母胎界面抗磷脂抗體-補(bǔ)體激活機(jī)制與自發(fā)性早產(chǎn)關(guān)系的研究*

杜佩英劉寶玲李孜

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母胎界面抗磷脂抗體-補(bǔ)體激活機(jī)制與自發(fā)性早產(chǎn)關(guān)系的研究*

杜佩英①劉寶玲①李孜①

【摘要】目的：探討外周血、胎盤組織中抗磷脂抗體（APA）水平和補(bǔ)體激活機(jī)制與自發(fā)性早產(chǎn)（SPB）的關(guān)系。方法：選取2015年2月-2016年2月本院收治的60例早產(chǎn)分娩產(chǎn)婦作為病例組，另擇同期60例正常分娩產(chǎn)婦作為對照組，使用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）測定兩組產(chǎn)婦外周血、胎盤組織中抗心磷脂抗體（ACA）、狼瘡樣抗凝物（LA）和抗β2GPⅠ抗體的水平，采用免疫組化方法檢測胎盤組織中的補(bǔ)體系統(tǒng)（包括C3、C5、IgG和IgM）水平。結(jié)果：病例組胎盤組織中ACA、LA和抗β2GPⅠ抗體水平較外周血更為靈敏，兩者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；病例組胎盤組織中C3、C5、IgG和IgM沉積極為顯著，而對照組基本無沉積，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：胎盤組織中的ACA、LA和抗β2GPⅠ抗體指標(biāo)更能反映SPB病情，補(bǔ)體系統(tǒng)激活與APA誘發(fā)SPB過程密切相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】早產(chǎn)； 抗磷脂抗體； 補(bǔ)體系統(tǒng)

①廣州市番禺區(qū)何賢紀(jì)念醫(yī)院 廣東 廣州 511400

Medical Innovation of China，2016，13（16）：056-060

First-author's address：Hexian Memorial Hospital of Panyu District in Guangzhou City，Guangzhou 511400，China

早產(chǎn)（preterm birth）是圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)中的一個重要、復(fù)雜而又常見的妊娠并發(fā)癥。目前我國將妊娠滿28周至不足37周間分娩定義為早產(chǎn)，在上述期間出生的體重1000～2499 g、身體各器官未成熟的新生兒稱為早產(chǎn)兒，其發(fā)生率約5%～15%［1］。75%以上的圍產(chǎn)兒死亡與早產(chǎn)有關(guān)，存活的早產(chǎn)兒常合并有嚴(yán)重的疾病如：呼吸窘迫綜合征、顱腦發(fā)育異常、視力或聽力異常等，不但大量消耗了有限的醫(yī)療資源，長遠(yuǎn)來看，還給患兒家庭及社會帶來極大的負(fù)擔(dān)。因此，明確早產(chǎn)的病因病機(jī)、針對病因防治早產(chǎn)及延長孕齡是降低圍產(chǎn)兒病殘率和死亡率，提高新生兒素質(zhì)的主要措施［2-3］。早產(chǎn)根據(jù)病因可以分為治療性和自發(fā)性兩種：治療性早產(chǎn)為醫(yī)源性或復(fù)雜的病理產(chǎn)科因素需提前終止妊娠者，占25%；自發(fā)性早產(chǎn)（spontaneous preterm birth，SPB）包括未足月分娩發(fā)作和未足月胎膜早破，占75%，故SPB的防治是預(yù)防早產(chǎn)的重點(diǎn)。由于對早產(chǎn)病因?qū)W研究的重視，該領(lǐng)域已取得較大進(jìn)展，然而，其病因病機(jī)復(fù)雜，至今仍未完全闡明。近年隨著生殖免疫學(xué)研究的進(jìn)步，早產(chǎn)免疫機(jī)制的研究越來越受到重視，大量的研究表明母胎界面免疫系統(tǒng)功能紊亂可能是SPB發(fā)生的關(guān)鍵原因。早在十多年前，國外學(xué)者在有關(guān)早產(chǎn)免疫發(fā)病機(jī)制的研究過程中注意到某些自身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡的SPB發(fā)生率明顯增高，因此，提出部分不明原因的SPB可能與抗磷脂抗體（antiphospholipid，APA）介導(dǎo)的免疫損傷有關(guān)［4］。產(chǎn)科疾病和APA關(guān)系極為密切，胎盤是APA攻擊的主要靶器官，當(dāng)累及子宮胎盤可導(dǎo)致多種病理妊娠發(fā)生，如習(xí)慣性流產(chǎn)、死胎、先兆子癇、胎兒生長受限及早產(chǎn)［5-9］。然而由于抗磷脂綜合征（APS）病因病機(jī)、臨床表現(xiàn)復(fù)雜，實(shí)驗(yàn)室檢測方法的限制等，該領(lǐng)域的研究迄今仍存在許多空白，研究結(jié)果雖然肯定了APA與病理妊娠的密切關(guān)系，但臨床上總是發(fā)現(xiàn)外周血APA水平與臨床表現(xiàn)不一致的情況。臨床表現(xiàn)典型但反復(fù)血清反應(yīng)陰性的APS引起研究人員和臨床工作者的重視［10］?；颊呷淼腁PA水平也許不能真實(shí)反應(yīng)靶組織局部的APA水平，因此，直接針對靶組織胎盤進(jìn)行研究可能更直接、更具有臨床意義。目前國內(nèi)外關(guān)于APS與習(xí)慣性流產(chǎn)、先兆子癇、胎兒生長受限的研究較多，但關(guān)于APS與早產(chǎn)關(guān)系的研究鮮有報道。雖然動物模型的研究結(jié)果肯定了補(bǔ)體系統(tǒng)激活和APA在早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中的重要作用，但由于人體實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的缺乏，APA在人體內(nèi)造成早產(chǎn)的確切機(jī)制尚未得到充分闡明。

