右美托咪定在左半肝切除術(shù)中對肝缺血再灌注損傷作用的分析

丁海濤，劉紫琪，賈曉鵬，郝建華

解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院 麻醉科，北京 100037

我國肝炎患者眾多，每年新發(fā)原發(fā)性肝癌患者占全球的55%[1]。肝切除術(shù)是目前治療原發(fā)性肝癌的最有效策略，隨著人們對肝解剖結(jié)構(gòu)認(rèn)知的加深，以肝段為基礎(chǔ)的肝切除術(shù)能有效改善患者的遠(yuǎn)期預(yù)后[2]。但同時大范圍的肝切除術(shù)也增加了患者術(shù)后肝功能衰竭的風(fēng)險，因此如何降低肝缺血再灌注損傷是肝切除術(shù)圍術(shù)期管理研究的重點之一[3]。右美托咪定是一種α2腎上腺素受體激動劑，具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感神經(jīng)等作用，臨床可作為麻醉過程中輔助用藥。研究表明，右美托咪定可以通過降低交感神經(jīng)節(jié)纖維神經(jīng)遞質(zhì)的釋放減少相關(guān)炎性因子的產(chǎn)生，達(dá)到保護(hù)器官功能的作用[4-5]。本研究探討右美托咪定對肝缺血再灌注損傷的作用，為肝切除術(shù)中的麻醉用藥方案提供參考。

對象和方法

1 研究對象 選取本院2016年1月- 2017年12月60例行左半肝切除術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：1)術(shù)前診斷為原發(fā)性肝癌且符合肝切除手術(shù)適應(yīng)證；2)術(shù)前麻醉評估可耐受半肝切除術(shù)；3)在我院行開腹左半肝切除術(shù)且術(shù)中采用Pringle手法進(jìn)行全肝門阻斷；4)對治療策略知情同意，并通過我院倫理委員會審批。

2 分組及麻醉方法 納入患者采用隨機(jī)種子數(shù)法分為實驗組(30例)和對照組(30例)。實驗組患者在麻醉誘導(dǎo)前給予右美托咪定，以1μg/(kg·h)的速度靜脈泵入10 min，然后以0.5μg/(kg·h)的速度靜脈持續(xù)泵入至手術(shù)結(jié)束。對照組患者予以同等劑量的0.9%氯化鈉注射液靜脈泵入。兩組均采用靜-吸復(fù)合麻醉方式。入室后建立靜脈通路，常規(guī)心電監(jiān)測，橈動脈置管監(jiān)測動脈血壓，麻醉誘導(dǎo)方法：咪達(dá)唑侖0.04 mg/kg，舒芬太尼0.5μg/kg，羅庫溴銨0.6 mg/kg。氣管插管后連接呼吸機(jī)輔助通氣。麻醉維持方法：丙泊酚6 mg(kg·h)，舒芬太尼 0.3μg/(kg·h)，羅庫溴銨 0.3 mg/(kg·h)，吸入七氟醚(呼氣末濃度為1%)。并依據(jù)患者的血流動力學(xué)情況調(diào)整麻醉藥物和液體用量。兩組術(shù)中均采用Pringle手法行全肝門阻斷方式切除左半肝，即肝門阻斷帶同時阻斷肝動脈和門靜脈主干。

3 檢測指標(biāo) 分別于肝門阻斷前(T0)、肝門開放后(T1)、關(guān)腹前(T2)和術(shù)后第1天(T3)抽取患者靜脈血送檢，檢測患者的肝功能[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(alanine aminotransferase，ALT)、 谷 草 轉(zhuǎn) 氨 酶 (aspartate aminotransferase，AST)、堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)、總膽紅素 (total bilirubin，TB)]和相關(guān)細(xì)胞因子水平[白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-10、 丙 二 醛 (malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)]。人IL-6 ELISA(KLC006)和 IL-10 ELISA(KLC009)試劑盒均購自上?？道噬锟萍加邢薰尽?/p>

