小鼠隱睪模型中睪丸質(zhì)量和組織病理學(xué)變化及臨床意義*

高 攀　張賢生高晶晶 黃遠(yuǎn)遠(yuǎn) 梁朝朝

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（合肥 230022）

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·論著·

小鼠隱睪模型中睪丸質(zhì)量和組織病理學(xué)變化及臨床意義*

高 攀張賢生**高晶晶 黃遠(yuǎn)遠(yuǎn) 梁朝朝

安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院（合肥 230022）

摘要目的 研究小鼠隱睪模型中睪丸的質(zhì)量及組織病理學(xué)變化，并探討其臨床意義。方法 取50只6周齡ICR雄性健康小鼠，隨機(jī)選取25只，造左側(cè)隱睪模型，視為隱睪組；另外25只小鼠，左側(cè)睪丸適度牽拉仍保持原位置不動，視為假手術(shù)組。再隨機(jī)分成5組，每組包含5只隱睪小鼠，5只假手術(shù)小鼠。術(shù)后3d、7d、14d、21d和28d分別頸椎離斷處死各組小鼠，記錄每只小鼠的體質(zhì)量和兩只睪丸的質(zhì)量，觀察睪丸的組織病理學(xué)變化并依據(jù)Johnsen評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分。結(jié)果 （1）各個時間段隱睪組小鼠與假手術(shù)組體質(zhì)量的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（2）隱睪組小鼠兩側(cè)睪丸臟體比（臟器質(zhì)量/體質(zhì)量×1 000）的比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，假手術(shù)組兩側(cè)睪丸臟體比的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（3）隱睪的質(zhì)量從第7天開始減少并以一種時間依賴方式遞減，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與此同時，假手術(shù)組兩側(cè)睪丸質(zhì)量改變不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；（4）Johnsen評分從術(shù)后第3天開始，隱睪側(cè)睪丸的評分均低于其對側(cè)睪丸且呈遞減趨勢；（5）睪丸的組織病理學(xué)變化與睪丸的質(zhì)量變化一致，第7天生精細(xì)胞開始凋亡并以一種時間依賴的方式凋亡。結(jié)論 實(shí)驗(yàn)性隱睪小鼠模型表明隱睪在腹腔中以一種時間依賴方式在改變，存在一個時間段，可能是實(shí)施干預(yù)治療最恰當(dāng)?shù)臅r機(jī)，有望更好的恢復(fù)睪丸的生精功能。

關(guān)鍵詞隱睪； 睪丸質(zhì)量；細(xì)胞凋亡

doi∶10.3969/j.issn.1008-0848.2016.02.001

隱睪癥是指睪丸未能按正常發(fā)育過程通過腹股溝管沿著腹膜鞘突下降至陰囊底部，而是停留在下降途中的任何部位，也稱睪丸下降不全，是小兒最常見的男性生殖系統(tǒng)先天性疾病之一。隱睪癥在足月新生兒中的發(fā)病率約為2%～4%［1］，是導(dǎo)致男性不育的重要因素之一［2］。目前對于隱睪癥的治療并不十分成熟，新生兒隱睪往往選擇激素治療，而對于大多數(shù)隱睪手術(shù)治療往往是最佳選擇。目前超過60%的隱睪手術(shù)實(shí)施在年齡大于2歲的患兒［3， 4］。研究表明睪丸在腹腔中的時間越長，腹腔的熱環(huán)境對于睪丸發(fā)育的負(fù)面影響越大，主要表現(xiàn)為睪丸不斷的萎縮和生精功能受損，以至于發(fā)展成為少弱精子癥甚至是無精子癥［5］。本實(shí)驗(yàn)通過建立小鼠隱睪模型，觀察睪丸質(zhì)量以及睪丸的組織病理學(xué)變化并依據(jù)Johnsen評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，探索兩者變化之間的相關(guān)性，為探究隱睪手術(shù)最佳時機(jī)的選擇提供理論依據(jù)。

材料與方法

一、實(shí)驗(yàn)動物

正常生長的50只健康ICR雄性小鼠（6周齡），均由安徽醫(yī)科大學(xué)實(shí)驗(yàn)動物中心提供。

二、主要儀器與試劑

0.3%戊巴比妥鈉、整套手術(shù)器械、BS-1105型電子天平（北京賽多科斯天平有限公司）、蘇木精、尹紅、光學(xué)顯微鏡、甲醛、生理鹽水、二甲苯、不同梯度濃度的乙醇（100%、95%、75%）。

