輕鏈淀粉樣變性累及多器官1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱耿軍，沈衛(wèi)章，任立參，金立方，賈姣源，連 成，劉 芳，邸 鑫，王 鵬，徐 文

1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科，吉林長(zhǎng)春130041；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院病理科

輕鏈淀粉樣變性累及多器官1例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

朱耿軍1，沈衛(wèi)章1，任立參1，金立方1，賈姣源1，連 成1，劉 芳1，邸 鑫1，王 鵬2，徐 文1

1.吉林大學(xué)第二醫(yī)院腫瘤血液科，吉林長(zhǎng)春130041；2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院病理科

輕鏈淀粉樣變性（light?chain amyloidosis，AL）即原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性，是由于漿細(xì)胞克隆性增殖引起輕鏈型淀粉樣蛋白前體在不同組織中形成不溶性蛋白纖維沉積，可累及全身多個(gè)器官，引起多個(gè)器官功能衰竭。該病發(fā)病率低，臨床表現(xiàn)復(fù)雜多變，誤診率高，常延誤治療時(shí)機(jī)，預(yù)后較差?，F(xiàn)報(bào)道1例多器官累及AL，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，探討該病的發(fā)病機(jī)制、診斷、治療與預(yù)后特征，提高對(duì)該病診斷及治療的認(rèn)識(shí)，降低誤診率。

淀粉樣變性；肝腫大；硼替佐米

病例 患者，女，53歲，因“自覺(jué)腹脹20 d”于2015年4月1日來(lái)院就診?；颊哂谌朐呵?0 d自覺(jué)腹脹，并進(jìn)行性加重，伴右上腹痛，與進(jìn)食及體位無(wú)關(guān)，無(wú)肩背部放射痛，伴有鼻衄，無(wú)發(fā)熱，無(wú)惡心、嘔吐，無(wú)反酸、燒心，無(wú)嘔血、黑便，行腹部CT檢查示肝臟彌漫性增大。既往：1年前跌倒后行脾破裂手術(shù)切除史，術(shù)后出現(xiàn)右下肢靜脈血栓。無(wú)其他相關(guān)病史及家族史。入院查體：脈搏85次／min，血壓125／80 mmHg，神志清，精神可，查體合作。頸部、胸部及腹部可見(jiàn)多發(fā)蜘蛛痣，全身皮膚黏膜無(wú)出血點(diǎn)，淺表淋巴結(jié)無(wú)腫大。肺聽(tīng)診未見(jiàn)明顯異常，心率85次／min，各瓣膜聽(tīng)診區(qū)無(wú)病理性雜音。胸骨無(wú)壓痛。腹部膨隆，上腹部壓痛，肝臟劍突下約20 cm，右側(cè)鎖骨中線達(dá)盆腔，質(zhì)硬，無(wú)叩擊痛，移動(dòng)性濁音陰性。雙側(cè)腳踝部輕度凹陷性水腫。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)及凝血功能未見(jiàn)明顯異常。肝腎功能：轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素水平正常，白蛋白21.8 g／L，球蛋白45.1 g／L，白球比倒置，堿性磷酸酶1 022 U／L，γ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶448.3 U／L（見(jiàn)圖1），尿酸正常，血脂輕度減低，尿素氮12.75 mmol／L，肌酐107.0 μmol／L。腦鈉肽（BNP）342.0 pg／ml。尿蛋白3＋，24 h尿蛋白定量2.83 g。肝炎病毒、HIV抗體均陰性。心電圖未見(jiàn)明顯異常。心臟超聲示：左房飽滿，心功能未見(jiàn)明顯異常。肝臟CT：肝臟體積明顯增大，肝實(shí)質(zhì)密度欠均勻，CT值約為42 HU，肝實(shí)質(zhì)強(qiáng)化不均勻，顯著增大（見(jiàn)圖2）。

患者于2015年4月8日行超聲下肝臟穿刺活檢，行病理檢查，（肝穿刺組織）肝細(xì)胞索變性壞死，有炎性細(xì)胞浸潤(rùn)，肝索內(nèi)肝細(xì)胞間有粉染無(wú)結(jié)構(gòu)物質(zhì)，結(jié)合剛果紅染色不能除外淀粉樣變性。免疫組化染色結(jié)果：CD34（－）、剛果紅染色（弱＋）（見(jiàn)圖3）。進(jìn)一步送北京地壇醫(yī)院病理會(huì)診，肝臟肝竇內(nèi)彌漫性紅染均質(zhì)的淀粉樣物質(zhì)沉積，肝細(xì)胞萎縮，肝板變薄，匯管區(qū)及血管周圍也見(jiàn)類似病變，匯管區(qū)周圍輕度炎癥，中央靜脈輕度擴(kuò)張，結(jié)合病史，病變符合系統(tǒng)性淀粉樣變性。同時(shí)加做脾臟病理剛果紅染色為陽(yáng)性，證實(shí)為淀粉樣變性導(dǎo)致外傷后脾破裂。骨髓：漿細(xì)胞占6%，其中幼稚漿細(xì)胞占0.5%。免疫球蛋白及輕鏈定量及免疫固定電泳示：血IgG 2 340 mg／dl，血κ 2 040 mg／dl，血λ 721 mg／dl，κ／λ 2.83，尿κ 52.5 mg／dl，尿λ 25 mg／dl，血免疫固定電泳示一條M蛋白帶，與抗IgG和抗κ形成特異性反應(yīng)沉積帶。尿免疫固定電泳示一條M蛋白帶，與抗γ和抗κ形成特異性反應(yīng)沉積帶。本周蛋白定性陽(yáng)性。全身影像學(xué)檢查，無(wú)骨質(zhì)破壞。建議進(jìn)一步行腎穿刺活檢、胃腸鏡及皮下脂肪抽吸活檢，患者拒絕。臨床診斷為輕鏈淀粉樣變性（light?chain amy?loidosis，AL）（肝、脾、腎累及），低蛋白血癥。

