小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性

王　靜　馬瑞蓮　鄧長(zhǎng)林

(銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏　銀川　750001)

小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪治療癲癇的療效及安全性

王靜馬瑞蓮鄧長(zhǎng)林

(銀川市第一人民醫(yī)院，寧夏銀川750001)

〔摘要〕目的探討小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪對(duì)老年癲癇患者的治療效果及安全性。方法將80例老年癲癇患者隨機(jī)分為對(duì)照組和研究組，每組40例；其中對(duì)照組患者給予丙戊酸治療，研究組患者給予小劑量丙戊酸和拉莫三嗪聯(lián)合治療，24 w后對(duì)比兩組患者的療效、常規(guī)臨床指標(biāo)及血脂水平，比較兩藥血藥濃度的相關(guān)性及不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果與對(duì)照組相比，研究組患者的總有效率較高(P<0.05)。治療前后對(duì)照組患者血脂水平、腰臀比、體重指數(shù)(BMI)變化顯著(P<0.05)，研究組患者各個(gè)指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P>0.05)。丙戊酸血藥濃度與拉莫三嗪血藥濃度呈正相關(guān)性(r=0.914，P<0.05)。與對(duì)照組相比，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。結(jié)論小劑量丙戊酸與拉莫三嗪的聯(lián)合應(yīng)用能夠明顯提高癲癇患者的治療效果，維持體內(nèi)血藥濃度，提高用藥安全性。

〔關(guān)鍵詞〕丙戊酸；拉莫三嗪；癲癇

根據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，在全球范圍內(nèi)約有5千萬(wàn)個(gè)癲癇患者，而中國(guó)在近年來(lái)的流行病學(xué)研究顯示，在全國(guó)范圍內(nèi)，該疾病的患病率約為千分之七，即約有900萬(wàn)人罹患癲癇〔1，2〕。隨著科學(xué)研究的不斷提高，新的治療癲癇疾病的方法層出不窮，如手術(shù)治療、生酮飲食、迷走神經(jīng)的電刺激等，但是目前常用的治療癲癇的手段仍然以抗癲癇藥物為主。在傳統(tǒng)的治療藥物中，丙戊酸是一類(lèi)應(yīng)用范圍廣、耐受性好、毒性小、療效確切的廣譜抗癲癇藥。有相當(dāng)一部分癲癇患者在應(yīng)用該藥物后，其癥狀仍不能得到有效改善，反而會(huì)出現(xiàn)一系列較嚴(yán)重的不良反應(yīng)。拉莫三嗪是一種新型的廣譜抗癲癇藥物，具有耐受性好、療效肯定、不良反應(yīng)少等特點(diǎn)，但在其單獨(dú)應(yīng)用時(shí)，血藥濃度保留率較低，藥效發(fā)揮不持久。相關(guān)研究表明〔3〕，丙戊酸和拉莫三嗪聯(lián)合應(yīng)用的治療效果要優(yōu)于拉莫三嗪與卡馬西平或苯巴比妥等藥物的聯(lián)合應(yīng)用，甚至上述兩種藥物在治療難治性癲癇時(shí)，也有較確切的療效。本研究探討小劑量丙戊酸聯(lián)合拉莫三嗪對(duì)老年癲癇的療效及安全性。

1資料與方法

1.1一般資料擇取從2011年12月至2012年11月經(jīng)本院神經(jīng)內(nèi)科確診的80例老年癲癇患者，隨機(jī)分為研究組和對(duì)照組，每組40例。研究組男22例，女18例，年齡63～79〔平均(67.36±2.17)〕歲，平均病程(3.2±2.6)年。對(duì)照組男20例，女20例，年齡65～80〔平均(70.43±4.91)〕歲，平均病程(3.5±2.2)年。兩組患者年齡、性別、病程無(wú)差異(P>0.05)。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：①治療前12 w內(nèi)至少每周發(fā)作1次；②患者資料完整且能夠堅(jiān)持治療；③癲癇發(fā)作時(shí)有較為典型的表現(xiàn)和腦電圖的特征〔4〕；④符合老年癲癇診斷的標(biāo)準(zhǔn)〔5〕；⑤癲癇的發(fā)作符合國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于癲癇及癲癇綜合征分類(lèi)診斷標(biāo)準(zhǔn)〔6〕；⑥患者均經(jīng)腦電圖、磁共振成像、腰穿刺或頭顱CT檢查后證實(shí)；⑦病程2～4年；⑧治療前未服用治療藥物或入組前1.5個(gè)月內(nèi)只服用過(guò)1種治療藥物。排除標(biāo)準(zhǔn)：①假性癲癇發(fā)作且有易于解釋的病因(如中毒、代謝紊亂、感染等病變)；②有變性疾病、進(jìn)行性疾病、先天代謝異常的患者；③患有惡性疾病患者；④藥物濫用、酒精依賴(lài)者；⑤患者入組前4 w內(nèi)服用過(guò)有可能導(dǎo)致腎結(jié)石形成的藥物；⑥患有精神疾病或精神發(fā)育遲緩者，有連續(xù)服用苯二氮類(lèi)或巴比妥類(lèi)藥物史；⑦依從性差；⑧入組前4 w內(nèi)服用過(guò)其他實(shí)驗(yàn)用藥者；⑨患有嚴(yán)重肝、腎疾病者。