三、實(shí)驗(yàn)方法

（一）實(shí)驗(yàn)動物準(zhǔn)備

50只雄性ICR小鼠，實(shí)驗(yàn)前適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，小鼠自由飲食飲水，12/12h晝夜交替飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境溫度（22±2）℃、濕度為（50±5）%，1周后造模。所有實(shí)驗(yàn)均遵循安徽醫(yī)科大學(xué)動物實(shí)驗(yàn)中心制定的實(shí)驗(yàn)動物守則。

（二）小鼠隱睪模型的建立

隨機(jī)選取25只小鼠，每只小鼠用0.3%戊巴比妥鈉（40 mg/kg腹腔內(nèi)注射）麻醉，腹部備皮消毒后左下腹做一2cm小切口，打開腹腔，輕輕上托左側(cè)睪丸，牽拉其至腹腔，剪斷引帶，脂肪墊縫合在腹壁上，右側(cè)睪丸仍保持原位置不動，不做任何處理，此25只老鼠作為隱睪組，右側(cè)睪丸作為自身對照。其余25只小鼠，做相同腹部切口，打開腹腔后輕輕牽拉左側(cè)睪丸，仍然保持睪丸位于陰囊內(nèi)，右側(cè)睪丸同樣保持原位置不動，不做任何處理，此25只小鼠作為假手術(shù)組。再隨機(jī)分成5組，每組包含5只隱睪小鼠，5只假手術(shù)小鼠。術(shù)后所有小鼠均飼養(yǎng)在相同的環(huán)境下：12/12h晝夜交替飼養(yǎng)，飼養(yǎng)環(huán)境溫度（22±2）℃、濕度為（50±5）%，小鼠自由飲食飲水。

（三）稱量和取材

手術(shù)后按實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)的時間：術(shù)后第3天、7天、14天、21天、28天分別頸椎離斷處死5只隱睪組和5只對照組小鼠，天平稱量每只小鼠的體質(zhì)量并記錄，取出左、右側(cè)睪丸，稱量并記錄。睪丸取出后，生理鹽水清洗，以濾紙包裹后于10%甲醛溶液中固定。

（四）睪丸組織病理學(xué)檢查

獲取睪丸組織后，常規(guī)石蠟包埋、切片及HE染色。光學(xué)顯微鏡下觀察至少25個生精小管斷面，并依據(jù)睪丸組織病理學(xué)特點(diǎn)及Johnsen評分標(biāo)準(zhǔn)［6］進(jìn)行分析歸納和評分（見表1）。

表1　Johnsen 評分標(biāo)準(zhǔn)

（五）統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，相關(guān)數(shù)據(jù)以均值±標(biāo)準(zhǔn)差的方式表示，組間數(shù)據(jù)的比較主要采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)　 果

一、睪丸質(zhì)量

各個時間段（術(shù)后3d、7d、14d、21d、28d）小鼠體質(zhì)量的變化沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明手術(shù)對小鼠的正常生長無明顯影響（見表2）。隱睪組小鼠兩側(cè)睪丸臟體比（臟器質(zhì)量/體質(zhì)量×1 000）的比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，假手術(shù)組兩側(cè)睪丸臟體比的比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表明手術(shù)本身對隱睪睪丸的變化無明顯影響（見表3）。隱睪睪丸的質(zhì)量以一種時間依賴方式遞減，其對側(cè)睪丸質(zhì)量反而有所多增加，有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；假手術(shù)組兩側(cè)睪丸質(zhì)量的變化無規(guī)律性，變化不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05（見表4、圖1）。

表2　各個時間段隱睪組小鼠與假手術(shù)組小鼠體質(zhì)量變化比較（±s，g）

表2　各個時間段隱睪組小鼠與假手術(shù)組小鼠體質(zhì)量變化比較（±s，g）

注：UC = 隱睪組，SO =假手術(shù)組

UC　SO　95% CI 　t　P 3d 　27.22±2.73　27.71±1.79　?。?4.15，3.15 ）　-0.38　0.73 7d　30.54±2.22　30.67±1.78　?。?3.09，2.83 ）　-0.12　0.91 14d　35.00±0.94　33.57±1.48　?。?4.57，7.44）　1.03　0.41 21d 　37.40±3.40　33.11±4.31　?。?9.64，18.24）　1.33　0.32 28d　34.47±7.63　40.91±3.67　?。?21.27，8.40）　-1.87　0.20

