細(xì)菌致病性、耐藥現(xiàn)狀及耐藥機(jī)制的研究進(jìn)展

畢文姿 周鐵麗

周鐵麗，醫(yī)學(xué)博士；教授、主任技師，博士生導(dǎo)師。現(xiàn)任溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心主任，溫州市臨床檢驗(yàn)分子診斷重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任，溫州市臨床檢驗(yàn)中心主任，溫州市醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)主任委員等職；兼任中國(guó)老年醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)常委，中國(guó)微生物學(xué)會(huì)臨床微生物學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)醫(yī)學(xué)微生物與免疫分會(huì)委員候任主委，浙江省醫(yī)學(xué)會(huì)檢驗(yàn)學(xué)分會(huì)副主任委員，浙江省中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員副主任委員，浙江省生物醫(yī)學(xué)工程學(xué)會(huì)檢驗(yàn)分會(huì)副主任委員,浙江省防癆協(xié)會(huì)結(jié)核病檢驗(yàn)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)副主任委員。

一直從事微生物學(xué)的臨床、教學(xué)和科研工作，先后在國(guó)內(nèi)外專(zhuān)業(yè)期刊上以第一作者或通信作者發(fā)表學(xué)術(shù)論文80余篇；主持國(guó)家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金等各類(lèi)課題20余項(xiàng)；主持科研項(xiàng)目獲省、市級(jí)科技進(jìn)步獎(jiǎng)5項(xiàng)；獲國(guó)家發(fā)明專(zhuān)利5項(xiàng)；主編、副主編著作5部，參編著作9部。為浙江省高校優(yōu)秀教師、浙江省衛(wèi)生高層次創(chuàng)新人才；溫州市優(yōu)秀教師，溫州市551人才工程第一層次人選。

細(xì)菌是自然界中分布最廣、數(shù)量最多、形態(tài)多樣、具有特殊結(jié)構(gòu)的一種微生物，通過(guò)長(zhǎng)期的自然演變，其與各物種之間建立了復(fù)雜的拮抗或共生關(guān)系。細(xì)菌不僅能引起某些特定疾病，還可作為條件致病菌，在宿主免疫力低下、機(jī)體屏障功能被破壞時(shí)發(fā)生菌群失調(diào)或細(xì)菌移位[1]，通過(guò)表達(dá)多種毒力因子，造成機(jī)體的嚴(yán)重感染。從最初報(bào)道的耐青霉素葡萄球菌到現(xiàn)今臨床檢出率不斷增高的耐碳青霉烯類(lèi)肺炎克雷伯菌，各類(lèi)耐藥菌和耐藥機(jī)制不斷出現(xiàn)?？咕幬锏倪x擇性壓力、生物膜條件下基于質(zhì)粒等可移動(dòng)元件的耐藥基因水平轉(zhuǎn)移作用、細(xì)菌的多樣性和適應(yīng)性突變、外源環(huán)境中耐藥基因的儲(chǔ)存作用等均為細(xì)菌獲得耐藥性的重要因素。在細(xì)菌進(jìn)化過(guò)程中，兼具多重耐藥和高毒力表型的超級(jí)細(xì)菌已出現(xiàn)，并且有進(jìn)一步播散的趨勢(shì)，臨床抗感染治療帶來(lái)嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)[2]。本文主要從細(xì)菌致病性、耐藥概況以及耐藥機(jī)制等視角進(jìn)行綜述，為預(yù)防和控制高耐藥、高毒力菌株的發(fā)生和播散提供參考。

1 細(xì)菌致病性

1.1 細(xì)菌侵襲力 細(xì)菌侵襲力主要涵蓋三個(gè)方面：（1）黏附入侵作用；（2）擴(kuò)散繁殖能力；（3）對(duì)宿主防御系統(tǒng)的抵抗能力。

