芪葉保肝飲對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2和金屬蛋白酶組織抑制劑-2的影響

牛春紅　田新強(qiáng)　朱壯彥

(大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西　大同　037009)

芪葉保肝飲對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者血清基質(zhì)金屬蛋白酶-2和金屬蛋白酶組織抑制劑-2的影響

牛春紅田新強(qiáng)朱壯彥

(大同大學(xué)醫(yī)學(xué)院，山西大同037009)

〔摘要〕目的探討在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲對慢性乙型肝炎早期肝硬化患者的治療效果以及對血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2和金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-2的影響。方法根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表，將70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者隨機(jī)分兩組，每組35例。兩組患者均進(jìn)行常規(guī)西醫(yī)治療，口服恩替卡韋抗病毒治療，觀察組則在此基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲治療，3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。觀察臨床治療效果，并檢測肝纖維化指標(biāo)和血清MMP-2、TIMP-2的變化。結(jié)果觀察組和對照組總有效率分別為91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，兩組差異顯著(P<0.05)；治療前，血清肝纖維化指標(biāo)比較兩組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組肝纖維化指標(biāo)均好轉(zhuǎn)(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組(P<0.05)；治療前，兩組血清MMP-2和TIMP-2水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后，觀察組MMP-2水平較治療前降低，并且低于對照組(P<0.05)；TIMP-2水平較治療前升高，并且高于對照組(P<0.05)。結(jié)論西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲有效抗病毒的同時(shí)，可抑制肝纖維化過程，并且可對MMP-2、TIMP-2水平有一定調(diào)節(jié)作用。

〔關(guān)鍵詞〕芪葉保肝飲；慢性乙型肝炎；肝纖維化；基質(zhì)金屬蛋白酶-2；金屬蛋白酶組織抑制劑-2

慢性乙型肝炎為常見傳染性肝臟疾病，是由嗜肝病毒(HBV)導(dǎo)致的肝組織炎性損害。長期慢性炎癥的存在可導(dǎo)致肝竇內(nèi)肝星狀細(xì)胞活化，肝內(nèi)膠原異常沉積形成不同程度纖維化，形成早期肝硬化〔1〕。該損傷早期為可逆性損傷，早期診斷和治療為抑制病情進(jìn)展的主要途徑。西藥治療主要以抗病毒治療為主，以降低纖維化程度，靶點(diǎn)單一，并有一定副作用。為提高療效，臨床應(yīng)用西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合中藥治療，發(fā)揮多靶點(diǎn)治療優(yōu)勢，我科以西藥聯(lián)合應(yīng)用芪葉保肝飲治療，取得良好效果，并進(jìn)一步研究其對纖維化指標(biāo)和血清基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、金屬蛋白酶組織抑制劑(TIMP)-2的影響，以探討藥劑的治療機(jī)制。

1資料與方法

1.1一般資料以我科2012年10月至2014年10月入科治療的70例慢性乙型肝炎早期肝硬化患者為研究對象。本研究遵循的程序符合醫(yī)院人體試驗(yàn)委員會(huì)制定的倫理學(xué)標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2010年修訂版《慢性乙型肝炎防治指南》〔2〕；HBsAg陽性史或乙型肝炎病史達(dá)6年以上，肝纖維化指標(biāo)至少1項(xiàng)異常者；②年齡在25～70歲，Child-Pugh分級(jí)評(píng)分屬于A級(jí)；③獲得患者知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他類型肝炎或肝性疾?。虎诮? w服用抗病毒藥物的患者；③血清甲胎蛋白偏高或伴有嚴(yán)重其他器質(zhì)性疾病患者。以納入順序拆閱隨機(jī)信件的方法，隨機(jī)分為觀察組和對照組(各35例)。觀察組男18例，女17例，年齡25～70〔平均(46.4±3.4)〕歲，治療前病程1～5年齡26～29〔平均(3.2±1.8)〕年。對照組男16例，女19例，年齡26～69〔平均(45.6±3.7)〕歲，治療前病程1～5〔平均(3.3±1.5)〕年。組間性別、年齡比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。

1.2治療方法對照組患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服0.5 mg/次的恩替卡韋(博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H20052237)治療，1次/d。觀察組聯(lián)合中藥SLPLD治療，中藥成分包括正北芪(恒山黃芪)20 g、松葉12 g、橘葉6 g、竹葉6 g、枸杞15 g和蘆根6 g。每日1副，分早晚于飯前服。3個(gè)月為1個(gè)療程，連續(xù)服用2個(gè)療程。

1.3觀察指標(biāo)

1.3.1療效2個(gè)療程后，以《中藥新藥治療病毒性肝炎臨床指導(dǎo)原則》〔3〕分為：①基本治愈：患者相關(guān)癥狀和體征消失，肝功能正常，肝纖維化指標(biāo)恢復(fù)正常；②顯效：基本癥狀和體征基本消失，肝功能較原值下降70%以上，肝纖維化指標(biāo)1項(xiàng)以上正常；③有效：主要癥狀和體征消失，肝功能較原值下降50%～70%，肝纖維化指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)；④無效：均未有所改善。

1.3.2臨床指標(biāo)治療前和治療2個(gè)療程后，采用化學(xué)發(fā)光法測定血清肝纖維化指標(biāo)：透明質(zhì)酸酶(HA)、層黏連蛋白(LN)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PC-Ⅲ)；采用酶聯(lián)免疫法(ELISA)檢測血清MMP-2、TIMP-2水平。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0軟件行t及χ2檢驗(yàn)。