本研究通過對自發(fā)性早產(chǎn)產(chǎn)婦及正常足月分娩產(chǎn)婦進(jìn)行成組設(shè)計的病例對照研究，通過流行病學(xué)調(diào)查，采用酶聯(lián)免疫吸附法測定外周血及胎盤組織勻漿中與臨床表現(xiàn)密切相關(guān)的APA、LA與β2GPⅠ，免疫組化法觀察胎盤組織補(bǔ)體C3、C5及免疫復(fù)合物IgG、IgM的沉積情況，嘗試從母胎界面補(bǔ)體激活機(jī)制的角度探討APA在自發(fā)性SPB免疫機(jī)制中的作用，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選取2015年2月-2016年2月本院收治的60例早產(chǎn)分娩產(chǎn)婦作為病例組，另擇同期60例正常分娩產(chǎn)婦作為對照組。按照預(yù)先設(shè)計的危險因素調(diào)查表收集研究對象的危險因素，調(diào)查主要內(nèi)容包括一般情況，如年齡、體重、身高、教育水平、經(jīng)濟(jì)水平、不良生活習(xí)慣（如吸煙酗酒）等；既往病史情況，如復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、先兆子癇等病理妊娠病史、孕產(chǎn)史等。其中，存在以下病理妊娠史之一者被認(rèn)為具有病理妊娠病史：（1）既往發(fā)生至少1次不能解釋的孕10周或10周以上的胎兒死亡；（2）至少1次因先兆子癇、子癇或嚴(yán)重胎盤功能不全導(dǎo)致孕34周或34周以上的早產(chǎn)；（3）既往發(fā)生3次或3次以上的孕10周前自發(fā)流產(chǎn)。所有患者均簽署了臨床試驗(yàn)研究知情同意書，兩組在平均年齡、體重、身高方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1　兩組產(chǎn)婦一般資料比較

1.2診斷、納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)謝幸等［11］的診斷標(biāo)準(zhǔn)，妊娠滿28周至不足37周間分娩者，判斷為早產(chǎn)；妊娠滿37周至不滿42足周期間分娩者，判斷為足月產(chǎn)。根據(jù)末次月經(jīng)時間和妊娠20周以前的B超結(jié)果確定孕周。

1.2.2納入標(biāo)準(zhǔn) （1）根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷為早產(chǎn)的患者；（2）各項(xiàng)生命體征基本平穩(wěn)。

