靶向治療對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的生存質(zhì)量的隊(duì)列研究*

溫泳濤趙一菊王兆邦謝襯梨顏建輝張文娟梁秋亭

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靶向治療對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌的生存質(zhì)量的隊(duì)列研究*

溫泳濤①趙一菊①王兆邦①謝襯梨①顏建輝①?gòu)埼木辎倭呵锿あ?/p>

【摘要】目的：觀察靶向治療對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者生活質(zhì)量的影響。方法：選擇2014年6月-2016年5月期間在本院接受治療的126例早期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，將患者隨機(jī)分為分子靶向組76例與傳統(tǒng)治療組50例。分子靶向組術(shù)后給予吉非替尼等靶向藥物治療，劑量為吉非替尼250 mg/d，厄洛替尼150 mg/d，ALK檢測(cè)陽(yáng)性者采用埃克替尼125 mg/次，3次/d治療，持續(xù)服藥12個(gè)月，傳統(tǒng)治療組進(jìn)行輔助化療。觀察兩組患者治療效果、生活質(zhì)量及不良反應(yīng)。結(jié)果：兩組患者總有效率、疾病控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；分子靶向組治療后KPS評(píng)分與治療前及對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分與治療前比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；分子靶向組患者治療后生活明顯質(zhì)量改善，與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心和潰瘍等，但未影響抗腫瘤治療。結(jié)論：早期非小細(xì)胞肺癌患者的靶向治療方案能夠提高患者生活質(zhì)量。

【關(guān)鍵詞】靶向治療； 早期非小細(xì)胞肺癌； 生活質(zhì)量； 機(jī)體； 影響

①?gòu)V東省東莞市第五人民醫(yī)院 廣東 東莞 523900

Medical Innovation of China，2016，13（16）：009-012

First-author's address：The Fifth People's Hospital of Dongguan City，Dongguan 523900，China

肺癌患者中約80%為非小細(xì)胞肺癌（NSCLC），常用的治療手段是手術(shù)聯(lián)合化療或放療。含鉑類藥物化療是治療NSCLC的重要手段，雖然對(duì)部分患者可取得較好的療效，但用藥中許多患者會(huì)因?yàn)闊o(wú)法耐受其毒副作用被迫停藥，對(duì)于這些一線治療失敗的NSCLC患者，二線治療時(shí)可選的藥物種類有限，且有效率低下［1-3］。近些年，隨著生物科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，分子靶向藥物治療是早期NSCLC治療的新途徑，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料 選擇2014年6月-2016年5月期間在本院接受治療的126例早期非小細(xì)胞肺癌患者為研究對(duì)象，其中男97例，女29例；年齡40～70歲，平均（55.5±1.3）歲；腺癌78例，鱗癌48例；TNM分期：Ⅱa期60例，Ⅱb期66例；腫瘤直徑2.5～14 cm，平均（7.2±5.4）cm，其中直徑＜5 cm者46例，5～10 cm者54例，＞10 cm者26例；化療前血常規(guī)檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）≥4.0×109/L，血紅蛋白（Hb）≥95 g/L，血小板計(jì)數(shù)（PLT）≥100×109/L；生存質(zhì)量評(píng)價(jià)（KPS）評(píng)分均≥60分［3］?；颊唠S機(jī)分為分子靶向組76例給予吉非替尼（或厄洛替尼、?？颂婺幔┲委?，劑量為250 mg/d，持續(xù)服藥3個(gè)月，傳統(tǒng)治療組50例進(jìn)行輔助化療。兩組患者性別、年齡、TNM分期等一般資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合早期非小細(xì)胞肺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)（根據(jù)2011年NCCN非小細(xì)胞肺癌診斷治療指南以及國(guó)際肺癌TNM分期，將Ⅰ、Ⅱ期小細(xì)胞肺癌稱為早期非小細(xì)胞肺癌）；（2）東莞市內(nèi)40～70歲居民；（3）能夠進(jìn)行胸腔鏡根治手術(shù)，經(jīng)病理組織學(xué)檢查確診為早期非小細(xì)胞癌，且患者能堅(jiān)持復(fù)診；（4）術(shù)后3個(gè)月內(nèi)開(kāi)始接受入組治療，沒(méi)有嚴(yán)重內(nèi)科基礎(chǔ)疾?。唬?）患者體力評(píng)分（KPS評(píng)分）≥60分；（6）血象和重要臟器（心、肺、肝、腎）功能正常［4］。

