福建省結核病臨床診療學科發(fā)展報告

福建省防癆協(xié)會

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福建省結核病臨床診療學科發(fā)展報告

福建省防癆協(xié)會

［摘要］該報告闡述結核病臨床診療發(fā)展過程及最新的診療策略框架，介紹目前結核病臨床診療學科發(fā)展存在的問題與挑戰(zhàn)，提出未來福建省結核病臨床診療發(fā)展的思路，并就應對結核病嚴峻態(tài)勢提出臨床學科發(fā)展應采取的綜合措施。

［關鍵詞］結核病 臨床診斷 臨床治療 學科發(fā)展

1　概述

結核病早在7萬年前就已存在［1］。據世界衛(wèi)生組織（WHO）2014年報告［2］，結核病依然位居全球單一傳染病死因的第二位，僅次于艾滋?。℉IV）。2013年，全球罹患結核病人數達900多萬例，估計有48萬例耐多藥結核?。∕DR-TB），大約有21萬例因MDR-TB而死亡。在MDR-TB中，大約9%已經成為廣泛耐多藥結核?。╔DR-TB）。值得重視的是，WHO強調，全球每年約有300萬人（相當于結核病人中的1/3）“錯失”了早期發(fā)現與治療的機會。特別是對于所有受到MDR-TB感染者所給予的診療措施還很不有力。

我國是世界上22個結核病高負擔國家之一，患病人數居全球第二，結核病仍是嚴重危害我國人民身體健康的重大傳染病之一。據《2010年全國結核病流行病學抽樣調查報告》［3］顯示，2010年全國活動性、涂陽、菌陽肺結核患病率分別為459/10萬、66/10萬和119/10萬?！度珖Y核病耐藥性基線調查報告（2007—2008年）》［4］結果顯示，我國每年新發(fā)生耐藥結核（DR-TB）病人約56萬例，耐多藥肺結核（MDR-TB）患者12萬例，廣泛耐多藥肺結核 （XDR-TB）近1萬例。高耐藥率給民眾健康和結核病控制造成了嚴重威脅。

2　結核病臨床診療發(fā)展現狀

2.1結核病臨床診斷發(fā)展現狀

2.1.1X線、CT肺部檢查仍然具重要作用

隨著放射醫(yī)學技術裝備上的不斷發(fā)展與完善，出現了計算機X線攝影（CR）、數字X線攝影（DR）等，盡管胸部X線檢查在診斷的 “特異性”有所欠缺，但它具有高度的“敏感性”，因此對結核病或肺部疾病的發(fā)現仍具有很高的價值。20世紀70年代以來，CT在肺部疾病診斷中起著重要作用，并且在不斷發(fā)展。高分辨率CT（HRCT）、超高速CT（UFCT）、螺旋CT（SCT）、核磁共振CT（MRI）等診斷技術進入臨床以來，顯著提高了胸部成像的質量。尤其是多層螺旋CT（MDCT）可以在呼吸過程中對支氣管進行動態(tài)成像，明顯擴展了CT在肺結核、支氣管結核和其他肺部、氣道疾病鑒別診斷中的臨床應用［5］。

2.1.2胸部以及氣道內超聲成像技術

20世紀90年代后，支氣管腔內超聲（EBUS）檢查已成為呼吸系統(tǒng)的新輔助檢查技術。超聲引導下的經氣道壁針吸活檢術（EBUS-TBNA），可以穿透氣道壁對氣管、支氣管腔外病變，如結節(jié)、腫塊、腫大的淋巴結及肺部實質性病變進行穿刺吸引、獲取相關標本，為呼吸疾病診斷提供了有力的工具［5］。

目前，窄帶成像技術（NBI）、自熒光支氣管鏡（AFB）電磁導航支氣管鏡（ENB）、經支氣管針吸活檢術（TBNA）、經支氣管鏡肺活檢術（TBLB）、支氣管肺泡灌洗（BAL）技術等均已在臨床應用并得到發(fā)展［5］。

2.1.3內科胸腔鏡、外科胸腔鏡診斷技術

內科胸腔鏡（Medical Thoracoscopy， 又稱為Pleuroscopy）主要用于經無創(chuàng)方法不能確診的胸膜和肺部疾病的診斷，對肺胸膜疾病的診斷具有很重要的意義。目前，新型的可彎曲的內科胸腔鏡（Flexirigid thoracoscopy）已在臨床應用［5］。20世紀90年代后出現的外科胸腔鏡（電視胸腔鏡，Videoassisted Thoracic Surgery， VATS）已飛速發(fā)展、不斷成熟，成為胸外科歷史上的重要一章。

2.1.4實驗室診斷技術

結核病細菌學檢查仍是結核病臨床診斷的“金標準”。120多年前，由Robert Koch提出的痰涂片檢查抗酸桿菌技術作為發(fā)現病例的標準和唯一方法一直沿用至今。但是，其陽性率較低，一般不超過40%，且難以區(qū)分非結核分枝桿菌（NTM）造成的假陽性，不能確定耐藥菌還是敏感菌，因此，其發(fā)展受到很大的限制。傳統(tǒng)的痰分枝桿菌培養(yǎng)，需時約需8～12周，且也需要進行菌種鑒定，仍需要再培養(yǎng)一定時間。因此細菌學檢查對結核病的診斷價值有限。目前，結核病實驗室診斷技術主要有：

