自然妊娠后黃體功能不足的治療及妊娠結(jié)局

王含必 湯 鮮 劉美芝 張 穎 鄧成艷* 郎景和

1. 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科(100730);2. 湖南省婁底市中心醫(yī)院生殖中心

·經(jīng)驗交流·

自然妊娠后黃體功能不足的治療及妊娠結(jié)局

王含必1湯 鮮2劉美芝1張 穎1鄧成艷1*郎景和1

1. 北京協(xié)和醫(yī)院婦產(chǎn)科(100730);2. 湖南省婁底市中心醫(yī)院生殖中心

正常育齡婦女月經(jīng)中期下成熟卵泡排卵，殘存的卵泡結(jié)構(gòu)形成黃體分泌雌、孕激素，為胚胎的種植和生長提供必要的條件。正常情況下不需要保胎治療，但有異常狀態(tài)時會用藥物保胎。自然妊娠后性激素保胎治療中的很多問題一直存在爭議。本文回顧性分析了在臨床中接受孕激素保胎治療的患者，就用藥過程中的問題進行分析探討。

1 對象與方法

1.1 研究對象

收集2010年7月～2014年10月在北京協(xié)和醫(yī)院婦科門診接受黃體支持治療的患者共233例，納入標準是曾因懷疑為黃體功能不足導(dǎo)致流產(chǎn)的患者，或在早孕期發(fā)生陰道流血、輕度腹痛等先兆流產(chǎn)癥狀而到本院就診的自然妊娠的婦女，本次妊娠后激素檢測證實為黃體功能不足者。研究對象排除標準:排除了葡萄胎、宮頸息肉、炎癥等原因?qū)е碌脑缭衅诔鲅盁o黃體功能不足者。

1.2 方法

治療前先記錄詳細病史進行激素水平測定，根據(jù)病史及癥狀體征給予相應(yīng)的黃體支持治療。治療前進行知情同意簽字，告知藥物保胎治療可能面臨的風險：異位妊娠、保胎治療失敗患者充分知情并確認簽字后進行藥物保胎治療。黃體支持治療使用的藥物包括黃體酮注射液(浙江仙琚制藥股份有限公司，H33020828，20mg/支)，琪寧(浙江愛生藥業(yè)有限公司，H200310990,5mg/粒)。據(jù)文獻報道當患者的激素水平維持在孕酮(P)≥30ng/ml可維持妊娠[1]，故激素用量計算以黃體酮20mg，琪寧200mg能夠在24 h維持血中孕酮濃度 7 ng/ml。但是每位患者對藥物的吸收代謝不同而存在個體差異。用藥量最大的患者一天中使用劑量為黃體酮40mg，2次/d，另加用琪寧200mg，晚上睡前置陰道。用藥3 d后，抽血查性激素水平，根據(jù)血中激素水平進行再次調(diào)整用藥量，維持血清中P≥30 ng/ml。如患者不能耐受肌肉注射黃體酮治療，如發(fā)生皮膚硬結(jié)等改變，則使用琪寧替代黃體酮，琪寧最小使用劑量為100 mg/d，最大使用劑量為100 mg/次，4次/d。治療期間觀察患者的陰道流血的緩解情況，腹痛緩解情況，并隨診觀察P及人絨毛膜促性腺激素(hCG)水平。當隨診患者的P≥30 ng/ml，臨床先兆流產(chǎn)癥狀消失，則開始逐漸減少激素用量。以每3 d減少一支黃體酮注射液或100 mg琪寧的速度逐漸減量至最終停藥。最后對所有的患者進行電話隨訪，記錄妊娠結(jié)局。激素水平的檢測采用貝克曼庫爾特UnicelTMDXI800Accsss(全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析儀)測定。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 一般情況

233例患者年齡31.8±4.1(24～45)歲，妊娠次數(shù)2.2±1.3(1～8)次，其中15例曾生育一胎,1例有2次足月生育史。對所有患者進行妊娠結(jié)局的電話隨訪，共隨訪到206例(87.9%, 206/233)，失訪27例(11.6%, 27/233)原因是電話為空號。

2.2 既往病史情況

研究對象均有不良病史,詳細病史見表1。有胚胎停育史者年齡33.0±4.1(26～45)歲。調(diào)查對象中有反復(fù)流產(chǎn)的患者77例，流產(chǎn)2.5±0.7(2～5)次。反復(fù)流產(chǎn)者中有5次胚胎停育史者3例，4次停育史者12例，3次停育史者10例。既往胚胎停育時進行了清宮送絨毛染色體檢查共9例，其中6例染色體異常，分別為2例69,XXX，2例47XX,+16，1例47XX,+22，1例47XX,+13。