2結(jié)果

2.1臨床療效觀察組無效3例，有效12例，顯效12例，對照組無效10例，有效13例，顯效7例。觀察組和對照組總有效率分別為91.4%(32/35)和71.4%(25/35)，兩組間差異顯著(P<0.05)。

2.2肝纖維化情況治療前，觀察組與對照組兩組間肝纖維化相關(guān)指標(biāo)比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，兩組肝纖維化指標(biāo)均好轉(zhuǎn)(P<0.05)，觀察組優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

表1　治療前后兩組患者血清肝纖維化指標(biāo)及MMP-2、TIMP-2水平比較

與對照組比較：1)P<0.05；與治療前比較：2)P<0.05

2.3兩組患者治療前后血清MMP-2和TIMP-2水平治療前兩組血清MMP-2和TIMP-2水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，治療后，觀察組MMP-2水平，較治療前降低，并且低于對照組(P<0.05)；TIMP-2水平較治療前升高，并且高于對照組(P<0.05)，見表1。

3討論

慢性乙型肝炎的HBV病毒可持續(xù)存在并復(fù)制，反復(fù)損傷肝組織和肝細(xì)胞，細(xì)胞外基質(zhì)成分(ECM)的更新代謝過程失衡，是肝組織逐漸纖維化的主要機(jī)制所在〔4〕。病理狀態(tài)下，ECM過度集聚，膠原降解不足，最終導(dǎo)致肝硬化發(fā)生。目前治療原則認(rèn)為抗病毒治療是阻止乙型肝炎肝纖維化發(fā)展的根本，恩替卡韋為臨床常用的抑制病毒復(fù)制的藥物，有效發(fā)揮抗病毒作用。但西醫(yī)治療靶點(diǎn)單一，為提高治療效果，同時(shí)可以以逆轉(zhuǎn)肝纖維化過程為治療關(guān)鍵〔5〕。由此，筆者在臨床治療慢性乙肝早期肝纖維化過程中，聯(lián)合中藥制劑芪葉保肝飲，以期達(dá)到阻斷和抑制纖維化過程的作用，提高臨床效果。

慢性乙肝早期肝纖維化歸屬中醫(yī)“積聚”、“脅痛”等范疇，發(fā)病機(jī)制主要在于為毒邪阻滯肝絡(luò)，日久化熱，濕熱滯留，灼傷津液，傷津耗氣，氣血不足，毒、瘀互結(jié)。芪葉保肝飲主要成分來源于正北芪(恒山黃芪)、松葉、橘葉、竹葉、枸杞和蘆根等中藥。其中黃芪是生產(chǎn)芪葉保肝飲的主要原料，黃芪、枸杞可滋補(bǔ)肝腎，補(bǔ)中益氣，現(xiàn)代藥理研究表明，兩者具有增強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，對內(nèi)源性干擾素生成有刺激作用，保護(hù)肝細(xì)胞，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，抑制纖維化過程〔6〕。有研究表明〔7〕，枸杞中成分枸杞多糖可有效保護(hù)肝臟，改善肝功能。松葉以及竹葉黃酮是一種極具開發(fā)潛力的天然抗氧化劑。研究顯示〔8,9〕，疏肝行氣，化痰散結(jié)的橘葉內(nèi)含有橘葉黃酮，以橙皮苷的含量為指標(biāo)，有效發(fā)揮抗氧化和抗炎作用，以及免疫調(diào)節(jié)功能。蘆根具有清熱利濕作用，藥理作用研究，其多糖類成分具有很好的抗氧化及保肝作用〔10〕。以上成分聯(lián)合可增加抗纖維化和肝細(xì)胞保護(hù)作用。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合芪葉保肝飲可有效提高臨床療效，同時(shí)改善肝纖維化水平，觀察組肝纖維化指標(biāo)明顯優(yōu)于對照組，說明芪葉保肝飲的抗肝組織纖維化作用的有效性。

MMP是調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)的最重要的酶系(其活性達(dá)到70%以上)〔11〕，其中MMP-2為降解膠原酶類的特異性降解酶，血液中MMP-2濃度可以提示肝組織纖維化程度，其水平的降低代表纖維化程度的改善。TIMP-2為MMP-2的金屬蛋白酶組織抑制劑，與MMP-2水平呈負(fù)相關(guān)〔12〕，故兩者均是評(píng)估纖維化程度的敏感性指標(biāo)。本文研究結(jié)果還顯示，芪葉保肝飲治療后，MMP-2和TIMP-2水平得到有效調(diào)節(jié)，一定程度上可以提示，芪葉保肝飲可能是通過調(diào)節(jié)MMP-2/TIMP-2水平來發(fā)揮抑制纖維化過程，一定程度上反映芪葉保肝飲的作用機(jī)制。

綜上所述，西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合芪葉保肝飲可有效抗病毒的同時(shí)，抑制肝纖維化過程，改善肝纖維化指標(biāo)，可能通過對MMP-2、TIMP-2水平的調(diào)節(jié)為作用機(jī)制，但仍需臨床進(jìn)行深入研究，增加樣本量，進(jìn)一步研究芪葉保肝飲作用機(jī)制，為臨床用藥提供理論支持。

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〔2015-06-17修回〕

(編輯曹夢園)

基金項(xiàng)目：山西省科學(xué)技術(shù)發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目(No.20130313017-1)

〔中圖分類號(hào)〕R289.5；R575.1

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)10-2420-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.050

·消化、呼吸系統(tǒng)疾病·

第一作者：牛春紅(1973-)，女，碩士，副教授，主要從事芪葉保肝飲對肝病的作用研究。