表3　隱睪組小鼠和假手術(shù)組小鼠的兩側(cè)睪丸臟體比的比較（±s）

表3　隱睪組小鼠和假手術(shù)組小鼠的兩側(cè)睪丸臟體比的比較（±s）

注：Cry=隱睪組隱睪側(cè)睪丸；SC=隱睪組隱睪側(cè)睪丸自身對照；T1=假手術(shù)組右側(cè)睪丸；T2=假手術(shù)組左側(cè)睪丸；器官的臟體比=器官的重量/體重×1 000

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表4　隱睪組小鼠和假手術(shù)組小鼠的兩側(cè)睪丸自身質(zhì)量的比較（±s，g）

表4　隱睪組小鼠和假手術(shù)組小鼠的兩側(cè)睪丸自身質(zhì)量的比較（±s，g）

注：Cry=隱睪組隱睪側(cè)睪丸；SC=隱睪組隱睪側(cè)睪丸自身對照；T1=假手術(shù)組右側(cè)睪丸；T2=假手術(shù)組左側(cè)睪丸

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圖1　術(shù)后不同時間段隱睪組隱睪側(cè)睪丸和其自身對照組睪丸質(zhì)量的變化Cry=隱睪組隱睪側(cè)睪丸， SC=隱睪組隱睪側(cè)睪丸自身對照

二、小鼠睪丸組織HEHE染色結(jié)果及Johnsenhnsen評分結(jié)果

HE染色發(fā)現(xiàn)睪丸的組織病理學(xué)變化與睪丸的質(zhì)量變化一致，且從第7天生精細(xì)胞開始凋亡并以一種時間依賴方式凋亡（見圖2）。在術(shù)后第3天，隱睪組小鼠的隱睪睪丸和自身對照側(cè)睪丸生精周期清晰可見并可見大量精子（見圖2A2A、圖2B2B）。而第7天隱睪側(cè)的睪丸中精子數(shù)量與自身對照側(cè)睪丸相比大幅度減少（見圖2C2C、圖2D2D），但生精細(xì)胞仍然可見（見圖2C2C）。隨著術(shù)后時間的延長，隱睪對側(cè)睪丸的功能開始受影響。術(shù)后第14天，隱睪側(cè)睪丸的生精小管大多只有少數(shù)精母細(xì)胞存在，其自身對照側(cè)睪丸精子數(shù)量也減少。到術(shù)后第21天，不僅隱睪側(cè)睪丸其自身對照側(cè)睪丸生精小管也變空。但是，第28天，自身對照側(cè)睪丸中可見大量生精細(xì)胞，隱睪側(cè)只見少量初級精母細(xì)胞，無精子。同樣，Johnsen評分發(fā)現(xiàn)，在各個時間段（術(shù)后3、7、14、21、28d）隱睪的評分明顯低于其自身對照組，且隱睪側(cè)睪丸的評分呈遞減趨勢（見表5）。

表5　各個時間段隱睪組隱睪側(cè)睪丸與其自身對照J(rèn)ohnsen評分的比較（±s，分）

表5　各個時間段隱睪組隱睪側(cè)睪丸與其自身對照J(rèn)ohnsen評分的比較（±s，分）

注：Cry=隱睪組隱睪側(cè)睪丸；SC=隱睪組隱睪側(cè)睪丸自身對照

Cry　SC　95% CI　t　P 3d　9.00±0.65　10.00±0.00　?。?.73，1.27 ）　7.75　0.00 7d　7.40±0.50　9.40±0.50　?。?.62，2.38 ）　10.95　0.00 14d　5.00±0.65　8.60±0.82　　（3.22，3.98）　19.72　0.00 21d　5.40±0.50　7.00±0.65　?。?.26，1.94）　9.80　0.00 28d　3.60±0.82　8.80±0.41　　（4.84，5.56）　30.02　0.00