2.1.4.1分枝桿菌分離培養(yǎng)及藥物敏感性測定

分枝桿菌的分離培養(yǎng)是結核病病原學診斷的“金標準”，也是不可或缺的檢測方法。目前已由傳統(tǒng)的分枝桿菌固體培養(yǎng)基、改良羅氏培養(yǎng)基（L?wenstein-Jensen，L-J）演進為結核快速培養(yǎng)儀BACTEC MGIT-460、BACTEC MGIT-960系統(tǒng)，是集分枝桿菌快速生長培養(yǎng)、檢測及藥物敏感性測定技術于一體的全自動分枝桿菌培養(yǎng)儀。該系統(tǒng)還可以進行分枝桿菌藥物敏感性測定，目前已用于臨床。

2.1.4.2結核病血清學診斷技術

血清學診斷技術有其固有的優(yōu)勢，如操作簡便、快速、便于推廣、無需特殊精密儀器，已有多種純化的特異性抗原可采用，可以發(fā)展成自動化檢測，尤其是對痰培養(yǎng)陰性和肺外結核病有較為重要的輔助診斷價值，受到廣泛的重視。

此外，還有諸如聯合應用結核抗原（TBGL、LAM、A60）、循環(huán)免疫復合物（CIC）測定、免疫印跡技術（SDS-PAGE技術）、酶聯免疫斑點（ELISpot）技術、蛋白指紋圖譜技術（PFT）、蛋白芯片技術、體液中結核抗原或抗體檢測等。

2.1.4.3分子生物學診斷技術

Xpert MTB/RIF 試驗［6］作為一種全自動核酸擴增技術，以半巢式熒光定量PCR 技術為基礎，以結核分枝桿菌（MTB）對利福平耐藥的相關基因ropB 為靶基因，根據其81bp 的核心區(qū)設計5 條相互重疊的探針，同時根據球芽胞桿菌（Bacillus globigii）基因組設計1 條內參探針， 使用六重定量PCR 對痰液中的MTB 進行檢測。該方法操作簡單，2 h內即可讀取檢測結果。該方法2010 年受WHO推薦使用。

新近還有報告認為，結核特異性T細胞CD27分子的改變，可以區(qū)分潛伏性或是活動性結核病，T細胞CD27表達量減少與結核抗原持續(xù)刺激和遷移至病灶有關。因此，瑞士專家Portevin等在兒童中對這個推測進行了研究［7］，該研究一共選擇了130名疑似結核病患兒。研究結果顯示：18名培養(yǎng)陽性的患兒中有15名TAM-TB陽性，診斷的敏感性為83.3%（15/18），在63名最終臨床診斷為非結核病的患兒中，TAM-TB的特異性為96.8%。另外，5名病原學診斷失敗，但高度懷疑結核病的患兒，TAM-TB提示了陽性結果。

2.2結核病臨床治療發(fā)展現狀

2.2.1抗結核治療策略的改變

WHO官員Katherine Floyd認為，一個好的策略，如果在所有國家和地區(qū)機械地照搬，將不會取得成功。美國加利福尼亞大學的Ambassador Eric Goosby和來自英國“全黨派議會結核病小組”的Rt. Hon. Nick Herbert認為，應該根據不同國家的不同情況應用創(chuàng)新策略的實例。他們主張，各個國家需要根據各國的具體情況采納和推廣創(chuàng)新措施，在未來幾年時間內，如果能夠發(fā)生巨大的改觀，才能實現2035年“基本消滅結核病”的雄偉目標。

世界衛(wèi)生組織結核病防治司編寫了《結核病治療指南》（2012，第4版），充分堅持WHO制定的基于循證醫(yī)學指南新程序。該版肯定了WHO此前提出的在開始治療時，先對所有先前治療患者進行藥物敏感性試驗的建議。因此，及時發(fā)現MDR-TB對有效治療方案的啟動極其關鍵。

2.2.2應對耐藥結核病的藥物治療

2.2.2.1Bedaquiline（即Sirturo雙芳基喹啉類抗結核藥，中文藥名：貝達喹啉片）

Bedaquiline是四十年來首次獲批治療結核的新藥。在二期臨床研究后得到美國食品藥品管理局（FDA）的快速批準，這表明其治療MDR-TB的巨大希望，將能達到使結核桿菌培養(yǎng)陽性患者轉陰時間從18周縮短至12周，并將6個月陰性培養(yǎng)的比例從58%提升至79%。 有研究表明，24周時，Bedaquiline治療組有78.8%的患者轉陰，安慰劑組僅為57.6%（P = 0.008）。

2012年12月28日，美國 FDA宣布，已加速批準Bedaquiline作為成人多耐藥肺結核的與其他抗結核藥物聯合治療組成部分。但是，FDA報告也指出，Bedaquiline也存在重大安全問題，與安慰劑組相比，貝達喹啉片組的QT間期延長、肝毒性風險增加，死亡率更高。

2.2.2.2Delamanid治療耐多藥結核

Delamanid是一種新的硝基咪唑類藥物，能夠抑制霉菌酸的合成，霉菌酸是分枝桿菌細胞壁的組成成分。一項8周的隨機、對照試驗發(fā)現，使用Delamanid治療2個月，有45.5%的患者實現痰菌轉陰，而安慰劑組僅為29.6%。

目前僅有歐盟批準該藥用于無其他可選治療藥物的耐多藥結核病患者。

3　福建省結核病臨床學科發(fā)展現狀

3.1肺科臨床診療機構概況

福建省各市均設有肺科（呼吸科）醫(yī)院，如莆田學院附屬醫(yī)院、廈門第一醫(yī)院杏林分院、泉州第一醫(yī)院、泉州市泉港醫(yī)院、三明市第一醫(yī)院、南平市第一醫(yī)院、福建省龍巖第二醫(yī)院、寧德市醫(yī)院、寧德人民醫(yī)院（蕉城）、南京軍區(qū)福州總院、解放軍第175醫(yī)院、福州武警醫(yī)院、福州鐵路醫(yī)院等。

