2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的危險因素及其與骨密度的關(guān)系

陸 婷， 張月華， 李 偉， 蔡頌文， 沈 穎， 韓 婷

(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海 200072)

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·臨床研究·

2型糖尿病并發(fā)非酒精性脂肪肝的危險因素及其與骨密度的關(guān)系

陸 婷， 張月華， 李 偉， 蔡頌文， 沈 穎， 韓 婷

(同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院臨床營養(yǎng)科，上海 200072)

目的 探討2型糖尿病(Type 2 diabetes mellitus， T2DM)并發(fā)非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)的危險因素及其與骨密度的關(guān)系。方法 選取2014年6至8月在內(nèi)分泌科住院2型糖尿病患者，連續(xù)性采樣133例，根據(jù)臨床診斷分為T2DM并發(fā)NAFLD組及T2DM未并發(fā)NAFLD組，收集并分析患者年齡、性別、T2DM病程、收縮壓(systolic blood pressure， SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure， DBP)、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index， BMI)、糖脂代謝指標(biāo)、血清酶學(xué)指標(biāo)、C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein， CRP)、血尿酸(blood uric acid， BUA)等資料。采用雙能X線法檢測患者骨密度(bone mineral density， BMD)，分析T2DM并發(fā)NAFLD與骨密度的關(guān)系。結(jié)果 T2DM并發(fā)NAFLD組BMI、SBP、DBP、三酰甘油(triglyceride， TG)、BUA顯著高于未并發(fā)NAFLD組(P<0.05或0.01)，而高密度脂蛋白膽固醇(High density lipoprotein cholesterol， HDL-C)顯著低于未并發(fā)NAFLD組(P<0.01)。T2DM并發(fā)NAFLD組CRP>8.2mg/L的患者占38.1%(24/63)，明顯高于未并發(fā)NAFLD組的17.1%(12/70)(χ2=7.374，P=0.007)。經(jīng)二分類logistic回歸分析顯示，BMI和HDL-C是2型糖尿病并發(fā)NAFLD的主要危險因素(P<0.01或0.05)(OR值分別為1.190、0.227，95%CI分別為1.045～1.354、0.058～0.896)。T2DM并發(fā)NAFLD組L1～L4、右髖、股骨頸骨密度均高于未并發(fā)NAFLD組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 超重和低HDL-C是T2DM并發(fā)NAFLD的主要危險因素。T2DM并發(fā)NAFLD患者骨密度值與未并發(fā)NAFLD患者無明顯差異。

2型糖尿??； 非酒精性脂肪肝； 骨密度

非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD)是一種與胰島素抵抗(insulin resistance， IR)和遺傳易感密切相關(guān)的代謝應(yīng)激性肝臟損傷，其病理學(xué)改變與酒精性肝病(alcoholic liver disease， ALD)相似，但患者無過量飲酒史, 疾病譜包括非酒精性單純性脂肪肝(nonalcoholic simple fatty liver， NAFL)、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)及其相關(guān)肝硬化和肝細(xì)胞癌[1]。隨著人們飲食結(jié)構(gòu)以及生活方式的改變，NAFLD已經(jīng)成為在全球范圍內(nèi)常見的慢性肝病之一，并且在T2DM患者中有著較高的檢出率。骨質(zhì)疏松癥作為T2DM的一種隱匿性并發(fā)癥，常被T2DM患者所忽視[2]。本研究分析T2DM患者的臨床相關(guān)指標(biāo)，探討T2DM并發(fā)NAFLD的危險因素及其與骨密度的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2014年6月至8月在同濟大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院內(nèi)分泌科住院患者133例。納入標(biāo)準(zhǔn)： (1) T2DM患者，年齡26～88歲；(2) 女性納入者均為絕經(jīng)期婦女；排除標(biāo)準(zhǔn)： (1) 長期飲酒；(2) 病毒性肝炎、藥物性肝病、自身免疫性肝病；(3) 使用全胃腸外營養(yǎng)、肝豆?fàn)詈俗冃缘瓤蓪?dǎo)致脂肪肝的特定疾?。?4) 患有甲狀腺、甲狀旁腺等內(nèi)分泌疾病患者；(5) 患 有影響骨代謝疾病以及長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等影響骨代謝藥物的患者；(6) 合并有嚴(yán)重全身性疾病患者。根據(jù)臨床診斷分為T2DM并發(fā)NAFLD組及T2DM未并發(fā)NAFLD組，其中，并發(fā)NAFLD組63例，男24例，女39例，年齡37～84歲；T2DM未并發(fā)NAFLD組70例，男34例，女36例，年齡26～88歲。