1.3方法對(duì)照組給予注射用丙戊酸(商品名：德巴金，批準(zhǔn)文號(hào)BX980005，規(guī)格0.4 g/支，Sanofi Winthrop Industrie)治療，0.9%氯化鈉加丙戊酸注射液靜脈注射，劑量為200～400 mg，根據(jù)患者發(fā)病頻率，對(duì)其增減劑量或停藥，用藥時(shí)間為24 w；研究組先小劑量給予丙戊酸，劑量20～30 mg·kg-1·d-1，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用拉莫三嗪片(商品名：利必通，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130026，規(guī)格50 mg/片，葛蘭素史克公司)治療。拉莫三嗪給藥采用逐漸加量法，即初始量為每天0.012 5 g，2 w后增加至每天0.025 g，從第5周起劑量變?yōu)槊刻?.05 g，分兩次服用。

1.4觀察指標(biāo)24 w后，①記錄兩組患者在治療前后癲癇的發(fā)作次數(shù)及不良反應(yīng)；②監(jiān)測(cè)治療前后兩組患者體質(zhì)指數(shù)(BMI)、腰臀比、空腹血糖(FPG)及胰島素(FINS)水平；③于清晨空腹時(shí)，收集患者2～3 ml靜脈血，肝素抗凝，-4℃，3 000 r/min條件下離心10 min，取上清，采用日立7100型全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)患者血脂水平，包括：甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)；④于清晨空腹時(shí)，收集研究組患者2～3 ml靜脈血，肝素抗凝，-4℃，9 000 r/min條件下離心10 min，采用Waters系列液相色譜儀檢測(cè)患者丙戊酸及拉莫三嗪的血藥濃度。

1.5治療效果判斷〔7〕①完全控制：癲癇癥狀零發(fā)作，發(fā)作頻率下降100%；②顯效：癲癇的發(fā)作頻率下降程度高于75%；③有效：癲癇的發(fā)作頻率下降程度高于50%；④無(wú)效：癲癇發(fā)作頻率下降程度低于50%?？傆行?(完全控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.6統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行t檢驗(yàn)，χ2檢驗(yàn)及秩和檢驗(yàn)，兩變量間相關(guān)性采用Pearson相關(guān)系數(shù)法。

2結(jié)果

2.1療效對(duì)比研究組患者的完全控制率、有效率、總有效率與對(duì)照組相比均顯著升高，無(wú)效率與對(duì)照組相比顯著降低(Z=-3.314，P=0.001)，見(jiàn)表1。

2.2兩組患者治療前后FINS、腰臀比、BMI、FPG、血脂水平的比較對(duì)照組治療前后患者的血脂水平、腰臀比和BMI有顯著變化(P<0.05)，F(xiàn)INS和FPG無(wú)顯著變化(P>0.05)；研究組治療前后患者各指標(biāo)均無(wú)明顯變化(P>0.05)，見(jiàn)表2。

表1　兩組患者療效對(duì)比〔n(%),n=40〕

與對(duì)照組比較：1)P<0.05

2.3丙戊酸與拉莫三嗪血藥濃度的相關(guān)性以丙戊酸血藥濃度為因變量，拉莫三嗪血藥濃度為自變量，經(jīng)Person相關(guān)分析結(jié)果如圖1 所示，隨著丙戊酸血藥濃度的增加，拉莫三嗪血藥濃度變大，說(shuō)明兩者呈正相關(guān)性(R2=0.836，P=0.000)。