表1 調(diào)查對象既往不良病史情況

2.3 孕激素保胎治療時間

研究對象根據(jù)激素檢測結(jié)果給予孕激素治療，治療前后P分別為23.15±7.02ng/ml和30.38±10.38ng/ml，二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-4.05，P<0.001)。其中接受藥物治療時間>12孕周的共120例(51.5%，120/233)，治療≤12孕周的有113例(48.5%，113/233)。治療時間<12孕周和治療時間>12孕周婦女的治療平均孕周分別為(9.1±1.6)孕周(5～11孕周)和(15.9±3.4)孕周(12～25孕周)，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異(t=16.2，P<0.01)。胚胎停育發(fā)生率治療<12孕周為46.9%，治療>12孕周為4.2%，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.001，χ2=46.6)。胚胎停育組和活產(chǎn)組的治療孕周分別為8.8±1.8(5～13)孕周和13.9±4.1(8～25)孕周，兩者比較有統(tǒng)計學(xué)差異(t=8.1，P<0.01)。治療<8孕周的患者均發(fā)生胚胎停育，治療>13孕周的患者無胚胎停育發(fā)生?；颊咦钤缤Ｖ辜に刂С种委煹氖侨焉?0 d，最晚停止支持治療的在妊娠209 d。

2.4 妊娠結(jié)局

233例研究對象共隨訪到206例，其中58例發(fā)生生化妊娠、胚胎停育或晚期引產(chǎn)或流產(chǎn)，足月分娩共148例，其中4例新生兒畸形(2.7%)?！?2孕周及>12孕周保胎治療后的妊娠結(jié)局見表2。有反復(fù)流產(chǎn)病史的79例患者，經(jīng)積極保胎后足月生產(chǎn)者47例，占59.5%(47/79)。另外1例因妊娠期高血壓于孕31周行剖宮產(chǎn)術(shù)。1例于孕3個月因?qū)m頸內(nèi)口松弛發(fā)生中期流產(chǎn)。17例再次發(fā)生胚胎停育，占21.5%(17/79)。4例清宮送絨毛染色體中2例染色體異常，分別為49,XXX和47XX, +21。

表2 經(jīng)黃體支持治療研究對象的妊娠結(jié)局

3 討論

胚胎異常導(dǎo)致的流產(chǎn)是目前醫(yī)療所不能挽救的。如果胚胎異常，相應(yīng)也會引起孕酮降低導(dǎo)致流產(chǎn)。引起流產(chǎn)的第二個原因是黃體功能不足，如果是單純黃體功能不足導(dǎo)致的流產(chǎn)，補足了黃體也許就挽救了妊娠。因此建議僅對高危人群進行預(yù)防性黃體功能不足的治療。本研究入組的233例患者均有不良病史，最常見的依次是非意愿性妊娠人工流產(chǎn)史、不育史、稀發(fā)排卵或排卵障礙，其它還有子宮內(nèi)膜異位癥、異位妊娠史、子宮畸形、葡萄胎和高泌乳素血癥。對這些高危人群進行早孕期密切的隨訪觀察，警惕黃體功能不足的情況，必要時需要給與積極的藥物保胎治療。

本文中有4～5次不明原因胚胎停育史15例，其中9例經(jīng)激素保胎治療后足月生產(chǎn)，3例仍發(fā)生胚胎停育，3例失訪。提示我們對于即使有多次反復(fù)流產(chǎn)病史的患者再次妊娠時，如存在孕酮不足，經(jīng)過積極的激素支持治療，也可以達到一定的足月妊娠率。有相關(guān)文獻報道與此結(jié)論相似[3]。

當早孕期發(fā)現(xiàn)黃體功能不足需要進行藥物保胎治療時，往往由于孕期較早無法進行超聲檢測證實是否是宮內(nèi)妊娠。在本文中233例藥物治療的患者中發(fā)生異位妊娠僅1例，發(fā)生率(0.4%)低于文獻報道(1.5%～2%)[4]。盡管如此，在行早孕超聲檢查前需要雌、孕激素保胎的患者，仍需告知異位妊娠的風險。在獲得患者的知情同意后方可進行藥物保胎治療。