1.2 方法

1.2.1 一般資料測定 身高、體質(zhì)量測定采用上海力衡儀器儀表有限公司TZ120型身高體質(zhì)量秤，血壓測定采用上海玉兔牌XJ11D臺式血壓計，計算體質(zhì)指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高(m2)。記錄患者年齡、性別、T2DM病程、收縮壓、舒張壓。

1.2.2 生化指標(biāo)測定 受試者禁食12h，于次日清晨抽取空腹靜脈血，采用Roche Modular DPP全自動生化分析儀測定空腹血糖(fasting blood glucose， FBG)、2h餐后血糖(2 hours postprandial blood glucose， 2hPBG)、膽固醇(cholesterol， TC)、三酰甘油(triglyceride， TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol， LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇( high density lipoprotein cholesterol， HDL-C)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(aspartate transaminase， AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(alanine aminotransferase， ALT)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(γ-glutamyl transpeptidase， GGT)、總膽紅素(total bilirubin， TBil)、血尿酸(blood uric acid， BUA)。采用TOSOH HLC-723G8全自動糖化血紅蛋白分析儀測定糖化血紅蛋白(hemoglobin A1c， HbA1c)。采用羅氏Cobas e 601電光學(xué)發(fā)光儀測定空腹血清胰島素(fasting serum insulin， FINS)。采用BNⅡ全自動蛋白分析儀測定C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein, CRP)。

1.2.3 骨密度測定 采用Hologic QDR4500W骨密度儀測定骨密度(bone mineral density， BMD)，患者取仰臥位，分別對腰椎后前位(L1～L4)、右髖和股骨頸進行扇束掃描，通過軟件分析，得到系列參數(shù)。

1.2.4 診斷標(biāo)準(zhǔn) 糖尿病診斷依據(jù)《美國糖尿病協(xié)會2009糖尿病診療指南解讀》[3]；NAFLD診斷依據(jù)2010年中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組《非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]；骨質(zhì)疏松的診斷依據(jù)2006年中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會《骨質(zhì)疏松及骨礦鹽疾病診療指南(討論稿)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；體質(zhì)量指數(shù)的判斷采用《中國成人體質(zhì)量指數(shù)分類的推薦意見》推薦的標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料比較

T2DM并發(fā)NAFLD組BMI、SBP、DBP顯著高于未并發(fā)NAFLD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01或P<0.05)，而兩組患者性別、年齡、糖尿病病程比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，兩組患者具有可比性，見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

指標(biāo)NAFLD組未并發(fā)NAFLD組P值男/女24/3934/360.149年齡/歲62.95±10.7863.63±11.900.733T2DM病程/年13.33±7.4012.71±9.770.683BMI/(kg·m-2)25.94±3.32*23.33±3.610.000SBP/mmHg131.90±14.59*126.54±14.800.038DBP/mmHg 78.40±8.14*74.74±9.270.018

兩組間比較，*P<0.05或*P<0.01；1mmHg=1.33kPa

2.2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

T2DM并發(fā)NAFLD組FBG、2hPBG、HbA1c低于未并發(fā)NAFLD組，而FINS高于未并發(fā)NAFLD組，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表2。

表2 兩組患者糖代謝指標(biāo)比較

指標(biāo)NAFLD組未并發(fā)NAFLD組P值FBG/(mmol·L-1)8.84±3.298.94±3.870.8792hPBG/(mmol·L-1)17.20±4.4517.81±5.300.568HbA1c/%9.52±2.669.63±2.930.818FINS/(mU·L-1)15.12±13.9814.46±10.140.769

2.3 兩組患者血清肝酶學(xué)指標(biāo)比較

T2DM并發(fā)NAFLD組TG、BUA顯著高于未并發(fā)NAFLD組，而HDL-C顯著低于未并發(fā)NAFLD組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)，見表3。