3.2福建省福州肺科醫(yī)院臨床診療現狀

福建省福州肺科醫(yī)院創(chuàng)建于1952年，1956年改組成立福建省結核病防治院。1958年改為福建省福州結核病防治院，按省衛(wèi)生廳“體制下放，任務不變”原則，作為“全省專門防治結核病的機構”，承擔全省結核病業(yè)務指導及解決急重癥結核病人的診療重任。1988年5月，該院在原結核病防治院基礎上，同時建立了福建省福州肺科醫(yī)院，為本省唯一的一所肺?？漆t(yī)院，亦為福建醫(yī)科大學、福建省衛(wèi)生職業(yè)技術學院教學醫(yī)院，是全省肺部疾病及結核病診療、科研與教學中心。福建省福州肺科醫(yī)院是全國結核病醫(yī)院聯盟及結核病臨床試驗合作中心常委單位，該院于2014年成功申報并獲得國家CFDA批準，成立“藥物臨床試驗機構”，并加入“全國結核病臨床試驗聯盟”， 院長王琳出任副主任委員。

該院現有床位570張，員工600多人，設結核科、呼吸內科、胸部腫瘤科、肺外科、兒科等10個病區(qū)和哮喘專科門診以及與之相配套的相關醫(yī)技科室。

2014年，該院門診診療達414224人次，較2010年（下同）增加45.90%；住院14887人次，比增20.17%；肺外科手術1026例數，比增17.80%；治愈好轉率從2010年的93.74%增至98.7%。

該院在基礎醫(yī)學方面，擁有肺部數字化成像技術、分枝桿菌快速檢測技術、分枝桿菌分子生物學鑒定、肺部疾病的病理組織學診斷、胸部彩超成像技術、超臨界線低肺功能胸部手術等。2014年進行X線攝像達59186項次；胸部CT 49872項次，較2010年（下同）增加87.21%；檢驗6147015項次，比增45.65%；病理30573（例次），比增9.38%；肺功能31035人次，比增122.82%；超聲波73666項次，比增25.56%；纖支鏡11007項次，比增19.77%；心電圖18159例次，比增6.52%。

臨床診療技術方面，主要有電子支氣管鏡診療技術、纖支鏡診療技術、內科胸腔鏡診療技術、外科胸腔鏡診療技術、經皮肺穿刺診斷術、耐多藥結核病診療技術、非結核分枝桿菌病診療技術、兒童肺部疾病診療技術、急慢性肺部炎癥性疾病診療、肺部腫瘤診療技術、肺部急診的綜合救治、肺外科等等。

在科研立項方面，2010—2014年間共67項。其中包括：與北京胸科醫(yī)院聯合開展國家科技攻關課題“耐藥結核病綜合治療臨床研究”；與北京胸科醫(yī)院聯合進行“氯法齊明治療耐藥結核病的安全性、耐受性、和有效性的多中心、對照臨床研究”；與長沙中心醫(yī)院聯合進行“中西聯合治療耐多藥肺結核多中心、隨機、對照、開放的臨床研究”；參與Tibotec，西安楊森《TMC207- TiDP13-C209》全球多中心抗結核新藥貝他喹啉（原代號TMC207）的Ⅱ期臨床試驗等研究項目。

此外，還承擔吳階平基金會項目“厄羅替尼對培美曲塞治療晚期老年非鱗型NSCLC隨機對照研究”、 “貝伐單抗聯合多西紫杉醇二線治療晚期非鱗型NSCLC隨機對照研究”，福建省自然科學基金計劃項目“應用蛋白質指紋圖譜技術快速鑒別診斷菌陰肺結核 ”、福建省醫(yī)學創(chuàng)新課題“外周血TYMS mRNA表達與復治肺腺癌患者培美曲賽療效的初步探討”等。近年來，還成功申報福建省衛(wèi)生廳青年科研課題14項、福州市科技局相關項目30余項。

4　福建省結核病臨床學科發(fā)展面臨的挑戰(zhàn)

福建省三次結核病流行病學調查結果顯示，活動性肺結核患病率1979年為910/10萬（列全國第6位），涂陽患病率1979年為312/10萬（列全國第1位）［8］；1990年肺結核患病率降為352/10萬（降為全國第21位）［9］，涂陽患病率降為132/10萬（列全國第11位）。

4.1臨床耐藥率高

4.1.1面上肺結核患者耐藥狀況

在全球基金項目的支持下，我省加入WHO/IUATLD全球結核病耐藥性監(jiān)測項目，進行藥敏試驗1452例，鑒定為結核分枝桿菌復合群1389例，總體耐藥率為24.0%，耐多藥率5.7%，廣泛耐藥率為0.1%，其中初始耐藥率為20.7%，初始耐多藥率為3.2%，獲得性耐藥率為36.8%，獲得性耐多藥率為15.7%，獲得性廣泛耐藥率0.4%［10］。

4.1.2臨床肺結核患者耐藥率高

福建省疾控中心門診二部對2001—2010年就診者中的264例復治肺結核患者進行結核分枝桿菌耐藥情況檢測。結果顯示，總耐藥率為68.94%，總耐多藥率（MDR-TB）為51.14%，總耐藥率和總耐多藥率青年組、老年組分別高達72.46%、75.55%；4種抗結核藥耐藥頻率以RFP（57.2%）、INH（50.0%）為高，同時耐RH占首位?？梢?，復治肺結核患者的高耐藥率應引起足夠重視，需采取更多措施降低耐藥率［11］。

