老年膀胱尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移的相關因素及機制(附1例報告)

徐　鵬　王遠濤　李紅芹　張永瑞　安　偉

(吉林大學第一醫(yī)院泌尿外二科，吉林　長春　130021)

老年膀胱尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移的相關因素及機制(附1例報告)

徐鵬王遠濤李紅芹張永瑞安偉

(吉林大學第一醫(yī)院泌尿外二科，吉林長春130021)

〔摘要〕目的探討膀胱尿路上皮癌轉(zhuǎn)移至睪丸的相關因素及機制。方法分析該院2015年6月收治的1例尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移患者的臨床資料并進行文獻復習。結(jié)果術后病理：左側(cè)睪丸轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，伴壞死，局限于睪丸白膜內(nèi)，多處脈管可見癌浸潤，神經(jīng)未見癌浸潤，輸精管及精索切緣均未見癌浸潤；免疫組化：CK20(灶狀+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶狀+)。結(jié)論源自膀胱尿路上皮的睪丸繼發(fā)性腫瘤十分罕見，其與年齡、尿路上皮癌侵犯前列腺、化療史等因素相關，反復進行膀胱灌注、經(jīng)尿道的手術、較高的膀胱壓力，尿潴留、反復行放療或化療的患者容易發(fā)生。

〔關鍵詞〕睪丸轉(zhuǎn)移癌；尿路上皮癌；繼發(fā)性睪丸腫瘤

膀胱癌發(fā)病率居全球惡性腫瘤發(fā)病率的第11位，其轉(zhuǎn)移途徑包括血道、淋巴道、直接擴散、種植轉(zhuǎn)移，最常見的轉(zhuǎn)移器官為肝臟，其次為肺及骨骼及腎上腺〔1〕，睪丸轉(zhuǎn)移極其罕見，以往多在尸檢時發(fā)現(xiàn)〔2〕，臨床上出現(xiàn)的案例極少。檢索1987～2015年pubmed及中國萬方數(shù)據(jù)庫上有關膀胱尿路上皮癌轉(zhuǎn)移至睪丸的文獻共計9篇。本文以臨床患者為依據(jù)，結(jié)合文獻檢索結(jié)果，總結(jié)該病發(fā)病的相關因素及機制。

1病歷報告

患者資料：男，75歲，因“進行性排尿困難3年”于2014年8月就診于外院，無肉眼血尿。診斷為前列腺增生，擬行經(jīng)尿道前列腺電切術，術中見膀胱三角區(qū)炎癥性水腫改變。膀胱右側(cè)壁近膀胱頸可見約3 cm×3 cm的菜花樣腫物，行經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術及前列腺電切術。病理回報：送檢電切組織內(nèi)見尿路上皮癌，侵及前列腺T4期(高級別)。術后行絲裂霉素膀胱灌注治療，定期復查膀胱鏡。

2014年12月常規(guī)復查膀胱鏡，見右側(cè)輸尿管開口周圍黏膜隆起，于黏膜隆起處取取病理提示：活檢組織內(nèi)癌浸潤，考慮高級別尿路上皮癌。于2015年1月收入我科，患者自述左側(cè)陰囊腫大伴疼痛已2個月余，查體見左側(cè)附睪可觸及大小約4 cm×3 cm的硬質(zhì)腫物，左側(cè)睪丸增大；彩超顯示左側(cè)睪丸周圍可見22 mm無回聲暗區(qū)，睪丸內(nèi)未見占位。診斷為膀胱癌、左側(cè)睪丸鞘膜積液及附睪炎。患者為復發(fā)高級別尿路上皮癌，應行膀胱癌根治性切除術并行盆腔淋巴結(jié)清掃術?；颊咝行g前風險評分低于60分且患者高齡，既往左肺根治性切除術，不能承受膀胱根治性切除術。遂行診斷性經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切術，同時對附睪炎給予抗炎治療。手術中可見膀胱三角區(qū)呈片狀菜花樣腫物，兩側(cè)壁腫瘤也成片狀、浸潤性生長。用弧形電極分層切除腫瘤，切除深度至深肌層，切除腫瘤周圍直徑2 cm的膀胱黏膜。術后病理回報浸潤性乳頭狀尿路上皮癌，高級別(pT2N2M0 Ⅳ期)，送檢組織脈管內(nèi)可見癌細胞(見圖1)。術后行吉西他濱化療3個療程及絲裂霉素膀胱灌注化療7次。