表3 兩組患者血清肝酶學(xué)指標(biāo)比較

指標(biāo)NAFLD組未并發(fā)NAFLD組P值TC/(mmol·L-1)4.75±1.254.70±1.360.826TG/(mmol·L-1)2.16±1.58*1.58±1.130.020LDL-C/(mmol·L-1)2.80±0.942.83±0.950.875HDL-C/(mmol·L-1)1.10±0.29*1.32±0.400.000BUA/(umol·L-1)322.97±95.45*288.64±90.960.040AST/(mmol·L-1)23.75±18.4019.27±7.830.093ALT/(mmol·L-1)23.57±21.9717.92±9.570.081GGT/(mmol·L-1)23.43±10.0520.46±9.830.270TBil/(umol·L-1)10.46±3.829.51±4.380.196

兩組間比較，*P<0.05或*P<0.01

2.4 兩組患者CRP比較

以CRP<8.2mg/L為正常參考值，133例研究對象中CRP<8.2mg/L有97例(NAFLD組39例，未并發(fā)NAFLD組58例)，CRP>8.2mg/L患者36例(NAFLD組24例，未并發(fā)NAFLD組12例)。結(jié)果顯示，T2DM并發(fā)NAFLD組CRP>8.2mg/L的患者占38.1%(24/63)，明顯高于未并發(fā)NAFLD組的17.1%(12/70)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=7.374，P=0.007)。

2.5 T2DM并發(fā)NAFLD的危險因素分析

以具有統(tǒng)計學(xué)差異的各計量資料(BMI、SBP、DBP、TG、HDL-C、BUA)為自變量，以是否并發(fā)NAFLD為因變量，選擇進入法，進行二分類Logistic回歸分析。結(jié)果提示，T2DM并發(fā)NAFLD與BMI呈正相關(guān)(P=0.009，OR=1.190，95%CI為1.045～ 1.354)，與HDL-C呈負(fù)相關(guān)(P<0.05，OR= 0.227，95%CI為0.058～0.896)，即超重和低HDL-C是T2DM并發(fā)NAFLD的主要危險因素，見表4。

表4 T2DM并發(fā)NAFLD的logistic回歸分析

2.6 兩組患者骨密度比較

T2DM并發(fā)NAFLD組L1～L4、右髖和股骨頸BMD均高于未并發(fā)NAFLD組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表5。

表5 兩組患者骨密度比較

骨組織標(biāo)本NAFLD組未并發(fā)NAFLD組P值L1～L40.97±0.180.91±0.170.075右髖0.84±0.140.80±0.160.112股骨頸0.72±0.150.69±0.160.431

3 討 論

隨著經(jīng)濟的快速發(fā)展，居民膳食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變，NAFLD的患病率呈不斷上升的趨勢。研究[6]顯示，NAFLD在正常人和肥胖人群中的患病率分別為25%～30%和57.5%～74%。橫斷面研究[7]顯示，NAFLD在T2DM病患者中的患病率高達42.1%～75.2%。在本資料中，T2DM并發(fā)NAFLD的患病率為47.4%(63/133)，與以往研究相一致。

NAFLD的發(fā)病機制至今尚未明確。1998年，Day等[8]提出的“二次打擊”學(xué)說被廣大學(xué)者所認(rèn)可，其中首次打擊主要為胰島素抵抗(insulin resistance， IR)和脂肪變性，第二次打擊為氧化應(yīng)激和脂質(zhì)過氧化導(dǎo)致的肝臟壞死性炎癥和纖維化。

本研究發(fā)現(xiàn)，T2DM并發(fā)NAFLD組BMI、SBP、DBP、TG、BUA顯著高于未并發(fā)NAFLD組，而HDL-C顯著低于未并發(fā)NAFLD組，提示T2DM脂肪肝的發(fā)生與超重、高血壓、脂代謝紊亂、高尿酸血癥有較為密切的關(guān)系。高TG血癥和低HDL-C血癥是IR時脂代謝紊亂的典型表現(xiàn)。二分類logistic回歸分析顯示，超重和低HDL-C是T2DM并發(fā)NAFLD的主要危險因素，提示HDL-C與NAFLD之間的關(guān)聯(lián)較TG更高，這與國外的研究[9]相一致。NAFLD患者常伴發(fā)有代謝綜合征(metabolism syndrome， MS)，其重要的發(fā)病機制是IR，并且IR的程度越高，個體具備的MS組成成分也越多[10]。本資料中T2DM并發(fā)NAFLD組具備多組MS組成成分，提示T2DM并發(fā)NAFLD具有明顯的IR。