福州肺科醫(yī)院曾對2009—2010年門診痰菌培養(yǎng)陽性并經菌種鑒定為結核分枝桿菌的440例患者進行藥物敏感性測定，結果顯示，同時耐HR 9.1%，耐HRE 2.7%耐SHR 9.8%，耐SHRE 15.0%，總MDR-TB為58.2%。

臨床MDR-TB患者對二線藥耐藥情況也不容忽視。福州肺科醫(yī)院的70例臨床MDR-TB患者，對4種二線藥氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、阿米卡星（AMK）和卷曲霉素（CPM）進行藥物敏感性檢測。其中，總耐藥率為61.4%，對氧氟沙星（OFLX）、左氧氟沙星（LVFX）、阿米卡星（AMK）和卷曲霉素（CPM）耐藥率分別為48.6%、40.0%、17.1%、7.1%。初治耐藥率為57.7%，復治耐藥率達63.6%。符合廣泛耐多藥（XDR-TB）診斷者5例（7.1%），包括初治者1例（1.4%），復治者4例（5.7%）。結果顯示，耐多藥結核病患者對這4種抗結核二線藥物的耐藥率已經到了一個較高水平，應引為重視［12］。

4.2耐藥性結核病難以應對

其主要原因有：

4.2.1結核菌基因突變因素

許多結核分枝桿菌具有對某種抗結核藥的耐藥基因，自然對某種抗結核藥有耐藥性。福州肺科醫(yī)院與國家CDC聯合開展的國家自然科學基金資助項目研究表明［13］，在110株結核菌臨床分離株中，有73株為RFP耐藥株，通過聚合酶鏈—單鏈構象多態(tài)性（PCR—SSCP）分析，利福平耐藥株中，有47株（64.38%）有突變存在，其中有36株（76.6%）出現rpoB基因突變。此外，結核菌katG基因的完全缺失或是inhA編碼基因突變度可能導致對異煙肼（INH）的耐藥。此外，也由于結核菌具有自然突變性，從而產生耐藥。

4.2.2初始診斷過于簡單

2012年，國外有報道指出：MDR-TB的廣泛流行與患者在公共衛(wèi)生機構或醫(yī)院的診斷與治療不充分有關。

《2000年全國結核病流行病學抽樣調查報告》指出［14］：“本次流調的初始耐藥率為18.7%，其中近60%的初始耐藥病人對2種以上的抗結核藥物、10.2%對4種以上抗結核藥耐藥；初始病人中INH+RFP耐藥者占40.8%，這一結果對目前初治菌陽病人以INH和RFP為主的四聯方案治療是一個潛在的威脅?！?/p>

眾所周知，耐INH的患者，如果依然用一線標準化療方案治療，不久也會對RFP產生耐藥，這就形成了耐多藥結核病。2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查報告顯示［3］：“一線抗結核藥品耐藥率為36.8%。其中，初治患者對一線抗結核藥品耐藥率為36.9%，復治患者對一線抗結核藥品耐藥率為35.9%”，如此高的耐藥率僅用簡單的診斷方法是難以應對的。

4.2.3初始治療方案缺乏個體化

病原微生物在演變，而治療未能根據病情、痰菌情況、既往用藥史及藥敏試驗結果而制定相應的化療方案，這不能不說是產生耐藥結核病和治療失敗的重要原因之一。例如，在原發(fā)耐異煙肼或利福平耐藥率較高的地區(qū)或個例，即使采用規(guī)范的HRZE（S）全程治療方案，也僅僅是相等于無效的單藥治療方案，從而很快就轉為耐多藥結核病。正如我省CDC專家所說［15］：“要徹底治療初治病例，應從有無原發(fā)耐藥、選擇化療方案與療程3個方面考慮。初治病例的治療原則是針對原發(fā)耐藥，預防繼發(fā)耐藥，爭取療程結束前痰菌陰轉，防止初治演變?yōu)閺椭尾±??！边@一論述非常正確。

4.2.4對患者治療管理督導不力

患者沒有按方案全程規(guī)范治療，中斷或間斷用藥是造成耐藥的主要原因。全面貫徹DOTS策略不夠，包括對患者治療管理督導不力等。

《2010年全國第五次結核病流行病學抽樣調查資料匯編》指出，在流調前已診斷的137例已知患者中，有123例曾接受過抗結核治療。接受治療者中，中斷治療者28.5%。其中在綜合醫(yī)院治療者中斷治療率占57.1%，結防機構中斷治療者占17.7%，結核病院/?？漆t(yī)院中斷治療者1例［3］。這樣高的間斷、中斷治療率反映了治療管理督導的不力。福州肺科醫(yī)院調查顯示，在166例復治涂陽肺結核住院患者中，無收入或低收入者占79.5%；60.2%患者覺得就醫(yī)不便；住院前有中斷用藥史者占43.9%，中斷用藥≥2周者達52.1%［16］。

4.3人力資源緊缺

從我省面上的結核病防治人力資源來看，確實難以應對結核病診療的形勢要求。按規(guī)范要求，我省、市、縣級分別至少應由24名、143名和842名有經驗的專業(yè)人員組成。目前，各級分別配備結核病防治專業(yè)人員17名、69名和461名，我省9個設區(qū)市共管轄86個縣（市、區(qū)），醫(yī)生人均服務人口數為78543人、半徑為5.14千米、患者數為49（例），可見結核病防治人力資源之緊缺［17］。