如果孕期黃體功能不足就會導(dǎo)致35%的女性發(fā)生反復(fù)流產(chǎn)[5]，在孕8周前去除黃體會導(dǎo)致流產(chǎn)[6]。孕激素通過增加子宮內(nèi)膜容受性，抑制子宮收縮，調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)，促進血管擴張增加血供來維持妊娠[7-8]。而在藥物保胎治療前需要患者充分知情，孕激素的支持治療只針對單純黃體功能不足者有效，在馬丁.代爾藥物大典中也明確提出這一觀點[9]。有學(xué)者證實早孕期孕酮值在25±5ng/ml時得以維持正常妊娠[2]。由于患者的個體差異，加之對藥物的代謝吸收不同，所以補充孕激素的用量個體間存在很大差異。對于保胎治療的患者，本文根據(jù)每位患者檢測的血中的孕酮水平來調(diào)節(jié)孕激素的使用劑量，以最終能夠維持血中孕酮值在30 ng/ml為治療目的。激素的減量過程也參考血中激素水平來逐漸減量。本文中有陰道流血癥狀的患者檢測激素水平發(fā)現(xiàn)孕酮值22.7± 6.5 ng/ml，在激素保胎治療陰道流血癥狀消失后，孕酮值達到31.4±10.5ng/ml。從另一角度支持維持孕酮值在30 ng/ml時可較好的支持妊娠。一方面，孕酮水平的提高可以發(fā)揮孕酮對胚胎的保護作用；另一方面，通過治療減少了患者恐慌心情。已有研究證實精神抑郁和隨之而來的流產(chǎn)間有明顯相關(guān)性[10-11]，各種心理因素會影響到免疫系統(tǒng)，即所謂的精神神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)與流產(chǎn)相關(guān)[12]。反復(fù)流產(chǎn)的患者更易發(fā)怒、抑郁、焦慮和感到悲痛及產(chǎn)生負罪感。所以消除患者的不良心理對于妊娠同樣可起到積極的作用。

黃體酮保胎的持續(xù)時間也是臨床中至今存在爭議的問題。在一個受孕周期，滋養(yǎng)層來源的hCG的出現(xiàn)使黃體獲得援助，使之免于溶解[13]。最早可以在排卵后7～8 d檢測到hCG[14]，它既可以刺激雌、孕激素的生成，又可以防止黃體溶解(黃體是妊娠前10周內(nèi)孕酮的主要來源)。孕6～11周開始形成胎盤，胎盤開始逐漸取代妊娠黃體的時間為妊娠8～10周。所以有學(xué)者認為黃體支持的時間應(yīng)該在胎盤功能建立后停止。而在臨床工作中發(fā)現(xiàn)即使在孕12周以上時，仍舊有部分患者的孕激素水平較低，可能由于胎盤功能建立不夠完善。黃體酮支持治療的時間不能一概而論，治療周期長短取決于黃體及胎盤功能的建立狀況。本文中胚胎停育及生化妊娠多發(fā)生在早孕期，從治療時間與妊娠結(jié)局分析比較來看，隨著治療時間的延長，足月妊娠的比例也明顯提高。更確鑿的結(jié)論仍需要大樣本的臨床對照研究來證實。但是妊娠性激素的補充不能改變胚胎的質(zhì)量，即使是性激素補充充分的仍然有胚胎停育的可能。

由于胚胎停育的原因主要是由于染色體異常導(dǎo)致(發(fā)生率50%～70%)，是否黃體酮保胎治療會使非整倍體胚胎存活？有證據(jù)證明由于染色體異常導(dǎo)致的流產(chǎn)與免疫調(diào)節(jié)導(dǎo)致的流產(chǎn)機制不同。由于染色體異常影響到母胎間血管的異常，這是發(fā)生種植的關(guān)鍵因素，使得胚胎不能正常發(fā)育繼而發(fā)生流產(chǎn)。而免疫調(diào)節(jié)異常導(dǎo)致的流產(chǎn)與此不同，其母胎間血管發(fā)育正常，而免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的血管炎、炎癥和血凝系統(tǒng)被激活導(dǎo)致流產(chǎn)。孕酮只干預(yù)后一種機制。如果是染色體異常，妊娠尚未發(fā)展到有免疫活性細胞能夠接觸到胎兒的妊娠階段即死亡。孕酮作用的免疫調(diào)節(jié)在染色體異常的病例中不能發(fā)揮作用[15]。迄今為止母親及胎兒未發(fā)現(xiàn)任何暴露在孕酮下的不良影響[16]。本文中藥物保胎治療后足月生產(chǎn)的新生兒畸形率為1.9%，而文獻報道人群中的新生兒畸形發(fā)生率是3%[17]。

總之，早孕期不需要對所有患者進行性激素的檢查，但需額外關(guān)注高危人群。當有不良孕史及先兆流產(chǎn)癥狀及體征時需要使用性激素保胎治療，且治療僅對單純因黃體功能不足的先兆流產(chǎn)患者有效。

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[責任編輯：王麗娜]

2016-03-02

2016-03-24

*通訊作者：chydmd@sohu.com