn.1673-4130.2016.12.015

A

1673-4130(2016)12-1633-04

2016-01-28修回日期：2016-03-15)

·論著·