我省臨床結核病科醫(yī)技人員也十分緊缺。以福州肺科醫(yī)院為例，目前該院結核病科共有床位200張，結核學科專業(yè)醫(yī)師近20人，其中主任、副主任醫(yī)師10人。全年共發(fā)現并報告活動性肺結核3401例，其中肺結核3011例，肺外結核390例；接受住院結核病患者3119例。結核病科高級醫(yī)師除承擔住院病例診療任務外，還承擔5個門診診室的專家診療任務，每個診室日均接診130～140例。結核科專家還需安排特定時間開展教學、下鄉(xiāng)診療任務。

4.4實驗室條件差

我省結核病實驗室設施設備配置差，普遍停留在結核病檢驗的初級階段。2013年，全省僅有50個縣（市）區(qū)可以開展培養(yǎng)工作，僅4個設區(qū)市可以開展分枝桿菌菌種鑒定及藥敏試驗工作。生物安全2級及以上的負壓實驗室、生物安全柜、快速分子診斷儀器以及其他新的檢測檢驗技術設備等配備明顯不足，這些都嚴重阻礙了我省結核病實驗室能力建設。

5　福州肺科醫(yī)院結核病臨床診療學科建設舉措

5.1適應學科發(fā)展，制定相關制度

近幾年來，福州肺科醫(yī)院進一步制定并完善了醫(yī)療質量管理組織，包括醫(yī)療質量管理、藥事管理、抗生素專項整治、醫(yī)院感染管理、病案管理、輸血管理委員會，定期研究醫(yī)療管理等內容；建立了出診管理、特殊物品、高危物品分級管理制度，適應醫(yī)院發(fā)展新需求；進一步制定和落實臨床及醫(yī)技科室醫(yī)療工作與醫(yī)療質量考核標準與實施方案，并每季度至少檢查一次合理使用基本藥物等情況；嚴格落實十六項核心制度，通過每月專項檢查與重點抽查，每季度全面檢查，發(fā)現問題及時反饋，對所有學科存在的問題提出整改并進行督查，促進管理制度落到實處。

5.2加大人才培養(yǎng)力度，促進重點專科建設

福州肺科醫(yī)院從多方面采取措施，加大人才培養(yǎng)和引進力度，詳細擬定技術人才培訓和重點專科建設計劃。2014年，該院先后選派醫(yī)療骨干40人次到全國、省內三甲醫(yī)院等醫(yī)療技術先進單位進修、學習或?？婆嘤枴?014年開展“三基”理論考核2次，共參加149人次，并進行技能操作考核，達到了預期的目的，取得較好的效果；與“健康之路”簽約預約門診服務，方便群眾就醫(yī)。該院還與尤溪縣醫(yī)院等建立了長久協(xié)作醫(yī)院關系。

2013年，該院接收本科、專科見習生、實習生797名；同年先后舉辦了“肺部疾病實用技術新進展研討會”、“福建省福州胸外科學術新進展研討會”、“結核病臨床實用診療技術研討班”，參會人員達1400多人次。通過這些舉措加強了與全省各醫(yī)院及基層醫(yī)療單位的聯系與交流，提高并促進了本學科的進一步發(fā)展。

5.3發(fā)揮?？漆t(yī)院技術特色，加強與基層醫(yī)院的合作

為充分發(fā)揮?？漆t(yī)院特色，福州肺科醫(yī)院加強與基層醫(yī)院的合作，擴展醫(yī)院業(yè)務范圍，從“送出去”、“迎進來”兩條途徑，加強醫(yī)療技術交流，采取了相應措施，如：派出主治醫(yī)師以上專業(yè)人員下鄉(xiāng)支持工作，2014年派出副主任醫(yī)師以上專業(yè)技術人員600多人次到相關醫(yī)院協(xié)助疑難病例會診，針對傳染病疫情，參加院外“法定傳染病疫情分析技術培訓班”、“結核病防治規(guī)劃新指南培訓”等。

5.4積極推進科研與教學工作

5.4.1積極推進醫(yī)療科研工作

福州肺科醫(yī)院努力探索“科技興醫(yī)，科技興院”的新路子，不斷加大院內醫(yī)學科研管理力度，健全科研制度和激勵辦法，增加醫(yī)院科研資金投入，完善科研工作的配套設施建設，鼓勵醫(yī)護人員積極開展科研工作。同時，結合專業(yè)技術特點，引進并開展新技術、新療法和新項目。為更好地滿足臨床和科研需要，近年該院新增6臺大型檢驗設備，結核分枝桿菌耐藥基因位點檢測儀可以快速對病人結核菌耐藥情況進行判斷，分枝桿菌菌種鑒定儀可以快速鑒定結核和17種非結核分枝桿菌，大型生化儀器，每小時可進行2000個標本測試，大大提高了檢測效率，縮短門診患者肝功能檢測報告時間。

5.4.2順應科技與形勢發(fā)展

福州肺科醫(yī)院網絡遠程會診系統(tǒng)已于近年正式開通運行。通過這一平臺，可與中國結核病防治臨床中心進行語音視頻交流；還開展了遠程結核病診療技能培訓，進行影像檢查信息采集和傳輸，討論病人病情，指導對患者的檢查和制定最佳診療方案等。目前，該系統(tǒng)還與上海肺科醫(yī)院、山東胸科醫(yī)院、廣州胸科醫(yī)院、哈爾濱胸科醫(yī)院等成功進行網絡對接，并向本省各地開展遠程結核病診療技能培訓。