圖2　術(shù)后不同時間段睪丸組織HE染色（×100）

討　 論

隱睪是小兒最常見的男性生殖系統(tǒng)先天性疾病之一，是男性不育和睪丸腫瘤的重要危險因素［1］。1949年Harrison等的研究表明腹腔中的溫度比陰囊高4～5℃［7］，此后Chandra等的研究也表明這個溫度差正是隱睪導(dǎo)致精子發(fā)生障礙的重要原因［8］。Goel等研究亦表明睪丸處在腹腔中溫度相對較高的環(huán)境下，缺乏精子發(fā)生的正常微環(huán)境，不能生成成熟精子，導(dǎo)致生育能力的喪失或低下［9］。

在前人研究的基礎(chǔ)上我們知道隱睪中睪丸的損傷是繼發(fā)于睪丸的位置異常，這種損傷的表現(xiàn)就是睪丸生精細(xì)胞的凋亡，而在睪丸形態(tài)學(xué)上的表現(xiàn)就是睪丸的萎縮。所以睪丸的萎縮從另一個角度反映了生精細(xì)胞的凋亡和不育的發(fā)生［10］，換句話說，睪丸體積的大小與今后的生育能力呈正相關(guān)。與睪丸的體積相同，在我們的研究中發(fā)現(xiàn)隱睪睪丸的質(zhì)量是以一種時間依賴的方式在改變。Nishimune等的研究發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)性小鼠隱睪在術(shù)后第5周其質(zhì)量明顯低于對照組［11］。同樣，Wang等也做了一項(xiàng)關(guān)于小鼠隱睪睪丸質(zhì)量變化的實(shí)驗(yàn)，在他們的研究中發(fā)現(xiàn)隱睪睪丸的質(zhì)量在腹腔中是以一種時間依賴的方式改變，且在術(shù)后第10天的改變有意義，而在術(shù)后第7天隱睪中生殖細(xì)胞凋亡率就明顯高于對側(cè)陰囊中的睪丸（81.87% vs 52.37%）［12］。因此，我們推測睪丸在腹腔中有一個確切的時間段其功能開始受影響，手術(shù)松懈固定在這個時間之前，能最大程度的挽救睪丸的功能，也能最大程度的減少不育的發(fā)生。

鑒于隱睪帶來的不良后果：不育和睪丸腫瘤的發(fā)生，目前治療隱睪的方法有觀察等待、激素治療、手術(shù)治療等。但對于何時采用何種方法治療仍存在很多爭議，近乎70%的隱睪在出生后3～6個月會自發(fā)下降到陰囊，6個月之后很少有自發(fā)下降的，此時往往選擇激素治療，而激素治療的成功率只有15%～20%［13］。之后人們才會考慮手術(shù)，手術(shù)往往是最直接也是效果最確切的治療方式，手術(shù)實(shí)施的越早越能降低不育的發(fā)生，越能阻止睪丸的惡性轉(zhuǎn)變［14， 15］。由于大多數(shù)隱睪患兒就診比較晚，且大多數(shù)中國父母對患兒年齡太小實(shí)施手術(shù)有所顧慮，目前對于隱睪手術(shù)的實(shí)施尚未形成統(tǒng)一的認(rèn)識，也缺乏理論依據(jù)。爭議最大的還是手術(shù)治療時機(jī)的選擇，最理想的手術(shù)時機(jī)目前還不清楚，既往文獻(xiàn)報道睪丸固定術(shù)的最佳年齡為1～2歲，這樣能阻止睪丸生精細(xì)胞的凋亡和睪丸退行性病變［16，17］。2009年德國的官方指南推薦手術(shù)年齡為1歲［18］，甚至有人認(rèn)為越小實(shí)施手術(shù)越有利，建議在出生后3～9個月內(nèi)進(jìn)行手術(shù)，以逆轉(zhuǎn)隱睪所帶來的不良后果［19］。目前，在臨床上隱睪患兒實(shí)施手術(shù)的年齡推薦為1～2歲，但此手術(shù)年齡的選擇在病理學(xué)改變上和手術(shù)后睪丸功能的恢復(fù)情況不完全相符，也沒有直接的證據(jù)表明早期手術(shù)利于睪丸功能的恢復(fù)。到目前為止只有Feyles等提出有力的證據(jù)表明早期手術(shù)優(yōu)于晚期手術(shù)。在他們的研究中，隨訪了27例在1歲之前行睪丸松懈固定術(shù)的患者，26例患者精液分析精子質(zhì)量正常；24例在1～2歲行睪丸松懈固定術(shù)的患者，只有18例患者精液分析精子質(zhì)量正常；兩組精子活力的比較：96.3% vs 66.7%［16］。在我們的研究中，隨著術(shù)后時間的延長，隱睪對側(cè)睪丸的功能也受到一定程度的影響，但是由于對側(cè)睪丸所處的微環(huán)境有利于睪丸的發(fā)育，因此對側(cè)睪丸在受損后會有一定程度的自我修復(fù)。也就是說，早期的睪丸松懈固定術(shù)使睪丸降至利于其發(fā)育的微環(huán)境，對于睪丸功能的恢復(fù)是有利的。