1.1.1 細(xì)菌的黏附和入侵作用 鞭毛作為細(xì)菌的運(yùn)動(dòng)器官，可增加細(xì)菌的黏附、定植和侵襲力，同時(shí)促進(jìn)細(xì)菌生物膜的形成，并通過(guò)Ⅲ型分泌系統(tǒng)將毒力蛋白轉(zhuǎn)入宿主細(xì)胞，是革蘭陰性菌發(fā)揮致病性的重要因素[3]。菌毛分為普通菌毛和性菌毛兩種，普通菌毛對(duì)宿主細(xì)胞同樣具有黏附作用，而性菌毛則可通過(guò)物理接觸，促進(jìn)供受體菌株間接合性質(zhì)粒上遺傳物質(zhì)和耐藥基因的水平轉(zhuǎn)移[4]。

1.1.2 細(xì)菌的繁殖擴(kuò)散能力 如鏈球菌產(chǎn)生的鏈激酶可激活機(jī)體纖溶系統(tǒng)，增強(qiáng)纖溶酶活性，溶解細(xì)菌感染灶周?chē)睦w維蛋白屏障，促進(jìn)細(xì)菌和毒素在可溶性的液體環(huán)境下向周?chē)鷶U(kuò)散[5]?；撔枣溓蚓a(chǎn)生的透明質(zhì)酸酶可溶解透明質(zhì)酸，破壞上皮細(xì)胞物理、化學(xué)屏障以及皮膚微生物群的免疫保護(hù)作用，使軟組織結(jié)構(gòu)疏松化和通透性增加，促使細(xì)菌進(jìn)入深層皮膚組織，造成蜂窩織炎和壞死性筋膜炎等深部組織感染[6]。

1.1.3 細(xì)菌對(duì)宿主防御系統(tǒng)的抵抗能力 金黃色葡萄球菌分泌的血漿凝固酶，可活化凝血酶原，使血液或血漿中的可溶性纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白網(wǎng)，在血液凝固后包被菌體表面，使致病菌逃脫吞噬細(xì)胞或抗體的吞噬和消化作用[7]。莢膜在病原菌的宿主免疫逃逸等過(guò)程同樣扮演著重要角色：一方面，莢膜可防止細(xì)菌表面的iC3b補(bǔ)體、Fc免疫球蛋白與吞噬細(xì)胞表面上的受體相互結(jié)合，調(diào)控吞噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞內(nèi)的炎癥信號(hào)通路，使病原菌具有顯著的抗吞噬作用；另一方面，莢膜還可使病原菌免受體液炎癥因子的清除作用、避免菌體自溶、減少抗菌藥物滲入，是肺炎鏈球菌、沙門(mén)菌、大腸埃希菌等多種病原菌的重要毒力因子[8-9]。

1.2 細(xì)菌毒素 外毒素是由革蘭陽(yáng)性菌及部分革蘭陰性菌分泌的可溶性蛋白質(zhì)，其具備高致病性、高致死性、超抗原特性和親組織性。外毒素可侵入特定的組織和器官，并于機(jī)體內(nèi)環(huán)境擴(kuò)散，同時(shí)激活T淋巴細(xì)胞釋放細(xì)胞因子，最終引起不同的臨床癥狀和特殊病變[10]。其中，膽固醇依賴(lài)性溶血素（CDC）屬于成孔毒素，包括金黃色葡萄球菌α-溶血素、豬鏈球菌溶血素（SLY）、肺炎球菌溶血素（PLY）、鏈球菌溶血素 O（SLO）、李斯特溶血素（LLO）、產(chǎn)氣莢膜梭菌溶血素O（PFO）、大腸埃希菌α-溶血素等，這些外毒素以細(xì)胞膜上的膽固醇為受體，高濃度時(shí)可直接溶解免疫細(xì)胞，亞濃度下可激活補(bǔ)體系統(tǒng)、抑制免疫細(xì)胞的趨化和吞噬作用[11-12]。此外，肉毒桿菌神經(jīng)毒素可引起食源性中毒，引起嚴(yán)重的神經(jīng)麻痹疾病并導(dǎo)致死亡[13]。破傷風(fēng)毒素可進(jìn)入抑制性神經(jīng)末梢，阻斷囊泡釋放抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，導(dǎo)致下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元去抑制，使中毒患者發(fā)生肌肉僵硬，造成呼吸道、腹部肌肉痙攣，最終導(dǎo)致呼吸衰竭[14]。白喉毒素可致使周?chē)窠?jīng)末梢的生物神經(jīng)脫髓鞘，并抑制親合組織蛋白質(zhì)的生物合成，引起神經(jīng)麻痹、心肌炎和腎臟局灶性壞死等一些典型的系統(tǒng)性病變[15]。痢疾志賀桿菌分泌的志賀毒素可與靶細(xì)胞質(zhì)膜鞘糖脂Gb3的碳水化合物結(jié)構(gòu)結(jié)合，從而轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮神經(jīng)毒性、細(xì)胞毒性和腸毒性[16]?；魜y弧菌分泌的霍亂毒素是一種新型ADP-核糖基化細(xì)胞毒素，它以真核細(xì)胞延伸因子2為底物，使G蛋白的α亞基失去GTP酶活性，并持續(xù)激活腺苷酸活化酶，分解ATP產(chǎn)生大量的cAMP（細(xì)胞第二信使），引起胞內(nèi)離子和水分的大量外流，造成感染病人的嚴(yán)重脫水癥狀[17]。

