厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺癌的臨床效果觀察

費(fèi)新雄，蔣忠君，張光林

(湖北省黃石市中心醫(yī)院 湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，湖北 黃石 435000)

厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺癌的臨床效果觀察

費(fèi)新雄Δ，蔣忠君，張光林

(湖北省黃石市中心醫(yī)院 湖北理工學(xué)院附屬醫(yī)院 腫瘤內(nèi)科，湖北 黃石 435000)

目的 探討厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺癌的臨床療效。方法 選取110例符合納入標(biāo)準(zhǔn)的晚期肺癌患者作為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組52例和觀察組58例。對(duì)照組患者給予調(diào)強(qiáng)放療，而觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合給予厄洛替尼治療。療程結(jié)束后，比較對(duì)照組和觀察組患者近期療效、不良反應(yīng)及血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase-2，MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平。結(jié)果 療效評(píng)價(jià)后顯示，觀察組近期總有效率明顯高于對(duì)照組(75.9% vs 57.7%，χ2=4.11，P<0.05)。 治療期間，觀察組和對(duì)照組患者Ⅰ-Ⅱ度、Ⅲ-Ⅳ度急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害等不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，與對(duì)照組相比，觀察組患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯降低(P<0.05)。結(jié)論 厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺癌能夠顯著提高近期療效，降低血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加。

厄洛替尼；調(diào)強(qiáng)放療；晚期肺癌；血管內(nèi)皮生長因子；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；基質(zhì)金屬蛋白酶-9

肺癌是臨床上常見的惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅患者健康及生命。但多數(shù)患者確診時(shí)疾病已經(jīng)進(jìn)入晚期，無法采用手術(shù)切除腫瘤病灶[1]。目前，放療是晚期肺癌的一種重要姑息治療手段，在縮小腫瘤、延緩腫瘤進(jìn)展中具有一定作用[2]。為了提高晚期肺癌患者的治療效果，臨床上在放療基礎(chǔ)上常聯(lián)合其他藥物，但目前尚無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，且療效不一，有待進(jìn)一步探討。因此，尋找既能提高晚期肺癌療效，又能降低不良反應(yīng)的方案一直是臨床上值得探討的課題。本研究旨在探討厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺癌的療效及對(duì)患者血清血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、基質(zhì)金屬蛋白酶-2(matrix metalloproteinase，MMP-2)和基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)水平的影響，以期為晚期肺癌的治療提供一定參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年1月～2014年8月于湖北省黃石市中心醫(yī)院腫瘤內(nèi)科接受治療的110例曾接受過化療方案治療失敗或復(fù)發(fā)的晚期非小細(xì)胞肺癌患者作為研究對(duì)象，通過隨機(jī)數(shù)字法分為對(duì)照組52例和觀察組58例。其中對(duì)照組患者男性28例，女性24例，年齡45～65歲，平均(53.7±8.9)歲；TNM分期：Ⅲ期34例，Ⅳ期18例；病理分型：腺癌46例，大細(xì)胞癌3例，類癌2例，黏液癌1例。觀察組患者男性30例，女性28例，年齡44～68歲，平均(54.6±10.3)歲；TNM分期：Ⅲ期37例，Ⅳ期21例；病理分型：腺癌48例，大細(xì)胞癌5例，類癌3例，黏液癌2例。所有患者均經(jīng)病理學(xué)檢查確診為非小細(xì)胞肺癌，無手術(shù)適應(yīng)征，具有可測量的腫瘤病灶，腫瘤TNM分期均為Ⅲ期-Ⅳ期，排除預(yù)計(jì)生存期<3個(gè)月、存在放療禁忌癥、血液系統(tǒng)疾病、自身免疫系統(tǒng)疾病、血常規(guī)異常、肝腎功能異常的患者。對(duì)照組和觀察組患者在性別、年齡、TNM分期及病理分型等一般資料方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組患者給予調(diào)強(qiáng)放療，基本步驟如下：患者均取仰臥位，采用熱塑體膜固定，然后進(jìn)行CT掃描，模擬定位，了解患者腫瘤病灶大小及其附近淋巴結(jié)的具體情況，評(píng)估患者病情，制定放療方案，再進(jìn)行全程調(diào)強(qiáng)放療，輻射劑量為2 Gy/d，每周治療5 d，總放射劑量為60 Gy(放療儀器為美國Varian Trilogy醫(yī)用直線加速器)。而觀察組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上給予鹽酸厄洛替尼片(上海羅氏制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20120060)治療，給藥方案：鹽酸厄洛替尼片150 mg，口服，1次/天，連續(xù)服用至腫瘤進(jìn)展。