1.2.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）年齡＜18歲或＞40歲；（2）平時月經(jīng)不規(guī)則或末次月經(jīng)不清，又缺乏B超檢查資料而難以精確估計孕齡者；（3）剖宮產(chǎn)手術(shù)分娩者；（4）合并嚴(yán)重內(nèi)科合并癥、產(chǎn)科并發(fā)癥和生殖道畸形者；（5）近期合并急性全身性或生殖道感染性疾病者；（6）羊水過多或多胎妊娠等導(dǎo)致子宮過度膨脹者；（7）宮頸機(jī)能不全者；（8）胎兒畸形者；（9）吸煙、酗酒、吸毒或長期服藥者；（10）既往曾接受輸血、器官移植或免疫治療者。

1.3方法

1.3.1標(biāo)本采集及處理 （1）血液標(biāo)本的采集及處理：兩組產(chǎn)婦在胎兒娩出后抽取肘靜脈血5 mL，靜置30 min后2000 r/min離心10 min，取上清液，過濾除菌，-20 ℃保存，待測抗ACA、LA及β2GPⅠ抗體；（2）胎盤組織的采集及處理：胎盤娩出后立即于臍帶附著處避開明顯梗死區(qū)、鈣化區(qū)，剪取胎盤母面的幾個絨毛小葉，4 ℃生理鹽水沖洗干凈，吸干水分，以制備胎盤勻漿。另同時剪取約20 mm×20 mm×20 mm大小的全層胎盤組織，用生理鹽水反復(fù)漂洗后，將絨毛和漂洗后的胎盤組織置入4%中性多聚甲醛中固定，以備免疫組化檢查；（3）胎盤組織勻漿的制備：將采集的新鮮胎盤組織用預(yù)冷的25 mmol/L、pH 7.4的PBS充分漂洗，吸干水分，稱取500 mg，加入2 mL PBS，置勻漿機(jī)上制成勻漿，2000 r/min離心20 min，取上清液-20 ℃保存，待測ACA、LA及抗β2GPⅠ抗體。

1.3.2指標(biāo)測定 （1）ACA、LA及抗β2GPⅠ抗體水平測定：采用酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）分別檢測兩組產(chǎn)婦外周血及胎盤組織勻漿中的ACA、LA及抗β2GPⅠ抗體水平。陽性結(jié)果判斷標(biāo)準(zhǔn)為血清：ACA＞14.9 U/mL，抗β2GPⅠ抗體＞7.8 U/mL，LA比值＞2.0；胎盤組織：ACA＞476.8 U/g，抗β2GPⅠ抗體＞24.18 U/g，LA比值＞2.0［12］。（2）胎盤組織免疫組化檢查：將預(yù)先放置4%中性多聚甲醛中固定的胎盤組織進(jìn)行石蠟包埋，制成5 μm厚的連續(xù)切片，貼于涂有多聚賴氨酸的載玻片上，經(jīng)HE染色，采用鏈霉菌抗生物素蛋白-過氧化物酶連接法（SP）標(biāo)記ACA（1∶200）、LA（1∶50）和β2GPⅠ（1∶100），所有抗體購自于Abcam公司，使用Imge-Pro Plus 6.0分析表達(dá)強(qiáng)度，參照Remmele and Stegnerde的IRS（immuno-reactivescore）法評價補(bǔ)體C3、C5和免疫復(fù)合物IgG、IgM的沉積情況，4分以上為陽性。

1.4統(tǒng)計學(xué)處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用 字2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1外周血清及胎盤組織勻漿中抗ACA、LA及β2GPⅠ抗體水平檢測結(jié)果 病例組胎盤組織中ACA、LA和抗β2GPⅠ抗體水平較外周血更為靈敏，兩者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。除外周血LA外，其余各項(xiàng)指標(biāo)兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

2.2胎盤組織C3、C5、IgG、IgM免疫組化陽性檢查結(jié)果 病例組胎盤組織中C3、C5、IgG和IgM沉積極為顯著，而對照組基本無沉積，兩組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3，兩組胎盤組織免疫組化染色見圖1。