在本研究中，T2DM并發(fā)NAFLD組CRP>8.2mg/L 的患者占38.1%(24/63)，明顯高于未并發(fā)NAFLD組的17.1%(12/70)，提示T2DM并發(fā)NAFLD組比未并發(fā)NAFLD組有更容易發(fā)生炎性反應(yīng)。研究[11]顯示，CRP作為一個重要的炎性因子，在預(yù)測慢性炎癥反應(yīng)、MS以及心血管疾病中起著關(guān)鍵的作用，而IR可增高血清CRP,降低脂肪組織中的脂聯(lián)素水平，并且在兩者的協(xié)同作用下促進T2DM和NAFLD的發(fā)生和發(fā)展。因此，監(jiān)測T2DM并發(fā)NAFLD患者血清CRP水平具有一定的臨床意義。在本研究中，未見兩組患者在FBG、2hPBG、HbA1C、FINS間存在統(tǒng)計學(xué)差異，考慮入選的對象均為糖尿病患者，因血糖控制不佳入院后均經(jīng)過個體化臨床治療所致。

近年來，雖有大量關(guān)于糖尿病和骨質(zhì)疏松的報道，但它們之間的關(guān)系仍是有爭議的。在不同的研究中，T2DM患者BMD的升高、降低、不變均有報道[12]。目前，國內(nèi)外關(guān)于T2DM并發(fā)NAFLD與BMD的研究較少，張瑩等[13]的研究顯示，NAFLD患者骨質(zhì)疏松發(fā)病較非NAFLD患者是明顯升高的。而本研究中，T2DM并發(fā)NAFLD組L1～ L4、右髖和股骨頸BMD均高于未并發(fā)NAFLD組，但差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義。這可能與本研究中NAFLD組骨代謝正常者比例(25.4%)高于未并發(fā)NAFLD組(17.4%)，而骨代謝異常者比例(74.6%)低于未并發(fā)NAFLD組(82.9%)有關(guān)，也可能與BMD代表骨骼強度的靈敏度不夠高，僅為70%～75%，同時骨強度還受到其他骨骼危險因素的影響,如微小骨折的積累、骨負(fù)荷的增加等[2]。研究[14]顯示，嚴(yán)重的IR對T2DM患者的BMD會產(chǎn)生負(fù)面的影響，因此，即便糖尿病與骨質(zhì)疏松之間存在著爭議，在T2DM患者尤其是T2DM并發(fā)NAFLD患者中進行骨質(zhì)疏松的篩查和預(yù)防還是非常必要的。本資料雖然未在此類患者中發(fā)現(xiàn)BMD的下降，但他們應(yīng)該被告知在此種疾病狀態(tài)下具有較高的罹患骨質(zhì)疏松以及發(fā)生骨折的風(fēng)險。因此,在對患者宣教時需要強調(diào)適時有效的力量訓(xùn)練、適量補充鈣劑和維生素D，增加日曬，改變不良的生活方式和飲食習(xí)慣，這不僅可以防止骨質(zhì)疏松癥,而且可以降低體質(zhì)指數(shù)、降低血壓、平衡脂代謝紊亂、優(yōu)化血糖控制、降低糖尿病患者發(fā)生并發(fā)癥的風(fēng)險。

綜上所述，T2DM并發(fā)NAFLD與超重、低HDL-C有關(guān)，而T2DM并發(fā)NAFLD患者骨密度值與未并發(fā)NAFLD患者之間無明顯的變化。鑒于骨質(zhì)疏松在T2DM并發(fā)NAFLD患者中有較高的患病風(fēng)險，因此通過對患者進行健康教育，使其改變不良的生活方式和飲食習(xí)慣，進而改善自身的機體代謝，提高生活質(zhì)量是非常必要的。由于本研究樣本量較小，有一定的局限性，尚需進一步擴大樣本量，積累更多的臨床證據(jù)以便證明本文的宗旨。

[1] 中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會脂肪肝和酒精性肝病學(xué)組.非酒精性脂肪性肝病診療指南(2010年修訂版)[J].中華肝臟病雜志，2010,18(3)： 163-166.

[2] Jackuliak P, Payer J. Osteoporosis, Fractures, and Diabetes [J]. Inte J Endocrinol， 2014,2014： 820615.

[3] 謝錦桃，劉軍，周盛鵬，等.美國糖尿病協(xié)會2009糖尿病診療指南解讀[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2009,12(16)： 1255-1257.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會骨質(zhì)疏松和骨礦鹽疾病分會.骨質(zhì)疏松及骨礦鹽疾病診療指南(討論稿)[J]. 國際內(nèi)分泌代謝雜志,2006,26(4)： 291-298.