1.3排除標(biāo)準(zhǔn) （1）Ⅲ、Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者；（2）嚴(yán)重心、腎功能不全和血液學(xué)異常等內(nèi)科基礎(chǔ)疾病患者；（3）精神心理障礙；（4）嚴(yán)重的身體損傷等可能影響試驗(yàn)結(jié)果的全身性疾病患者。

1.4剔除標(biāo)準(zhǔn) 凡不符合納入標(biāo)準(zhǔn)，未按規(guī)定療程用藥或需更改治療方案，資料不全者，入組治療當(dāng)中影響安全性患者。

1.5方法 兩組患者均采用胸腔鏡肺癌根治術(shù)早期治療，分子靶向組中EGFR陽(yáng)性者采用吉非替尼（由印度阿斯利康公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20040767）250 mg/d或厄洛替尼（廠家：上海羅氏制藥有限公司，批號(hào)：J20120060）150 mg/d治療；ALK檢測(cè)陽(yáng)性者采用?？颂婺幔◤S家：浙江貝達(dá)藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H20110061）治療，125 mg/次，3次/d，持續(xù)服藥12個(gè)月。傳統(tǒng)治療組給予諾維本（NVB）（法國(guó)皮爾·法伯制藥公司，批號(hào)：H20030660）25 mg/m2，第1、8天；順鉑（山東齊魯制藥廠產(chǎn)品，批號(hào)060924）20～30 mg/m2，第1～5天，外周靜脈滴注，21 d為1個(gè)療程。

1.6觀察指標(biāo) 觀察治療期間毒副反應(yīng)，治療結(jié)束后，觀察治療效果和不良反應(yīng)，患者出院后保持定期隨訪。治療前后分別測(cè)評(píng)患者的生活質(zhì)量，同時(shí)收集患者的社會(huì)人口學(xué)信息和臨床指標(biāo)進(jìn)行分析，綜合評(píng)估患者的軀體、心理和社會(huì)功能，全面反應(yīng)其整體生活質(zhì)量，采用EORTC QLQ-C30生活量表分別在治療前1周內(nèi)、治療1個(gè)月后進(jìn)行評(píng)估。QLQ-C30生活量表包括功能量表與癥狀子量表，共有30個(gè)條目，其中條目29、30是總健康領(lǐng)域，為7個(gè)等級(jí)（很差～極好），計(jì)為1～7分；其他條目均為4個(gè)等級(jí)（從沒(méi)有、稍有、較多、極多），評(píng)分時(shí)直接評(píng)1～4分。計(jì)算時(shí)先計(jì)算各領(lǐng)域的粗分（RS，Raw Score），RS=（Q1+Q2+…Qn）/n，即各個(gè)領(lǐng)域條目得分相加并除以所包括的條目數(shù)，再按以下公式計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化得分（SS，standard score）。功能領(lǐng)域：SS=［1-（RS-1）/R］×100，得分越高表示生活質(zhì)量越好。癥狀相關(guān)領(lǐng)域和總體健康狀況領(lǐng)域：SS=［（RS-1）/R］×100，得分越高表示生活質(zhì)量越差［5］。

1.7療效判定 近期療效：依據(jù)實(shí)體瘤的療效判定標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、穩(wěn)定（NC）和進(jìn)展（PD），總有效=完全緩解+部分緩解，疾病控制=完全緩解+部分緩解+穩(wěn)定［6］。不良反應(yīng)：根據(jù)WHO抗癌藥物的毒性表現(xiàn)和分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)將不良反應(yīng)分為0～Ⅳ度。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 使用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析，計(jì)量資料采用（±s）表示，比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用 字2檢驗(yàn)，運(yùn)用多元線性回歸對(duì)肺癌患者生活質(zhì)量的影響因素進(jìn)行分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組患者治療后的臨床療效比較 兩組患者的總有效率、疾病控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心和潰瘍等，但未影響抗腫瘤治療，見(jiàn)表1。