細(xì)菌的內(nèi)毒素為細(xì)胞壁中的脂多糖成分，主要是由革蘭陰性菌在菌體裂解后釋放[18]。內(nèi)毒素可通過(guò)激活模式識(shí)別受體、TLR4受體以及其他蛋白質(zhì)（LBP、CD14、MD2），從而激發(fā)局部或系統(tǒng)性的炎癥反應(yīng)，還可以通過(guò)破壞上皮細(xì)胞完整性、影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)，進(jìn)而干擾腸上皮細(xì)胞功能，引起中毒性腹瀉等癥狀[19]。內(nèi)毒素在進(jìn)入體液循環(huán)后，可被免疫細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞或枯否細(xì)胞）吞噬或與急性時(shí)相反應(yīng)蛋白結(jié)合發(fā)生去活化作用，若以上鈍化作用無(wú)效，體液循環(huán)中內(nèi)毒素濃度增加會(huì)導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)，甚至導(dǎo)致內(nèi)毒素致死性休克[18]。

2 細(xì)菌耐藥現(xiàn)狀

當(dāng)細(xì)菌長(zhǎng)期暴露于含抗菌藥物的生長(zhǎng)環(huán)境時(shí)，在藥物的選擇壓力下，敏感菌株被抑制或殺滅，天然耐藥或獲得性耐藥菌株則繼續(xù)生存、繁殖和克隆傳播，導(dǎo)致細(xì)菌的耐藥性增高。抗菌藥物的廣泛使用和不規(guī)范使用（包括抗菌藥物種類(lèi)選擇不當(dāng)、給藥次數(shù)與用量不正確、聯(lián)合用藥方案不合理、未遵從抗菌藥物使用指南等）均可導(dǎo)致致病菌耐藥性增強(qiáng)。

2.1 全球范圍內(nèi)嚴(yán)峻的耐藥性發(fā)展 迄今為止，抗菌藥物耐藥性（AMR）已成為21世紀(jì)主要的公共衛(wèi)生健康問(wèn)題。2014年，世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布了首份覆蓋全球114個(gè)國(guó)家抗菌藥物耐藥性的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)報(bào)告，報(bào)告指出：在美國(guó)和歐洲，由多重耐藥菌（主要為金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、腸球菌、肺炎克雷伯菌、肺炎鏈球菌、銅綠假單胞菌）造成的感染及死亡人數(shù)已達(dá)到較高水平[20]；由耐藥菌株造成的直接醫(yī)療費(fèi)用（包括二、三線抗菌藥物高昂的購(gòu)買(mǎi)費(fèi)用、專(zhuān)用設(shè)備使用費(fèi)用、長(zhǎng)期住院費(fèi)用等）和間接社會(huì)成本（患者死亡造成的生產(chǎn)力損失）無(wú)法估量[21]；在美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家以及藥物監(jiān)管體系較為寬松的發(fā)展中國(guó)家，抗菌藥物的自我藥療現(xiàn)象較為普遍，加劇了耐藥菌的發(fā)生和發(fā)展[22]；多重耐藥革蘭陰性菌（尤其產(chǎn)碳青霉烯酶肺炎克雷伯菌）的臨床分離率迅速增長(zhǎng)，極易于重癥監(jiān)護(hù)室和新生兒病房造成爆發(fā)流行，除個(gè)別“老藥”和具有腎毒性的黏菌素，臨床可用的抗菌治療藥物幾乎瀕近枯竭。