[5] 陳春明.中國成人體質(zhì)指數(shù)分類的推薦意見簡介[J].中華預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2001，35(5)： 349-350.

[6] Maleki I， Rastgar A，Hosseini V, et al. High sensitive CRP and pentraxine 3 as noninvasive biomarkers of nonalcoholic fatty liver disease[J]. Euro Rev Med Pharmacol Sci， 2014，18(11)： 1583-1590.

[7] Lv WS, Sun RX, Gao YY，et al. Nonalcoholic fatty liver disease and microvascular complications in type 2 diabetes[J]. World J Gastroenterol， 2013,19(20)： 3134-3142.

[8] Day CP, James OF. Steatohepatitis： a tale of two “hits”? [J].Gastroenterology， 1998,114(4)： 842-845.

[10] 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會代謝綜合征研究協(xié)作組. 中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會關(guān)于代謝綜合征的建議[J].中華糖尿病雜志，2004,12(3)： 156-161.

[11] Fan H, Pan Q, Yang X, et al.Exenatide improves type 2 diabetes concomitant with non-alcoholic fatty liver disease[J].Arq Bras Endocrinol Metabol， 2013,57(9)： 702-708.

[12] Abdulameer SA, Sulaiman SA, Hassali MA,et al. Osteoporosis and type 2 diabetes mellitus： what do we know, and what we can do? [J]. Patient Prefer Adherence， 2012，6： 435-448.

[13] 張瑩，鄭永雄，唐彬，等.2型糖尿病合并非酒精性脂肪肝相關(guān)因素分析及與骨質(zhì)疏松的關(guān)系[J].黑龍江醫(yī)學(xué)，2009，33(6)： 418-420.

[14] Cui R, Sheng H, Rui XF,et al.Low bone mineral density in Chinese adults with nonalcoholic fatty liver disease [J]. Int J Endocrinol， 2013，2013： 396545.

Risk factors of non-alcoholic fatty liver disease in patients with Type 2 diabetes mellitus

LUTing，ZHANGYue-hua，LIWei，CAISong-wen，SHENYin，HANTing

(Dept. of Clinical Nutrition， Tenth People’s Hospital, Tongii University， Shanghai 200072， China)

Objective To investigate the risk factors of non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD)in patients with type 2 diabetes mellitus(T2DM). Methods One hundred and thirty three T2DM patients admitted in Department of Endocrinology of Shanghai Tenth People’s Hospital from June to August 2014 were enrolled in the study, including 63 cases complicated with NAFLD and 77 cases without NAFLD based on clinical diagnosis. The age, gender, duration of T2DM, systolic blood pressure (SBP), diastolic blood pressure (DBP), body mass index (BMI), glucose and lipid metabolism, serum enzyme indexes, C-reactive protein (CRP), blood uric acid (BUA) of two groups were analyzed. Bone mineral density (BMD) of the patients was determined by using dual energy X-ray, and the relationship between NAFLD risk factors and bone density was investigated. Results The values of BMI, SBP, DBP, TG and BUA in T2DM patients with NAFLD were significantly higher than those of T2DM patients without NAFLD, while the value of HDL-C was significantly lower than that of non-NAFLD patients. The rates of increased CRP (>8.2mg/L) in T2DM patients with and without NAFLD were 38.1%(24/63)and 17.1%(12/70), respectively(χ2=7.374，P=0.007). Non-conditional logistic regression analysis showed that BMI and HDL-C were risk factors of NAFLD in T2DM patients (OR= 1.190 and 0.227. 95%CI： 1.045-1.354 and 0.058-0.896,P<0.01 and 0.05).There were no significant differences in BMD of L1-L4, right hip and femoral neck between T2DM patients with NAFLD and those without NAFLD. Conclusion High BMI and low HDL-C are the main risk factors of T2DM complicated with NAFLD, but the bone mineral density is not associated with NAFLD in T2DM patients.

type 2 diabetes； non-alcoholic fatty liver disease； bone density

10.16118/j.1008-0392.2016.05.021

2016-02-25

陸 婷(1989—),女,營養(yǎng)師,學(xué)士.E-mail： ning_yiru@163.com

韓 婷.E-mail： blueisis@163.com

R 575.5

A

1008-0392(2016)05-0097-05