表1　兩組患者治療后的臨床療效比較

2.2兩組患者治療前后的KPS評(píng)分比較 分子靶向組治療后KPS評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），分子靶向組治療后KPS評(píng)分與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2　兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（±s）　分

表2　兩組患者治療前后KPS評(píng)分比較（±s）　分

*與治療前比較，F(xiàn)=28.372，P＜0.01；△與對(duì)照組比較，F(xiàn)=12.701，P＜0.01

組別　治療前　治療后對(duì)照組（n=50）　61.61±4.42　61.88±6.59分子靶向組（n=76）　65.00±5.54　 69.49±5.96*△

2.3兩組患者治療前后的生活質(zhì)量變化比較 兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；分子靶向組患者治療后生活明顯質(zhì)量改善，與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表3。

表3　兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分的比較（±s）　分

表3　兩組患者治療前后EORTC QLQ-C30評(píng)分的比較（±s）　分

功能子量表軀體功能　　角色功能　　情緒功能　　認(rèn)知功能　　社會(huì)功能　　總健康狀況對(duì)照組（n=50）　　治療前　66.43±16.96　 62.72±16.48　 59.32±16.66　 86.11±13.80　 63.06±12.57　 38.96±13.70治療后　68.57±15.13　 63.89±15.96　 68.67±13.33*　87.45±11.37　 69.13±13.26*　45.33±16.18*分子靶向組（n=76）　治療前　67.00±20.00　 66.83±21.63　 70.41±20.90　 75.95±20.24　 72.92±19.50　 60.41±22.34治療后　73.41±18.20*△　70.80±20.32*△　74.69±17.41*△　85.27±20.67*△　75.80±17.80*△　76.00±15.56*△組別　　時(shí)間

續(xù)表3

續(xù)表3

3　討論

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是較為常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，占惡性腫瘤死亡的25%～30%左右［7-8］。NSCLC的首選治療方案是化療，而化療的最佳療效只能達(dá)到40%～50%［9］。部分患者經(jīng)過(guò)一線治療后出現(xiàn)病情加重，二線治療的療效只能達(dá)到6%～25%，患者生存期限僅為3～9個(gè)月，還有部分患者因無(wú)法耐受其毒副作用而被迫停藥［10］。隨著腫瘤分子生物學(xué)和人類基因組學(xué)的不斷發(fā)展，使人們對(duì)肺癌的發(fā)生、發(fā)展、侵襲的分子機(jī)制，以及一些生物信息傳導(dǎo)通路的認(rèn)識(shí)得到進(jìn)一步加深。能誘發(fā)和加速肺癌生長(zhǎng)的關(guān)鍵蛋白的發(fā)現(xiàn)，使肺癌治療的重點(diǎn)研究領(lǐng)域轉(zhuǎn)移到針對(duì)肺癌驅(qū)動(dòng)基因的靶向治療［11-13］。而傳統(tǒng)化療殺死肺癌細(xì)胞的同時(shí)極大殺死或殺傷正常細(xì)胞，宿主毒性反應(yīng)嚴(yán)重。對(duì)于NSCLC的治療化療和支持治療是標(biāo)準(zhǔn)治療，原來(lái)基于順鉑的聯(lián)合化療的治療反應(yīng)率為25%，但現(xiàn)在證明新一代化療藥對(duì)NSCLC同樣有效。2003年中國(guó)腫瘤雜志認(rèn)為順鉑和吉西他濱是治療Ⅳ期NSCLC最佳治療方案，而且應(yīng)用于術(shù)前對(duì)患者有利。選擇性的靶向藥物治療早期NSCLC可以克服常規(guī)化療的缺陷，增強(qiáng)藥物的抗腫瘤活性，降低藥物對(duì)正常組織的毒副作用。腫瘤分子病理機(jī)制研究表明EGFR的活化促進(jìn)了腫瘤的增殖與進(jìn)展，包括細(xì)胞繁殖、新生血管形成、腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移等［14-15］。靶向藥物無(wú)論是一線或二線使用均能收到良好的效果，目前正在開(kāi)展基因突變者與基因陰性或未知者療效差異的分層研究。放射治療是非手術(shù)治愈腫瘤的主要方法，在局部晚期肺癌的治療中占有重要地位［16］。隨著放療設(shè)備及技術(shù)的進(jìn)步，放療靶區(qū)的精確性、適形度不斷改善，放射治療在Ⅳ期肺癌治療中的地位也在不斷提高。國(guó)內(nèi)報(bào)道55例EGFR基因突變的晚期NSCLC患者19突變發(fā)生率61%，21突變發(fā)生率39%，無(wú)進(jìn)展生存期分別為9、7個(gè)月［17］。腦轉(zhuǎn)移是非小細(xì)胞肺癌中比較常見(jiàn)的并發(fā)癥，發(fā)生率為25%～38%，可出現(xiàn)在未診斷之前或全身廣泛轉(zhuǎn)移時(shí)［18］。EGFR-TKI作為小分子藥物可以部分穿過(guò)血腦屏障進(jìn)入腦內(nèi)病灶發(fā)揮作用，特別是聯(lián)合放化療效果更好。有研究證實(shí)吉非替尼和厄洛替尼對(duì)于EGFR突變的NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者有明顯療效［19］。近期有多個(gè)臨床研究探索放化療加靶向藥聯(lián)合治療Ⅲ期NSCLC，認(rèn)為靶向藥物和放、化療同步是安全的，并使部分患者獲益。對(duì)于Ⅳ期或經(jīng)一線治療失敗的轉(zhuǎn)移性NSCLC，治療目的是提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間，主要的治療方法是化療和靶向治療。靶向藥物通過(guò)抑制酪氨酸激酶活性，阻斷信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移，已被廣泛應(yīng)用于NSCLC的二線及維持治療，成為近期治療晚期NSCLC的重大突破［20］。