隱睪會使睪丸生精細(xì)胞凋亡增加 ，隱睪下降固定能通過減少生精細(xì)胞凋亡而改善生精功能 ，部分隱睪固定術(shù)后仍不能完全恢復(fù)生育能力，可能與生精細(xì)胞凋亡仍較正常睪丸高有關(guān)，這可能與手術(shù)時間的選擇有關(guān)。本實(shí)驗(yàn)通過建立小鼠隱睪模型，觀察睪丸質(zhì)量以及睪丸的組織病理學(xué)變化，并依據(jù)Johnsen評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評分，發(fā)現(xiàn)存在一個時間段睪丸的生精功能開始受影響，這也許可以作為制定隱睪最佳手術(shù)時機(jī)的理論依據(jù)。為進(jìn)一步明確手術(shù)時間與小鼠生育力的相關(guān)性，指導(dǎo)手術(shù)時機(jī)的選擇，為臨床隱睪患者術(shù)后生育力的研究提供了新的實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

參 考 文 獻(xiàn)

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（2015-11-08收稿）

中圖分類號R 697.22

*基金資助項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81370749）

The changes of the testicular weight and histology in cryptorchidism mouse model and its clinical signifi cance*

Gao Pan， Zhang Xiansheng**， Gao Jingjing， Huang Yuanyuan， Liang Chaozhao
The First Affi liated Hospital of Anhui Medical University， Hefei 230022， China Corresponding author∶ Zhang Xiansheng， E-mail∶ xiansheng-zhang@163.com

AbstractObjectiveTo investigate the changes of the testicular weight and histologic in cryptorchidism mouse model and explore its clinical signifi cance. MetthhooddssTwenty-fi ve mice which were random selected from the Fifty sixweek-old ICR male mice were induced to be unilateral cryptorchidism， defi ned as the cryptorchidism mouse model group，and the other twenty-fi ve mice defi ned as the sham operation group. Then， the total fi fty mice were random divided into fi ve groups， each group included fi ve cryptorchidism mouse and fi ve sham operation mouse. After the operation， the mice were sacrifi ced at 3， 7， 14， 21 and 28 days， respectively. The body weight and testes weight were measured individually at the end of the experimental period. All the tissues were stained with hematoxylin and eosin， and observed under a light microscope. Sperm formation disorder was evaluated in each time point using the Johnsen score （JS）. Ressuullttss （1）No significant change in body weight was found between cryptorchidism mouse model group and the sham operation group（P＞0.05）； （2） There was a statistics signifi cance in the organ coeffi cients （organ weight/bodyweight×1 000） of the two testes in the cryptorchidism mouse model group， but no statistics signifi cance in the sham operation group ； （3）In the unilateral cryptorchidism mice， the testicular weight of cryptorchid were signifi cantly decreased from the 7 day after surgery to the end of the experiment versus itself （P＜0.05）， and decrease in the weight of cryptorchid testes was a time-dependent.（4）From the postoperative 3 day， a time-dependent decrease in sperm number was observed in the cryptorchid testes. （5） The pathological changes of testis tissue was congruence with the changes of the testicular weight . From the postoperative 7 day，the apoptosis of spermatogenic cell were started and the change mode was a time-dependent. ConcluussiioonnThere was a timedependent change of the cryptorchidism in the cryptorchidism mouse model， and maybe there is a period of time point which is the exact time to perform intervention and treatment for better recovery of spermatogenic function in testes.

Key wordscryptorchidism； testicular weight； apoptosis

**通訊作者，E-mail∶ xiansheng-zhang@163.com