5.4.3認真開展健康教育與健康促進工作

近年，福州肺科醫(yī)院投入數萬元經費用于健康教育與健康促進工作，包括：充分利用健康教育宣傳欄、禁煙標志、各種指引標識牌、就診流程、檢查注意事項、文化長廊、門診大廳LED投影設備、院刊科普專欄等陣地，廣泛宣傳衛(wèi)生保健知識；各科室將健康教育納入每月一次的工休座談會；根據病人具體情況和呼吸道傳染病流行態(tài)勢，有針對性地進行健康指導，發(fā)放相關健康教育處方；2014年組織社區(qū)健康教育活動7場，發(fā)放健康教育宣傳材料1000多份，舉辦肺結核以及有關哮喘、慢性肺阻及過敏性疾病專題公益講座5場，加強對健康教育與健康促進工作的監(jiān)管力度，每月隨機詢問各病區(qū)5名患者或家屬，調查健康教育落實情況，知曉率達98%。

6　福建省結核病臨床學科發(fā)展思路

我國為結核病高發(fā)國家，要在20年內達到“初步消滅”結核病是難以實現的。但是，隨著科學技術的發(fā)展，我們必須針對WHO近年提出的“全球每年約有300萬人‘錯失’早期發(fā)現與治療的機會”，“特別是對于所有受到MDR-TB感染者所給予的診療措施還很不力”等方面，盡心盡力尋求發(fā)展，以便為結核病控制工作發(fā)揮臨床診療方面應有的作用。

6.1建立并積極發(fā)揮醫(yī)院聯盟作用

《全國結核病醫(yī)院聯盟規(guī)章》指出：“本聯盟宗旨：組織和團結全國結核病醫(yī)院，以公益性以及社會責任為導向，以貫徹國家結核病防治規(guī)劃為目標，以提高醫(yī)院管理及診療水平為目的，開展醫(yī)院間的交流與合作，開展聯盟與國內外機構間的交流與合作，提高結核病管理和診療水平，為結核病患者更好服務。”本著《全國結核病醫(yī)院聯盟規(guī)章》精神，福建省也應該推動“以結核病作為主要診療病種、結核病編制床位大于60張的醫(yī)療機構，包括胸科醫(yī)院、肺科醫(yī)院、傳染病醫(yī)院、結核病防治所等”形成聯盟關系，發(fā)揮其相應的積極作用。聯盟的業(yè)務范圍為：（1）貫徹、設施全國及福建省結核病防治規(guī)劃。（2）為我省衛(wèi)生行政管理部門和業(yè)務部門制訂結核病相關政策或規(guī)范提供咨詢和幫助。（3）倡導和制定我省結核病規(guī)范化診斷、治療、管理以及結核病健康促進制度。（4）開展結核病醫(yī)院間的交流與合作，包括醫(yī)院管理、學術交流、人才培養(yǎng)、科學研究及遠程會診等。（5）開展結核病醫(yī)院與國內外機構間的交流與合作。（6）逐步建立結核病醫(yī)院患者診療信息共享平臺。（7）逐步建立結核病資源庫，搭建我省結核病研究合作中心。

6.2肺結核診斷理念迫切需要更新

《結核病預防控制工作規(guī)范》（下稱《規(guī)范》 ）［18］指出：結核病專科醫(yī)院，“除常規(guī)的分枝桿菌檢查項目外，承擔其他結核病診斷新技術、新方法的實施和基礎研究，承擔分枝桿菌最終的菌種鑒定工作?！?“有條件的地（市）可以在省參比室的核準和指導下開展分離培養(yǎng)及藥物敏感性測定工作。”

《規(guī)范》還指出：“各級結核病實驗室根據結核病防治工作需要和當地實際情況，開展相應的結核病實驗室檢查。結核病實驗室檢查主要包括：涂片抗酸染色顯微鏡檢查、分枝桿菌分離培養(yǎng)、分枝桿菌藥物敏感性試驗、分枝桿菌菌種鑒定、分枝桿菌基因分型、分枝桿菌血清學及核酸擴增檢測等?！薄兑?guī)范》特別指出：“分枝桿菌藥物敏感性試驗對于結核患者合理的藥物選擇、合適的藥物劑量以及針對耐藥患者的預防控制具有積極的作用?！?/p>

2013年國家衛(wèi)計委頒布的《結核病防治管理辦法》（下稱《辦法》）［19］重申了上述指令。為此，我們認為，福建的肺結核診斷不應停留在應用百余年的痰涂片診斷技術，應該執(zhí)行《規(guī)范》所提出的要求，推行“結核病診斷新技術、新方法”，至少應普及開展“分枝桿菌分離培養(yǎng)、分枝桿菌藥物敏感性試驗、分枝桿菌菌種鑒定”。

6.3關于結核病治療

《結核病防治管理辦法》指出，結核病定點醫(yī)療機構應當對肺結核患者進行診斷，并對其中的傳染性肺結核患者的密切接觸者進行結核病篩查。承擔耐多藥肺結核防治任務的結核病定點醫(yī)療機構應當對耐多藥肺結核可疑者進行痰分枝桿菌培養(yǎng)檢查和抗結核藥物敏感性試驗。結核病定點醫(yī)療機構應當為肺結核患者制定合理的治療方案，提供規(guī)范化的治療服務。設區(qū)的市級以上結核病定點醫(yī)療機構嚴格按照實驗室檢測結果，為耐多藥肺結核患者制定治療方案，并規(guī)范提供治療。

關于耐多藥結核（MDR-TB）治療與管理，《結核病防治管理辦法》提出：（1）依據既往用藥史和/或藥物敏感試驗采用標準治療方案或個體化治療方案。（2） 堅持聯合用藥的原則，方案中包括3種以上敏感或未曾使用過的抗結核藥物。（3）痰菌陰轉后繼續(xù)治療至少18個月，總療程為24～36個月。（4）實施全程督導管理，有條件地方的耐多藥結核病患者在強化期應該住院治療。