出院后左側(cè)睪丸逐漸增大，伴有疼痛，于2015年6月再次入我院。查體見左側(cè)睪丸大小約8 cm×4 cm，左側(cè)附睪腫物，未復查彩超。行睪丸探查手術，術中見左側(cè)睪丸質(zhì)地硬，不光滑，左側(cè)附睪與睪丸粘連，觸之不清，行左側(cè)睪丸根治性切除術，術后病理：左側(cè)睪丸轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌，伴壞死，局限于睪丸白膜內(nèi)，多處脈管可見癌浸潤，神經(jīng)未見癌浸潤，輸精管及精索切緣均未見癌浸潤(見圖2、圖3)，免疫組化：CK20(灶狀+)，CK7(+)，P40(+)，P63(+)，PLAP(-)，Villin(-)，Oct3/4(灶狀+)。

圖1　第一次膀胱腫瘤電切及前列腺電切術后病理HE染色(×100)

圖3　左側(cè)睪丸根治性切除術后病理HE染色(×100)

2討論

在我國，男性膀胱癌發(fā)病率居全身惡性腫瘤第7位，略低于西方國家。膀胱癌的發(fā)病率在45歲前處于較低水平，自45歲開始逐漸增高，農(nóng)村地區(qū)發(fā)病高峰出現(xiàn)在80歲左右〔3〕。膀胱瘤的主要危險因素包括吸煙和職業(yè)接觸，如長期從事染紡織、染料制造、橡膠化學、藥物制劑和殺蟲劑生產(chǎn)、油漆、皮革及鋁和鋼生產(chǎn)等〔4〕。膀胱癌最常見的臨床癥狀包括全程無痛性肉眼血尿、膀胱刺激癥狀、尿頻、尿急、尿痛等，其他癥狀如尿路梗阻，晚期腫瘤表現(xiàn)等。其中前列腺、肺、胃腸道、黑色素瘤及腎臟部位的原發(fā)腫瘤可以轉(zhuǎn)移到睪丸〔5〕。

在多項研究中發(fā)現(xiàn)，睪丸的轉(zhuǎn)移性腫瘤占所有睪丸腫瘤的0.9%～2.4%。在多項大型隨機尸檢中發(fā)現(xiàn)，睪丸的轉(zhuǎn)移性腫瘤的發(fā)現(xiàn)率為0.02%～0.06%，而原發(fā)灶為前列腺及肺部兩個位置的發(fā)生率總計超過所有睪丸轉(zhuǎn)移性腫瘤的50%〔6〕，提示膀胱作為睪丸轉(zhuǎn)移癌原發(fā)病灶的情況極其罕見。我院5年內(nèi)確診膀胱癌患者948人，發(fā)病年齡平均(62.99±0.70)歲，其中男739人，平均年齡(64.2±1.41)歲，70～80歲年齡段占23.1%，其中僅1人出現(xiàn)睪丸轉(zhuǎn)移。在一項46例膀胱癌男性的尸檢中，膀胱癌的遠處轉(zhuǎn)移多發(fā)生在癌灶已侵犯到前列腺的情況下，其中發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移的23例患者中，有21例發(fā)生了前列腺侵犯〔2〕，因此前列腺侵犯被認為是膀胱癌遠處轉(zhuǎn)移的一個重要原因。在我們統(tǒng)計的9例患者中，有4例患者發(fā)生了前列腺侵犯，而本研究說明尿路上皮癌轉(zhuǎn)移至睪丸與前列腺的侵犯有直接關系。