2.2 國(guó)內(nèi)耐藥性監(jiān)測(cè)情況 2016年中國(guó)CHINET最新細(xì)菌耐藥性監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示：臨床主要致病菌對(duì)常用抗菌藥物的耐藥率仍呈增長(zhǎng)趨勢(shì)；革蘭陽(yáng)性球菌中金黃色葡萄球菌、腸球菌屬和溶血鏈球菌的分離率降低，凝固酶陰性葡萄球菌和肺炎鏈球菌分離率相對(duì)增高，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌檢出率呈現(xiàn)明顯的降低趨勢(shì)；革蘭陰性菌的耐藥情況則日趨嚴(yán)峻，肺炎克雷伯菌對(duì)碳青霉烯類(lèi)耐藥率超過(guò)15%，而銅綠假單胞菌、鮑曼不動(dòng)桿菌的耐藥率分別接近30%和70%，相比2015年的監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)均有一定程度的增長(zhǎng)[23]。另一方面，中國(guó)科學(xué)院首次于零售肉類(lèi)、畜牧業(yè)以及住院患者標(biāo)本檢出由質(zhì)粒攜帶的粘菌素耐藥基因mcr-1，該基因的表達(dá)會(huì)導(dǎo)致脂多糖中脂質(zhì)A的化學(xué)修飾，并通過(guò)可移動(dòng)遺傳元件進(jìn)行水平轉(zhuǎn)移和克隆傳播[24]，這種潛在的食物鏈傳播途徑預(yù)示著臨床抗菌藥物最后一道防線—黏菌素的破壞。除醫(yī)療產(chǎn)業(yè)外，畜牧業(yè)和水產(chǎn)養(yǎng)殖中抗菌藥物的大劑量濫用為細(xì)菌耐藥性變異提供了生態(tài)環(huán)境的選擇性壓力。因此，實(shí)時(shí)、全面了解動(dòng)物源性病原菌的耐藥變異情況以及臨床上病原菌的耐藥趨勢(shì)尤為必要。

3 細(xì)菌耐藥遺傳學(xué)機(jī)制

3.1 天然耐藥機(jī)制 天然耐藥性是所有菌種都具備的耐藥特征，且發(fā)生于抗菌藥物治療前。細(xì)菌的固有耐藥主要由細(xì)胞外膜的低水平滲透性、染色體編碼的外排泵、外排泵調(diào)控基因突變、藥物作用位點(diǎn)基因突變等機(jī)制引起。

細(xì)菌的滲透屏障：革蘭陽(yáng)性菌細(xì)胞壁具有肽聚糖、磷壁酸聚合物、共價(jià)結(jié)合蛋白質(zhì)等基礎(chǔ)結(jié)構(gòu)，可抵抗外部張力、抵消細(xì)胞質(zhì)產(chǎn)生的滲透壓，因此具有較高的滲透閾值[25]，其粗糙的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)可作為滲透屏障阻礙藥物進(jìn)入胞內(nèi)，這是革蘭陽(yáng)性菌對(duì)某些抗菌藥物的天然耐藥機(jī)制。革蘭陰性菌的肽聚糖外部則包繞著細(xì)小的分子篩樣結(jié)構(gòu)-外膜（由脂質(zhì)A共價(jià)鍵合于多糖單位組成），脂多糖內(nèi)部存在大量的飽和脂肪酸鏈，使烴鏈緊密堆積，并且每個(gè)脂質(zhì)分子均連接較多的脂肪酸鏈，這些結(jié)構(gòu)都有助于降低膜的流動(dòng)性、增加細(xì)胞膜對(duì)抗菌藥物的滲透閾值[26]。此外，細(xì)菌長(zhǎng)期接觸藥物后，菌體細(xì)胞外膜上抗菌藥物的非特異轉(zhuǎn)運(yùn)通道-孔蛋白的結(jié)構(gòu)會(huì)發(fā)生修飾或突變，導(dǎo)致細(xì)胞膜通透性下降，阻礙抗菌藥物進(jìn)入細(xì)菌靶位點(diǎn)，導(dǎo)致大腸埃希菌、銅綠假單胞菌等機(jī)會(huì)性致病菌對(duì)多種抗菌藥物的敏感性降低[27]。