6.4快速發(fā)現結核感染者和患病者

6.4.1引進并普及新的檢測技術

積極探索引進先進技術，以彌補當前的不足。目前，我省除少數專科單位外，基層或是大多數縣（市）對于肺結核的診斷，依然采用痰涂片找抗酸桿菌或培養(yǎng)法，這已經難以應對現實疫情的需求。

6.4.1.1快速檢測結核感染者

目前，對于兒童結核感染者或是菌陰肺結核的發(fā)現，仍是一大難題。對于結核感染，現在依然用的是19世紀的PPD皮膚試驗。該試驗需要在72小時后觀察結果，且容易出現假陽性或假陰性，對重癥結核病如急性血行播散性結核病、結核性腦膜炎以及免疫低下患者，多出現假陰性從而難以輔助診斷。再者，對于是結核分枝桿菌或是非結核分枝桿菌感染，更是難以鑒別。

2014年，有專家報道了對兒童活動性肺結核診斷的新的T細胞活化標記結核試驗結果。作者采取前瞻性研究方法，于2011—2012年間，在姆貝亞醫(yī)學研究中心，通過痰培養(yǎng)結核分枝桿菌和外周血單個核細胞檢測確認為結核的兒童共130名進行 TAM-TB檢測的評估。結果，130名兒童中，有17名TAM-TB檢測結果未能證實。作者認為TAM-TB檢測對結核診斷的靈敏度為83.3%，特異性為96.8%。平均診斷的中位時間為5天。作者認為tam-tb法是一種快速、準確的血液測試，以提高對兒童結核病診斷的潛力［20］。

此外，目前國際上已應用γ-干擾素釋放試驗成熟的技術，如T-SPOT-TB（T-SPOT）試劑盒和QuantiFERON-TB Gold In-Tube（QFT-GIT）試劑盒，這兩種試劑盒分別根據ELISPOT 和ELISA 的原理而設計。

有學者收集16 篇關于γ-干擾素釋放試驗對兒童結核病診斷的獨立研究。一項META 分析顯示，γ-干擾素釋放試驗在結核病患兒中診斷的敏感度與PPD 試驗相似，為85%；而在健康兒童中篩查潛伏結核感染者時，由于其不受卡介苗接種的影響，顯示出了較高的特異度（90%～100%），遠高于PPD 試驗（56%）。

6.4.1.2新型熒光肺結核檢測方法

美國研究人員開發(fā)出一種簡單易行的新型肺結核檢測方法，只需在檢測裝置中加入痰液，若含有結核桿菌，檢測裝置就會發(fā)出熒光，有需要的人還可在家自行檢測。

美國斯坦福大學等機構研究人員報告說，結核桿菌會分泌一種名為BlaC的酶，據此設計出一種能與這種酶反應的分子，兩者反應后會發(fā)出熒光。在此基礎上制成的檢測裝置只需在其中加入痰液，若含有結核桿菌，檢測裝置就會發(fā)出熒光。這種檢測裝置可以由患者或疑似結核病者自行檢測，如果自行檢測者拿不準如何判斷熒光，可用手機拍照后傳給專業(yè)醫(yī)生，無須親自到醫(yī)院就能獲知檢測結果。

6.4.1.3快速檢測MDR-TB

目前我省僅福州肺科醫(yī)院等少數單位應用分枝桿菌快速檢測儀（BACTEC960）開展結核菌檢測技術。但是，盡管是BACTEC960，目前仍有更先進檢測技術有待應用。例如：

（1）快速檢測MDR-TB

Xpert MTB/RIF法是一種新型的實時聚合酶鏈反應對結核分枝桿菌（MTB）和利福平（RIF）的檢測技術。有學者評估了這一檢測的性能和對耐利福平結核分枝桿菌在臨床標本中的識別作用。該文作者分析了在韓國的二級醫(yī)院住院的383例疑似肺結核患者的臨床標本。通過Xpert MTB/RIF檢測，與抗酸桿菌涂片、培養(yǎng)以及藥敏試驗（DST）進行對照。結果顯示，Xpert MTB/RIF法的敏感性、特異性、PPV和NPV分別為73.85%、99.03%、94.12%和94.72%。5例RIF耐藥的Xpert MTB/RIF檢測中，4例（80%）被確診患為MDR-TB［6］。

Xpert MTB/RIF 試驗作為MTB 檢測的新方法，其臨床指導意義尤為重要。該試驗是2010 年WHO推薦使用的結核病診斷新方法。在已發(fā)表的文獻中，共計有10 篇關于Xpert MTB/RIF 在成人結核病診斷中的獨立研究。對患者呼吸道標本的研究發(fā)現，該試驗在痰涂片陽性結核病中的敏感度為98%～100%，痰涂片陰性結核病中的敏感度為57%～83%。Mooure 等對Xpert MTB/RIF試驗的影響因素進行了分析，結果顯示，臨床標本MTB 含量越高，Xpert MTB/RIF 試驗結果陽性率越高；標本凍存時間長短對Xpert MTB/RIF 試驗結果影響不明顯。有研究評估了Xpert MTB/RIF 在非呼吸道標本中（腦脊液、胃液、組織、胸水、尿液、糞便）診斷結核病的價值。結果顯示，以臨床綜合診斷結果為肺外結核病的診斷金標準時，Xpert MTB/RIF 試驗的敏感度較高，為77.3%～95.0%，特異度達到98.2%～100.0%。