1.2.2 療效評(píng)價(jià)及觀察指標(biāo)：患者分別于治療前、放療療程治療結(jié)束時(shí)、放療結(jié)束后4周3個(gè)時(shí)間點(diǎn)，采用CT影像學(xué)檢查測量腫瘤病灶大小，根據(jù)實(shí)體瘤療效標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)評(píng)價(jià)實(shí)體瘤近期療效，具體標(biāo)準(zhǔn)如下：完全緩解(complete remission，CR)：放療療程結(jié)束時(shí)，腫瘤病灶完全消失，且病灶消失狀態(tài)可維持至少4周；部分緩解(partial remission，PR)；放療療程結(jié)束時(shí)，患者腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和較治療前至少減少50%，而且保持此種狀態(tài)至少4周，且4周內(nèi)無新的腫瘤病灶；穩(wěn)定(stable disease，SD)：放療療程結(jié)束時(shí)，患者腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和較治療前減少<50%，且無新的腫瘤病灶；惡化(progressive disease，PD)：放療療程結(jié)束時(shí)，腫瘤目標(biāo)病灶最大直徑總和較治療前增大≥25%或者出現(xiàn)新的腫瘤病灶。其中CR、PR均為治療有效。治療過程中，觀察不良反應(yīng)發(fā)生情況，并于治療前及放療療程結(jié)束時(shí)抽取患者靜脈血，檢查對(duì)照組和觀察組患者組間血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平(均應(yīng)用ELISA法檢測，試劑盒由南京森貝伽生物科技有限公司提供)。

2 結(jié)果

2.1 近期療效比較 治療后進(jìn)行近期療效評(píng)價(jià)，對(duì)照組患者52例中30例治療有效，總有效率為57.7%，觀察組患者58例中44例治療有效，總有效率為75.9%。統(tǒng)計(jì)比較后顯示，觀察組患者近期總有效明顯高于對(duì)照組(χ2=4.11，P<0.05)。見表1。

表1 2組近期臨床療效比較[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 不良反應(yīng)比較 治療過程中，2組患者均發(fā)生急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害。統(tǒng)計(jì)分析后，2組患者Ⅰ-Ⅱ度、Ⅲ-Ⅳ度急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.3 血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較 治療前，對(duì)照組和觀察組患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后，2組患者上述血清指標(biāo)均明顯降低(P<0.05)，且觀察組患者治療后血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。見表3。

組別 例數(shù)時(shí)間VEGF(ng/L)MMP?2(pg/mL)MMP?9(ng/L)對(duì)照組52治療前452 8±54 3626 5±74 6563 7±67 4治療后413 7±45 2?574 1±65 9?521 8±54 5?觀察組58治療前454 2±56 7628 2±72 3565 3±65 1治療后359 4±40 5?#512 3±61 4?#483 6±51 4?#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

肺癌是臨床上常見的呼吸系統(tǒng)惡性腫瘤，具有較高的發(fā)病率和病死率，好發(fā)于50～80歲人群，且表現(xiàn)出年輕化趨勢(shì)，給患者健康和生命帶來嚴(yán)重威脅[3]。對(duì)于晚期肺癌患者，已經(jīng)錯(cuò)過了手術(shù)最佳時(shí)機(jī)，如何延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期一直是臨床上迫切需要解決的問題。

放療是晚期肺癌的重要姑息治療手段，并且成為非鱗癌局部晚期肺癌的標(biāo)準(zhǔn)方案之一[4]。調(diào)強(qiáng)放療是三維適形放療的一種，輻射野內(nèi)輻射劑量強(qiáng)度按照一定要求進(jìn)行調(diào)節(jié)，從而使整個(gè)靶區(qū)體積內(nèi)輻射劑量更為均勻，在降低不良反應(yīng)方面具有一定的優(yōu)勢(shì)[5]。目前，為了提高晚期肺癌治療效果，臨床上更傾向于放療同期聯(lián)合藥物治療。厄洛替尼是一種分子靶向治療藥物，通過高效、可逆性抑制表皮生長因子酪氨酸激酶作用機(jī)制抑制細(xì)胞增殖、侵襲，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而延緩腫瘤進(jìn)展，延長患者生存期，而且該藥物不良反應(yīng)少，藥物安全性高[6]。王根和[7]等研究顯示，單用厄洛替尼應(yīng)用于晚期肺癌可以取得較好的效果。本研究中，單用調(diào)強(qiáng)放療組晚期肺癌的近期總有效率為57.7%，而聯(lián)合應(yīng)用厄洛替尼組患者的總有效率明顯提高至75.9%，且2組患者急性放射性肺炎、骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、肝功能損害不良反應(yīng)發(fā)生率組間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，結(jié)果表明厄洛替尼可以明顯增加晚期肺癌的近期治療有效率，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率，這主要與該藥物抑制表皮生長因子酪氨酸激酶作用有關(guān)。