表2　兩組產(chǎn)婦外周血、胎盤組織勻漿中ACA，LA和β2GPⅠ陽性檢測結(jié)果比較　例（%）

表3　兩組C3、C5、IgG、IgM免疫組化陽性檢查結(jié)果比較　例（%）

圖1　兩組胎盤組織免疫組化染色圖片

3　討論

本研究對自發(fā)性早產(chǎn)產(chǎn)婦及正常足月分娩產(chǎn)婦各60例進(jìn)行了對照研究，研究結(jié)果顯示，不良生活習(xí)慣和病理妊娠史是誘發(fā)SPB的兩個重要的危險因素，這與相關(guān)流行病學(xué)報道的結(jié)論一致［13］。SPB產(chǎn)婦外周血中LA抗體陽性檢出率不靈敏，ACA和β2GPI抗體檢出率有一定顯著性，因此從臨床研究的角度證實(shí)了SPB與外周血ACA、LA和β2GPI的相關(guān)性存在著一定的爭議性［14］。進(jìn)而，在SPB產(chǎn)婦的胎盤組織的檢測中，筆者首次發(fā)現(xiàn)ACA、LA和β2GPI抗體陽性率顯著升高，而正常產(chǎn)婦陽性發(fā)生率極低，這說明胎盤組織中的ACA、LA和β2GPI抗體水平更能準(zhǔn)確反映與SPB關(guān)系。另一方面，筆者檢測胎盤補(bǔ)體系統(tǒng)的結(jié)果顯示，SPB產(chǎn)婦胎盤組織中補(bǔ)體沉積現(xiàn)象明顯高于對照組，顯示APS誘導(dǎo)SPB機(jī)制可能與APS激活產(chǎn)婦補(bǔ)體系統(tǒng)有密切關(guān)系，從臨床的角度證實(shí)了動物實(shí)驗(yàn)關(guān)于補(bǔ)體系統(tǒng)激活與APS的研究結(jié)論［15-17］。

APA是一組能識別多種含有磷脂結(jié)構(gòu)的抗原物質(zhì)并與其結(jié)合的自身免疫性抗體，具有多種不同類型的靶抗原。根據(jù)APA識別的靶抗原不同如識別磷脂（如心磷脂）或磷脂結(jié)合蛋白（如β2糖蛋白Ⅰ），分別稱之為抗心磷脂抗體（ACA）或抗β2糖蛋白Ⅰ抗體（anti-β2GPⅠ）。LA是一種磷脂依賴的病理性循環(huán)抗凝物質(zhì)，在體內(nèi)通過識別磷脂，結(jié)合凝血酶原，抑制抗凝血過程，促進(jìn)血栓形成［18］。因此，前期該領(lǐng)域的研究大多以ACA和/或LA作為觀察指標(biāo)。而β2GPⅠ是最主要血漿磷脂結(jié)合蛋白，其結(jié)構(gòu)中既有磷脂結(jié)合位點(diǎn)，又存在APA結(jié)合區(qū)，能高親和力地結(jié)合磷脂后形成磷脂β2GPⅠ復(fù)合物，使β2GPⅠ構(gòu)型改變，暴露出能被APA識別的表位，然后APA才與此復(fù)合物作用。ACA、LA并非直接作用于磷脂，而是可能通過和磷脂/β2GPⅠ復(fù)合物結(jié)合后產(chǎn)生APA，APS的主要病理改變是由磷脂/β2GPⅠ復(fù)合物及其抗體引起的［19］。在此基礎(chǔ)上，筆者的研究進(jìn)一步證明胎盤組織中的ACA、LA和β2GPⅠ抗體水平更能準(zhǔn)確反映與SPB的關(guān)系。目前關(guān)于APA影響妊娠過程的確切機(jī)制尚不清楚，一般認(rèn)為APA導(dǎo)致病理妊娠與其導(dǎo)致母胎界面上微血栓形成有關(guān)。然而，在對APS患者胎盤、絨毛組織等進(jìn)行病理分析時，發(fā)現(xiàn)胎盤中并沒有明顯的血栓形成，而是有大量的免疫復(fù)合物沉積于絨毛滋養(yǎng)細(xì)胞胞漿和絨毛血管壁上，因而補(bǔ)體系統(tǒng)的過度活化可能是APS患者病理妊娠的中心機(jī)制［4］。有學(xué)者推測APA可能是通過過度激活胎盤的補(bǔ)體系統(tǒng)，導(dǎo)致大量的補(bǔ)體活化產(chǎn)物C3a和C5a產(chǎn)生，在胎盤局部募集炎性細(xì)胞，并釋放血管活性物質(zhì)，導(dǎo)致胎盤組織局部炎性反應(yīng)、血栓形成及組織缺氧，最終導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生［6，16］。筆者的研究結(jié)果進(jìn)一步從臨床的角度證明了APA誘導(dǎo)早產(chǎn)的病理機(jī)制與母胎界面的補(bǔ)體系統(tǒng)的活化密切相關(guān)。動物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，在被動轉(zhuǎn)移人類APA建立的小鼠模型中，分別給予肝素類和其他抗凝血藥物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)低分子肝素顯著降低流產(chǎn)及早產(chǎn)發(fā)生率，在只利用具有抗凝作用而無補(bǔ)體抑制的抗凝血藥時，并不能抑制流產(chǎn)和早產(chǎn)的發(fā)生［4］。動物模型實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)了補(bǔ)體系統(tǒng)激活和APA在早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制中的重要作用，補(bǔ)體系統(tǒng)的過度激活是APA導(dǎo)致早產(chǎn)的機(jī)制之一。在此基礎(chǔ)上，筆者的研究表明APA陽性孕婦的早產(chǎn)風(fēng)險顯著增加，并且APA導(dǎo)致早產(chǎn)的病理過程與母胎界面補(bǔ)體系統(tǒng)的激活密切相關(guān)，可能是APA誘導(dǎo)早產(chǎn)的核心病理機(jī)制。