血睪屏障是機體一種有效的保護性屏障之一，主要功能為阻止某些大分子物質(zhì)經(jīng)過血液或淋巴途徑進入曲精管管腔，調(diào)節(jié)生物活性物質(zhì)在生精上皮內(nèi)的濃度，同時具有免疫屏障作用〔3〕，因此在睪丸內(nèi)發(fā)生轉(zhuǎn)移癌的概率極小。在老年Brown Norway大鼠的睪丸中，支持細胞的質(zhì)膜有大量的連接點，但很少發(fā)現(xiàn)典型的緊密連接，而且支持細胞缺少內(nèi)質(zhì)網(wǎng)層〔7〕，這說明年齡大的大鼠血睪屏障稀疏。本研究提示睪丸轉(zhuǎn)移癌的發(fā)病與年齡可能存在相關性。

有研究表明，環(huán)磷酰胺可導致生精上皮變薄，支持細胞分布稀疏，細胞間隙擴大，提示支持細胞間的緊密連接被破壞，血睪屏障受損，但其機制尚不清楚〔8〕。而有一些細胞毒性藥物，如鉑類化療藥，已經(jīng)被證明可以破壞血睪屏障，對于睪丸的非精原細胞瘤，鉑類化療藥化療后的對側(cè)腫瘤發(fā)生率要比預期的概率低3倍〔9〕，這證實了化療藥物對血睪屏障的影響。雖目前沒有明確的資料表明吉西他濱可破壞血睪屏障，但我們?nèi)圆聹y化療治療是導致睪丸轉(zhuǎn)移癌的因素之一。

Howard等〔10〕認為睪丸轉(zhuǎn)移可能的發(fā)病機制如下：(1)逆行靜脈擴散或栓塞；(2)動脈栓塞；(3)淋巴轉(zhuǎn)移；(4)小管內(nèi)蔓延傳播。Turo等〔11〕認為睪丸的轉(zhuǎn)移癌通常是通過直接蔓延累及前列腺后逆行播散至睪丸，這種情況下病理切片通常表現(xiàn)為睪丸的精曲小管受累，精索可見癌浸潤，而血管內(nèi)很少見到癌灶。本文給脫落的尿路上皮癌提供了向輸精管逆行播散的可能。反復的膀胱灌注，經(jīng)尿道的手術，或較高的膀胱壓力，如經(jīng)尿道的前列腺或膀胱腫瘤手術中，尿潴留都可能導致脫落的膀胱腫瘤隨輸精管逆行播散至睪丸。多次的化療病史及放療病史均可以導致血睪屏障的破壞，使血液中的腫瘤細胞隨血管與精曲小管之間的間隙進入精曲小管發(fā)生睪丸轉(zhuǎn)移。

目前雖無文獻報道吉西他濱是否可破壞血睪屏障，但睪丸切除術的病理結(jié)果提示多處脈管可見癌浸潤。故可以認為該病例也有可能通過被破壞的血睪屏障發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，但這種假設目前無法被證實。

本研究存在的不足：(1)患者第一次手術時，已確定存在前列腺浸潤，術后未系統(tǒng)評估盆腔內(nèi)轉(zhuǎn)移情況，也未行化療治療；(2)于我院行膀胱腫瘤電切時，當時左側(cè)陰囊已增大，但我們對于尿路上皮癌睪丸轉(zhuǎn)移缺乏認識，未予以重視，行彩超檢查后，未進一步對左側(cè)睪丸進行探查。目前睪丸轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的病例較少，轉(zhuǎn)移機制仍需進一步的研究與探討。

3參考文獻

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11Turo R，Smolski M，Hatimy U，etal.A rare case of testicular metastasis of bladder transitional cell carcinoma〔J〕.Canad Urolog Assoc J，2014;8(3-4)：E181-3.

〔2015-11-30修回〕

(編輯郭菁/滕欣航)

通訊作者：安偉(1964-)，男，教授，主任醫(yī)師，碩士，主要從事微創(chuàng)泌尿外科與泌尿系腫瘤研究。

〔中圖分類號〕R697+.22

〔文獻標識碼〕A

〔文章編號〕1005-9202(2016)10-2406-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.10.043

第一作者：徐鵬(1990-)，男，碩士，主要從事微創(chuàng)泌尿外科與泌尿系腫瘤研究。