研究顯示[8]，惡性腫瘤的生長、侵襲、轉(zhuǎn)移與血管生成密切相關(guān)，而VEGF是一種高度特異性的內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂原，是目前已知的誘導(dǎo)腫瘤血管生成作用最強(qiáng)的血管生長因子。另外，基質(zhì)金屬蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMPs)是細(xì)胞外基質(zhì)降解過程中不可缺少的一類酶，在腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移中扮演重要角色，其過表達(dá)常與腫瘤的預(yù)后不良有關(guān)[9-10]。其中MMP-2、MMP-9是MMPs中研究較多的2種酶，其水平在肺癌患者中明顯升高，可以促進(jìn)腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移，且預(yù)示疾病預(yù)后不良[11-12]。因此，降低肺癌患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平對(duì)該疾病的治療具有重要意義。本研究中，2組患者治療后血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平較治療前均有一定程度下降，而聯(lián)合厄洛替尼組患者下降程度更顯著，結(jié)果表明聯(lián)用厄洛替尼在降低晚期肺癌患者血清VEGF、MMP-2、MMP-9水平中具有更明顯的優(yōu)勢(shì)，從而可能更有效地延緩腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移，這也是該藥物提高腫瘤近期有效率的一個(gè)重要作用機(jī)制。

綜上所述，厄洛替尼聯(lián)合調(diào)強(qiáng)放療治療晚期肺癌能夠顯著提高近期療效，不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯增加，可能與降低了血清VEGF、MMP-2、MMP-9的水平有關(guān)，臨床上值得進(jìn)一步研究。

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(編校：王冬梅)

Curative efficacy of erlotinib combined with intensity modulated radiation therapy in treatment of patients with advanced lung cancer

FEI Xin-xiongΔ, JIANG Zhong-jun, ZHANG Guang-lin

(Department of Medical Oncology, Huangshi Central Hospital Affiliated Hospital of Hubei Polytechnic University, Huangshi 435000, China)

ObjectiveTo investigate the curative efficacy of erlotinib combined with intensity modulated radiation therapy in treatment of patients with advanced lung cancer.Methods110 cases with advanced lung cancer meeting the inclusion criteria were collected as research objects. According to therapeutic schemes, those patients were divided into control group (n=52) and observation group (n=58). The control group was given intensity modulated radiation therapy. Besides that, the observation group was given erlotinib additionally. Then, the short-term curative efficacy, toxic side effects and levels of serum VEGF, MMP-2, MMP-9 between two groups were compared.ResultsAfter the course of treatment, the short-term curative efficacy ratio in observation group was 75.9%, which was statistically higher than that of 57.7% in control group (χ2=4.11,P<0.05). Adverse reactions, the incidences of Ⅰ-Ⅱdegree and Ⅲ-Ⅳ degree of acute radiation pneumonitis, myelosuppression, gastrointestinal reaction, liver function damage between two groups had no statistical significance. Compared with control group post treatment, the observation group had statistically lower levels of serum VEGF, MMP-2, MMP-9 (P<0.05).ConclusionErlotinib combined with intensity modulated radiation therapy is effective for patients with advanced lung cancer, which can significantly increase short-term efficacy and reduce levels of serum VEGF, MMP-2, MMP-9 without increasing incidence of adverse reactions.

erlotinib; intensity modulated radiation therapy; advanced lung cancer; vascular endothelial growth factor; matrix metalloproteinase-2; matrix metalloproteinase-9

黃石市科技局醫(yī)藥衛(wèi)生科研立項(xiàng)項(xiàng)目(11)

費(fèi)新雄，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：胸腹部腫瘤的臨床治療和機(jī)制研究，E-mail：guolp196908@163.com。

R734.2

A

1005-1678(2016)02-0037-03