4 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，符合正態(tài)分布計量資料以-x±s表示，兩組之間比較采用t檢驗；不同時間點不同組間比較采用兩因素重復(fù)測量方差分析。計數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 兩組基線資料比較 實驗組男性23例，女性7例，年齡平均(56.6±13.3)歲，其中乙肝患者28例，丙肝患者2例，術(shù)前Child分級，A級23例，B級7例，腫瘤直徑平均(7.1±1.7) cm。對照組男性21例，女性9例，年齡平均(54.6±11.4)歲，其中乙肝患者25例，丙肝患者5例，術(shù)前Child分級，A級26例，B級4例，腫瘤直徑平均(7.5±2.2) cm。兩組患者之間基線資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較Tab. 1 Comparison of clinical data about patients in two groups

2 圍術(shù)期指標(biāo)比較 所有患者均順利完成手術(shù)，無術(shù)中死亡。實驗組平均手術(shù)時間(243.6±59.1) min，平均肝門阻斷時間(24.7±10.3) min，平均術(shù)中出血量(464.8±126.2) ml，5例患者術(shù)中輸血，輸血率為16.7%，平均術(shù)中液體總?cè)肓?2 853.4±637.1) ml，平均尿量(1 843.8±372.3) ml。對照組平均手術(shù)時間(223.3±56.2) min，平均肝門阻斷時間(26.9±8.7) min，平均術(shù)中出血量(402.1±153.1) ml，6例患者術(shù)中輸血，輸血率為20.0%，平均術(shù)中液體總?cè)肓?2 631.6±532.8) ml，平均尿量 (1 704.7±315.8) ml。兩組間圍術(shù)期指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表2 兩組不同時間段肝功能指標(biāo)的比較Tab. 2 Comparison of liver function between two groups at different time points

表3 兩組不同時間段細(xì)胞因子水平的比較Tab. 3 Comparison of cytokines between two groups at different time points

3 兩組肝功能指標(biāo)比較 肝門阻斷后兩組肝功能各項指標(biāo)較阻斷前均明顯升高(P均＜0.05)，實驗組肝功能的升高幅度小于對照組(P均＜0.05)，見表2。

4 兩組細(xì)胞因子水平比較 兩組IL-6、IL-10、MDA水平在肝門阻斷后較阻斷前逐漸上升，SOD逐漸下降(P均＜0.05)。實驗組IL-6、MDA水平升高幅度和SOD下降幅度均小于對照組，而IL-10的升高幅度大于對照組(P均＜0.05)。見表3。

討 論

肝缺血再灌注損傷是指由各種原因?qū)е赂窝髦袛嗪螅?jīng)再次血液流通灌注，肝功能障礙和結(jié)構(gòu)損傷反而加重的現(xiàn)象[6]。如果不能有效控制，甚至可能導(dǎo)致患者出現(xiàn)肝功能衰竭。因此如何有效地減少肝缺血再灌注損傷是減少肝手術(shù)患者術(shù)后并發(fā)癥、改善預(yù)后的關(guān)鍵因素之一[7]。

我國原發(fā)性肝癌患者大多術(shù)前存在肝炎、肝硬化情況，一方面肝擁有動脈和門脈兩套血供系統(tǒng)，另一方面肝硬化本身會引起肝血竇高壓，因此肝切除術(shù)中出血情況常難以控制。Pringle手法用于臨床肝切除術(shù)已經(jīng)有近半個世紀(jì)的歷史，其通過對肝動脈和門靜脈進(jìn)行阻斷后再實施肝切除術(shù)，對于伴有肝硬化的患者，每次全肝門阻斷時間應(yīng)＜15 min。由于肝血供的完全阻斷，從而大大減少了術(shù)中出血量，保障了大范圍肝切除手術(shù)的安全性。但同時因肝血流阻斷后再通，難免造成肝缺血再灌注損傷。肝缺血再灌注損傷的具體機(jī)制目前尚不完全明確，研究認(rèn)為主要與氧自由基、炎性因子和細(xì)胞因子的產(chǎn)生有關(guān)[8-9]。肝缺血因術(shù)中的肝門阻斷，再灌注開始于肝門血流的復(fù)通，因此如何在術(shù)中改善肝細(xì)胞功能，減少相關(guān)細(xì)胞因子的產(chǎn)生，對于降低肝缺血再灌注損傷有著重要意義。