（2）EMB CAB檢測

新澤西州立大學一項新研究證實：結核菌耐藥性的產生，往往是以分步進行的方式積累突變，雖然初始突變的影響最小，但病菌獲得其他突變后會發(fā)展高層次的耐藥。這項研究發(fā)表在Nature Genetics雜志上。

一線抗結核藥物乙胺丁醇（EMB）的作用機制在于阻斷結核菌保護性細胞壁合成所需的細菌基因。這些結核菌中幾個基因（統(tǒng)稱EMB CAB操縱子）的突變，已確定在耐藥結核菌株中存在，并且單基因突變已被認為能致使結核菌產生耐藥性。

（3）BACTEC 960檢測技術應該普遍推行

結核菌快速檢測系統(tǒng)（BACTEC 960）檢測技術較傳統(tǒng)的L-J結核菌培養(yǎng)具有快速、檢出率高、可信度高等性能，且對于發(fā)現早期耐藥有著一般培養(yǎng)不可替代的作用，所以應該在本省普遍推行，以利于早期發(fā)現耐藥性結核病并施以針對性治療。

6.5關于MDR-TB、XDR-TB治療問題

亟待開發(fā)新型抗結核藥物來克服結核桿菌的耐藥性問題，國外在試行的藥物有：

6.5.1氟喹諾酮類藥物（FQs）

FQs具有半衰期長、殺菌活性強、可與其他抗結核藥聯合使用等特點，成為縮短療程和抗耐藥的重要候選藥物，同時還有殺傷持留菌的功效，其通過抑制DNA促旋酶活性來抑制細菌生長。但是，最近研究發(fā)現，結核分枝桿菌五肽重復蛋白Mfp A可以模擬DNA結構，能直接與促旋酶互作從而阻斷氟喹諾酮的結合。MfpA突變可以降低結核分枝桿菌氟喹諾酮抗性，這表明MfpA可保護DNA旋轉酶免受氟喹諾酮的影響。但在體外的無細胞體系中，MfpA并不能保護氟喹諾酮對DNA促旋酶活性的影響。這說明在結核分枝桿菌中可能存在其他因素影響MfpA的功能。

6.5.2阿維菌素有望治療結核病

阿維菌素（Avermectin）通常用以祛除寄生蟲病。近期，加拿大不列顛哥倫比亞大學的微生物學家發(fā)現該藥有治療肺結核作用，包括對耐多藥和廣泛耐多藥臨床分離株結核分枝桿菌有效。為此，他們認為，阿維菌素可以被用來治療肺結核［21］。

6.5.3利奈唑胺（linezolid）或可治療XDR-TB

刊登在國際著名雜志NEJM上的一項研究結果揭示了linezolid對于治療XDR-TB有明顯療效，而且很少有病人產生耐藥性。該藥物是治療急性細菌感染的有效藥物。然而接受該藥物治療的病人有82%都表現出了明顯的不良反應，可能是由于服用藥物的關系。

6.5.4關于Bedaquiline（Sirturo雙芳基喹啉類抗結核藥，中文藥名：貝達喹啉片)

Bedaquiline是一種新的口服類的抗分枝桿菌藥。它對結核分枝桿菌（MTB）和非結核分支桿菌（NTM），尤其是結核分枝桿菌復合體（MAC）和膿腫分枝桿菌（單克隆抗體）以及耐多藥結核（MDR-TB）的治療是有效的。它可與5種藥物聯合使用，療程為6個月。常見的副作用包括惡心、關節(jié)痛、厭食和發(fā)熱［22-23）。

福州肺科醫(yī)院與北京胸科醫(yī)院聯合進行“耐藥結核病綜合治療臨床研究”，包括應用氯法齊明治療耐藥結核病，與西安楊森《TMC207-TiDP13-C209》，全球多中心抗結核新藥新藥貝他喹啉（原代號TMC207）的研究，爭取能早日應用于臨床。

6.6有針對性地應用個體化治療方案

2010年全國第五次流調已經發(fā)出警言：“結核分枝桿菌對檢測的4種一線抗結核藥物的任一耐藥率為36.8%，初治患者為36.9%，復治為35.9%；對檢測的7種二線抗結核藥物的任一耐藥率為24.6%，初治患者為25.7%，復治為17.9%；對檢測的11種抗結核藥物的任一耐藥率為42.2%，初治患者為42.7%，復治為38.5%?！蔽覈?2000年《流調報告》針對當時的耐藥情況就已經指出：“這一結果對目前初治菌陽病人以INH和RFP為主的四聯化療方案治療的一個潛在的威脅”。而今，這樣高的耐藥率，如果我們依舊還用不適宜的方案，即對新發(fā)肺結核患者僅根據涂片痰檢結果即投以統(tǒng)一化療方案的治療方法，顯然是有悖于科學性和人道主義的。為此，應盡速采取對新發(fā)現的肺結核患者，依據痰菌培養(yǎng)和藥敏測定結果有針對性地選定合理的個體化治療方案。

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課題組成員：

1. 陳力舟，福州肺科醫(yī)院副院長，副主任醫(yī)師；

2. 陳曉紅，福州肺科醫(yī)院科主任，主任醫(yī)師；

3. 王琳，福州肺科醫(yī)院院長，主任醫(yī)師；

4. 黃明翔，福州肺科醫(yī)院科主任，主任檢驗師；

5. 王潔，福州肺科醫(yī)院科主任，副主任醫(yī)師；

6. 林淑芳，福建省疾病預防控制中心科長，副主任醫(yī)師；

7. 黃智忠，福建省疾病預防控制中心，副主任醫(yī)師。