表2　兩組患者各指標(biāo)比較

與本組治療前比較：1)P<0.05

圖1　丙戊酸與拉莫三嗪血藥濃度的相關(guān)性

2.4兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較與對(duì)照組相比，研究組患者不良反應(yīng)發(fā)生率(10%，頭暈、惡心、皮疹、嗜睡各1例 vs 40%，肝功能異常4例、皮疹3例、胃腸道反應(yīng)1例、頭暈、視力模糊、惡心、嗜睡各2例)明顯降低(χ2=10.623 8，P=0.015)。

3討論

臨床上癲癇治療方式很多，而首選的方式仍然是藥物療法。拉莫三嗪主要作用鈣通道、敏感性鈉通道，能夠有效抑制谷氨酸的遞質(zhì)活性，從而降低患者腦內(nèi)異常放電，以控制癲癇發(fā)作〔8，9〕；丙戊酸可以影響鈉、鈣通道，增強(qiáng)抑制性的氨基酸突觸后的作用，從而達(dá)到控制患者神經(jīng)元持續(xù)發(fā)放的作用，上述兩種藥物能夠互相扶助，共同發(fā)揮藥效。

王穎慧等〔10〕人的研究表明，兩藥合用時(shí)的總有效率高于丙戊酸的單獨(dú)應(yīng)用，這與本研究結(jié)果一致。本研究發(fā)現(xiàn)，兩藥合用時(shí)的療效最佳，可能是由于兩藥的聯(lián)合應(yīng)用不僅增加了藥代動(dòng)力學(xué)的作用，同時(shí)加強(qiáng)了藥效學(xué)的相互作用，使其共同作用于腦內(nèi)的抑制性系統(tǒng)(遞質(zhì)及通道)來(lái)達(dá)到抑制癲癇發(fā)作的效果。在檢測(cè)患者日常臨床指標(biāo)時(shí)發(fā)現(xiàn)，單獨(dú)應(yīng)用丙戊酸能夠增加患者的BMI及腰臀比而研究組患者用藥后則無(wú)較明顯變化，由于丙戊酸為脂肪酸的衍生物，能競(jìng)爭(zhēng)性的與白蛋白結(jié)合，從而使游離的脂肪酸增加；抑制脂肪酸的β-氧化；而其降低能量的消耗可能是通過(guò)增強(qiáng)γ-氨基丁酸(GABA)受體的作用實(shí)現(xiàn)的，進(jìn)而引起患者肥胖，而研究組患者無(wú)明顯變化可能是跟丙戊酸劑量偏小有關(guān)〔3〕；在血脂方面，由于丙戊酸的長(zhǎng)期使用，使患者體內(nèi)形成了膽固醇的代謝性競(jìng)爭(zhēng)物，降低了膽固醇的轉(zhuǎn)化水平及膽酸的排除，從而使血清TG、TC、HDL-C、LDL-C水平的升高〔11〕；拉莫三嗪主要通過(guò)阻斷鈉通道而抑制人體谷氨酸及天門(mén)冬氨酸有關(guān)的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而減緩病灶及海馬區(qū)的放電進(jìn)程，進(jìn)而使患者的血脂水平維持平穩(wěn)狀態(tài)。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究組患者體內(nèi)拉莫三嗪的血藥濃度與丙戊酸的血藥濃度呈正比關(guān)系；這可能是由于兩藥合用后，體內(nèi)的丙戊酸可競(jìng)爭(zhēng)性抑制拉莫三嗪和葡萄糖醛酸結(jié)合，從而減少拉莫三嗪血漿淸除率，延長(zhǎng)其半衰期，進(jìn)而提高了拉莫三嗪的血藥濃度〔12〕。在給藥安全性方面，本研究發(fā)現(xiàn)，研究組的不良反應(yīng)發(fā)生率要明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明聯(lián)合用藥的安全性較高。拉莫三嗪最常見(jiàn)的不良反應(yīng)之一為皮疹，然而在本研究中，與對(duì)照組相比，研究組僅有1例患者發(fā)生皮疹發(fā)應(yīng)，這可能與拉莫三嗪較低的起始劑量、加量緩慢且低劑量維持給藥有關(guān)；本研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組患者肝功能異常的發(fā)生率較高，說(shuō)明丙戊酸對(duì)肝臟有一定的損傷性，這提示我們?cè)谂R床工作中定期復(fù)查抗癲癇治療患者的肝功能是相當(dāng)必要的。

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〔2014-12-03修回〕

(編輯趙慧玲/曹夢(mèng)園)

〔中圖分類(lèi)號(hào)〕R749.1+7

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2486-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.083

第一作者：王靜(1972-)，女，主任醫(yī)師，主要從事腦血管病研究。