氧自由基產(chǎn)生和脂質(zhì)過氧化物反應(yīng)增強(qiáng)是肝缺血再灌注損傷的重要機(jī)制之一[10]。肝缺血后，氧自由基會在短時間內(nèi)大量產(chǎn)生，進(jìn)而引起肝細(xì)胞膜、線粒體膜和溶酶體膜的脂質(zhì)過氧化，破壞生物膜的完整性，最終引起肝細(xì)胞壞死[11]。因此，脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物丙二醛和抗氧化劑的超氧化物歧化酶是評估機(jī)體氧自由基產(chǎn)生和清除能力的重要指標(biāo)。肝細(xì)胞壞死后，庫普弗細(xì)胞會釋放大量的促炎性因子，進(jìn)而激活中性粒細(xì)胞釋放大量炎性因子，導(dǎo)致肝微循環(huán)障礙，引起肝細(xì)胞壞死[12]。IL-6和IL-10是常見的反應(yīng)機(jī)體炎癥情況的細(xì)胞因子。本實驗結(jié)果顯示，肝血流阻斷復(fù)通后，肝功能指標(biāo)和相關(guān)細(xì)胞因子水平較肝門阻斷前明顯升高(P＜0.05)。這說明肝經(jīng)歷缺血并再次灌注后，肝細(xì)胞會產(chǎn)生一定程度的損傷，其機(jī)制可能與炎性細(xì)胞因子釋放有關(guān)。

右美托咪定是新一代的高選擇性α2腎上腺素受體激動劑，輸注后主要在肝代謝，最終90%以上的代謝產(chǎn)物經(jīng)腎排出，目前臨床主要用于麻醉和監(jiān)護(hù)室的鎮(zhèn)靜與鎮(zhèn)痛作用[13-14]。右美托咪定主要通過作用于藍(lán)斑的α2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜作用，因而對呼吸功能影響較小，同時也可以作用于周圍神經(jīng)的α2受體抑制交感神經(jīng)的活性，引起低血壓和心動過緩[15-16]。大量基礎(chǔ)研究表明，右美托咪定對多種臟器具有保護(hù)作用，其具體機(jī)制可能與減少細(xì)胞因子產(chǎn)生有關(guān)[17]。Sahin等[16]研究表明，對大鼠實施肝缺血再灌注模型前腹腔注射右美托咪定預(yù)處理，大鼠體內(nèi)的SOD含量明顯高于對照組，由此考慮右美托咪定的肝保護(hù)保護(hù)功能可能與清除過量的氧自由基有關(guān)。郭友祥等[18]研究表明，對于肝硬化患者術(shù)中應(yīng)用右美托咪定能顯著降低術(shù)后患者的IL-6和TNF-α濃度，從而降低機(jī)體的應(yīng)激反應(yīng)。本實驗結(jié)果顯示，實驗組肝功能、IL-6、MDA水平升高幅度和SOD下降幅度均小于對照組患者，而IL-10的升高幅度大于對照組患者(P＜0.05)。這說明應(yīng)用右美托咪定能一定程度上減少炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，改善肝功能。但本研究病例資料有限，尚需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實。

綜上所述，右美托咪定應(yīng)用于肝切除術(shù)，能有效抑制氧自由基的形成，減少促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生[19-20]，從而改善肝功能，說明其對肝缺血再灌注損傷具有一定的保護(hù)作用[21]。