細(xì)菌外排泵導(dǎo)致的藥物外排作用，可將細(xì)菌胞內(nèi)的抗菌藥物或其他底物主動(dòng)泵出胞外。原核生物細(xì)胞膜上已發(fā)現(xiàn)的外排泵有5種：ABC（the ATP-binding cassette）超 家 族、MF（the Major facilitator superfamily）超家族、MATE（the Multidrug and toxic-compound efflux）蛋白家族、SMR（the Small multidrug resistance）超家族、RND（the Resistance-nodulation-division）超家族[28]。其中RND超家族是革蘭陰性菌天然耐藥的重要外排機(jī)制[29]，如MexAB-OprM介導(dǎo)銅綠假單胞菌對(duì)β-內(nèi)酰胺類(lèi)和氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物的天然耐藥性[30]；而AcrAB-TolC RND外排泵介導(dǎo)大腸埃希菌對(duì)四環(huán)素類(lèi)、β-內(nèi)酰胺類(lèi)、氟喹諾酮類(lèi)以及大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗菌藥物的天然耐藥性。此外，外排泵上游調(diào)控基因發(fā)生突變后，可解除其對(duì)外排泵編碼基因的抑制作用或造成外排泵基因的過(guò)表達(dá)，同樣與耐藥性相關(guān)。

此外，賦予不同細(xì)胞代謝功能的染色體編碼基因，其等位基因位點(diǎn)突變也是細(xì)菌天然耐藥的重要機(jī)制。Gomez等[31]構(gòu)建出Acinetobacter baylyi的轉(zhuǎn)座子插入文庫(kù)，并采用亞抑菌濃度的12種抗菌藥物進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)有11個(gè)基因在被轉(zhuǎn)座子破壞后會(huì)導(dǎo)致菌株對(duì)某些抗菌藥物的易感性增加。

3.2 細(xì)菌分泌鈍化酶 自抗生素投入臨床使用后，細(xì)菌可通過(guò)多種生化機(jī)制逃脫其殺菌作用。首先，耐藥菌可分泌具有修飾、破壞抗生素結(jié)構(gòu)功能的鈍化酶[32]，以水解或滅活抗生素。目前發(fā)現(xiàn)的鈍化酶主要包括β-內(nèi)酰胺酶、氨基糖苷類(lèi)抗生素鈍化酶、大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素鈍化酶、氯霉素類(lèi)鈍化酶等。

β-內(nèi)酰胺酶是細(xì)菌最常見(jiàn)的耐藥機(jī)制[33]，涵蓋多種酶且分類(lèi)方法復(fù)雜，按照Bush分類(lèi)方法可分為4類(lèi)，分別為：頭孢菌素酶；主要由質(zhì)粒介導(dǎo)的青霉素酶和超廣譜酶；由染色體編碼、可分解碳青霉烯類(lèi)及大多數(shù)β-內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的金屬酶；由染色體編碼、同時(shí)耐克拉維酸的青霉素酶。