本研究不但聯(lián)合檢測目前被認(rèn)為與臨床表現(xiàn)的關(guān)系最為密切的三種抗磷脂抗體（抗β2GPⅠ抗體、ACA和LA）水平，增加了抗體的檢出率及檢測的準(zhǔn)確率；而且首次直接檢測胎盤組織勻漿中三種抗體水平，并與外周血中的抗體水平比較，直接闡明檢測胎盤組織中的抗體水平較檢測外周血中的抗體更具有臨床意義，合理解釋了臨床經(jīng)常出現(xiàn)血清抗體水平與臨床表現(xiàn)不一致的現(xiàn)象，為進(jìn)一步開展母胎界面APA水平與其他病理妊娠關(guān)系的研究提供新的科研思路和科研方向。同時，也為更深入、全面了解SPB的免疫機(jī)制提供科學(xué)的臨床研究數(shù)據(jù)，為今后針對APA介導(dǎo)的補(bǔ)體系統(tǒng)激活機(jī)制預(yù)防和治療早產(chǎn)提供科學(xué)依據(jù)［20-21］。

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Study on the Maternal Fetal Interface of Antiphospholipid Antibodies and Complement Activation Mechanisms of Spontaneous Preterm Birth

DU Pei-ying，LIU Bao-ling，LI Zi

【Key words】Premature delivery； Antiphospholipid antibodies； Complement system

【Abstract】Objective：To investigate the relationship between the level of anti phospholipid antibodies （APA） and complement activation in peripheral blood and placental tissues and spontaneous preterm birth （SPB）. Method：From February 2015 to February 2016，60 premature delivery woman in our hospital were selected as the case group and another 60 normal delivery women as the control group，two groups of peripheral blood and placental tissue with anticardiolipin antibody （ACA），lupus like anticoagulants （LA） and anti β2GPⅠ antibody level were determined by enzyme linked immunosorbent assay （ELISA），the complement system （including C3，C5，IgG and IgM） in placental tissues was detected by immunohistochemistry method.Result：The APA，LA andβ2GPⅠlevel of placental tissue in the case group were more sensitive combined with peripheral blood，the differences were statistvcally significant（P＜0.05）.C3，C5，IgG and IgM deposition of placenta tissue in case group were extremely significant，while the control group had no deposition，the differences were statistvcally significant （P＜0.05）.Conclusion：The ACA，LA and β2GPⅠ antibody indexes of placenta tissue can reflect the condition of SPB，complement system activation is closely related to the APA induced SPB process.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.016

*基金項(xiàng)目：2015年番禺區(qū)區(qū)級醫(yī)療衛(wèi)生預(yù)立項(xiàng)目（2015-Z03-53）

通信作者：杜佩英

收稿日期：（2016-03-31） （本文編輯：李穎）