本組研究表明兩組患者治療后的總有效率、疾病控制率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），分子靶向組KPS評(píng)分與對(duì)照組治療后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。兩組患者治療后生活質(zhì)量評(píng)分與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；分子靶向組患者治療后生活明顯質(zhì)量改善，與對(duì)照組比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。本組患者主要不良反應(yīng)為皮疹、腹瀉、惡心和潰瘍等，但經(jīng)過(guò)治療均得到緩解，未影響抗腫瘤治療。綜上所述，靶向治療早期NSCLC臨床療效確切，患者耐受性較好，不良反應(yīng)輕微，值得推廣使用。

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Targeting Therapy of Early Stage Non Small Cell Lung Cancer Patients Life Quality and Immune Function of Influence

WEN Yong-tao，ZHAO Yi-ju，WANG Zhao-bang，et al

【Key words】Targeted therapy； Non small cell lung cancer； Quality of life； Body； Influence

【Abstract】Objective：To observe the targeting therapy of early stage non small cell lung cancer （NSCLC）affect the life quality and immune function of patients.Method：126 patients with early non small cell lung cancer in our hospital from June 2014 to May 2016 were selected as the objects of study，they were randomly divided into molecular targe group of 76 cases and conventional treatment group of 50 cases.The molecular targe group was given drug therapy for the treatment，the dose for Gefitinib Imatinib 250 mg/d，Erlotinib Erlotinib 150 mg/d，ALK positive detection by Eck for Nigerian 125 mg/time，3 times a day，continuous treatment for 12 months. The conventional treatment group was given adjuvant chemotherapy. of therapeutic effect， quality of life， immune function and adverse reactions of two groups were observed.Result：The total effective rate and disease control rate of two groups had no significant difference（P＞0.05）； there were statistically significant differences of KPS score in molecular target group before and after treatment（P＜0.05），after treatment，the KPS score of two groups had statistically significant difference（P＜0.05）；the quality life of two groups after treatment had statistically significant difference（P＜0.05），and molecular targeted group of that was better than control group， the difference was statistically significant（P＜0.05）.The main adverse reactions were rash， diarrhea， nausea and ulcers，but it had no effect on anti tumor therapy.Conclusion：The targeted therapy for early stage non-small cell lung cancer patients can improve the life quality and immune function of patients.

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2016.16.003

*基金項(xiàng)目：廣東省東莞市科技計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生類科研項(xiàng)目（2014105101243）

通信作者：溫泳濤

收稿日期：（2016-01-22） （本文編輯：周亞杰）