細(xì)菌對(duì)氨基糖苷類(lèi)抗菌藥物的主要耐藥機(jī)制是細(xì)菌產(chǎn)生相應(yīng)的共價(jià)修飾酶，這些修飾酶主要包括：氨基糖苷?；D(zhuǎn)移酶；氨基糖苷核苷轉(zhuǎn)移酶；氨基糖苷磷酸轉(zhuǎn)移酶，多由質(zhì)粒編碼，部分可由轉(zhuǎn)座子編碼，易在菌種間水平擴(kuò)散[34]。

3.3 抗菌藥物靶點(diǎn)發(fā)生突變或被修飾 細(xì)菌內(nèi)，抗菌藥物作用靶點(diǎn)發(fā)生突變或結(jié)構(gòu)改變會(huì)直接影響其與藥物間的親和性。DNA旋轉(zhuǎn)酶與拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅳ序列內(nèi)喹諾酮類(lèi)耐藥決定區(qū)發(fā)生點(diǎn)突變后，酶亞基發(fā)生氨基酸取代，影響了喹諾酮類(lèi)藥物與靶位的結(jié)合，降低細(xì)菌的藥物敏感性[35]。β-內(nèi)酰胺類(lèi)藥物的主要作用靶點(diǎn)—青霉素結(jié)合蛋白（PBP）結(jié)構(gòu)改變或含量減少，會(huì)降低其與藥物的親和力，從而介導(dǎo)細(xì)菌耐藥[36]。此外，細(xì)菌獲得外來(lái)耐藥基因形成靶位旁路，同樣會(huì)導(dǎo)致細(xì)菌耐藥。耐甲氧西林金黃色葡萄球菌獲得mecA基因后，其編碼的PBP2a可替代其他PBP發(fā)揮功能，繼續(xù)催化細(xì)胞壁合成[37]。在耐萬(wàn)古霉素腸球菌中，van基因可重新編碼產(chǎn)生肽聚糖的前體蛋白，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁的肽聚糖肽鏈末端殘基改變，阻礙萬(wàn)古霉素與肽鏈的相互作用[38]。

3.4 適應(yīng)性耐藥機(jī)制 在抗菌藥物環(huán)境下細(xì)菌可產(chǎn)生暫時(shí)性耐藥，獲得耐藥表型。細(xì)菌發(fā)生適應(yīng)性耐藥的主要機(jī)制包括：生物膜形成的物理性屏障可降低菌體內(nèi)藥物濃度；細(xì)胞壁增厚和脂多糖結(jié)構(gòu)改變減少抗菌藥物的滲透；外排泵表達(dá)量增加使藥物外排增多；抗菌藥物轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)-膜孔蛋白減少[39]。這種適應(yīng)性耐藥機(jī)制通常受雙組分調(diào)控系統(tǒng)調(diào)控，并表現(xiàn)為對(duì)多種抗菌藥物同時(shí)耐藥。細(xì)菌的適應(yīng)性變異主要發(fā)生于轉(zhuǎn)錄水平且常伴隨毒力等其他生物學(xué)特性的改變，但在脫離抗菌藥物環(huán)境后菌株可恢復(fù)其藥物敏感性。

4 展望

細(xì)菌在抗菌藥物作用下存活是發(fā)揮致病性的基礎(chǔ)和前提，從分子水平上剖析，可以發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的耐藥表型以及耐藥水平是多種機(jī)制的共同作用結(jié)果。一方面，抗菌藥物的不當(dāng)使用甚至濫用對(duì)致病菌形成了選擇性壓力，另一方面，細(xì)菌的交叉耐藥性以及克隆傳播致使臨床上多重耐藥菌難以規(guī)避和治療，造成了嚴(yán)重的社會(huì)危害和醫(yī)療負(fù)擔(dān)。隨著臨床上侵入性操作的高頻開(kāi)展，高毒力高耐藥細(xì)菌可能被“帶入”人體，造成院內(nèi)感染的暴發(fā)流行。因此，臨床亟待實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)AMR趨勢(shì)，發(fā)揮有效的干預(yù)措施，開(kāi)發(fā)結(jié)構(gòu)優(yōu)化的抗生素聯(lián)用方案，以遏制細(xì)菌耐藥性的變異發(fā)展和克隆傳播。