圖1 治療中堿性磷酸酶及γ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶變化Fig 1 Changes of alkaline phosphatase and gamma glutamic transpeptid ase during the treatment

圖2 肝臟CT A：治療前；B：治療后Fig 2 Liver CT A：before the treatment；B：after the treatment

圖3 肝臟病理染色 A：HE（10×）；B：剛果紅（20×）Fig 3 Liver pathological staining A：HE（10×）；B：Congo red（20×）

患者于2015年4月24日開(kāi)始接受VTD方案（硼替佐米1.3 mg／m2，第1、4、8、11天皮下注射；沙利度胺50 mg／d，逐漸遞增至150 mg／d；地塞米松10 mg，第1～2天、4～5天、8～9天、11～12天）方案治療，治療后3 d復(fù)查肝功能，谷丙轉(zhuǎn)氨酶由17 U／L升至56 U／L，谷草轉(zhuǎn)氨酶由32 U／L升至111 U／L，給予保肝及支持對(duì)癥治療后降至正常范圍，考慮到患者肝臟耐受情況，化療方案調(diào)整為硼替佐米1.3 mg／m2，第1、8、15、22天皮下注射，沙利度胺50 mg／d，逐漸遞增至150 mg／d，地塞米松10 mg，第1～2天、8～9天、11～12天、22～23天，治療過(guò)程中，肝功能未見(jiàn)明顯異常。至2015年9月，共完成4個(gè)周期的化療，游離輕鏈水平及比例恢復(fù)正常，骨髓穿刺單克隆漿細(xì)胞消失，肝臟肋下無(wú)觸及，影像學(xué)恢復(fù)正常大小，24 h尿蛋白定量由2.83 g降至1.08 g，血漿白蛋白水平由白蛋白21.8 g／L升至38 g／L，堿性磷酸酶由1 022 U／L降至493 U／L，γ?谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶由448.3 U／L降至115.0 U／L。治療過(guò)程中未出現(xiàn)2級(jí)以上不良反應(yīng)，外周神經(jīng)毒性輕，提示患者對(duì)硼替佐米及沙利度胺的耐受性好。療效評(píng)價(jià)：血液學(xué)完全緩解，肝、腎功能改善。

討論 AL發(fā)病率低，是系統(tǒng)性淀粉樣變性中最常見(jiàn)的類型，目前尚無(wú)大宗流行病學(xué)數(shù)據(jù)報(bào)道，梅奧診所根據(jù)周邊地區(qū)AL的發(fā)生率粗略估計(jì)美國(guó)的發(fā)病率為0.89／10萬(wàn)［1］。英國(guó)國(guó)家淀粉樣變性中心數(shù)據(jù)為0.8／10萬(wàn)［1］。老年人居多，男性的發(fā)病率為女性的2倍以上。AL的特征性改變是輕鏈蛋白質(zhì)錯(cuò)誤折疊引起的細(xì)胞外基質(zhì)及血管壁淀粉樣纖維不溶物沉積，其發(fā)病機(jī)制尚未明確，研究［2］發(fā)現(xiàn)熱穩(wěn)定性下降的輕鏈蛋白更易形成淀粉樣纖維，特殊類型的基因突變和重排是產(chǎn)生不穩(wěn)定性輕鏈的根源。目前研究發(fā)現(xiàn)淀粉樣沉積物主要通過(guò)以下幾個(gè)方面介導(dǎo)細(xì)胞及組織損傷：阻斷鄰近細(xì)胞的物質(zhì)能量交換；趨化巨噬細(xì)胞導(dǎo)致組織損傷；可溶性AL蛋白可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。

系統(tǒng)性淀粉樣變性分為原發(fā)性和繼發(fā)性。原發(fā)性系統(tǒng)性淀粉樣變性患者中輕鏈型占絕大部分。起病隱襲，老年人多見(jiàn)，累及器官和組織廣泛，臨床癥狀缺乏特異性，主要癥狀有消瘦、水腫、氣促、心慌、腹脹、舌大等。90%以上表現(xiàn)為2個(gè)及以上系統(tǒng)受累，消化系統(tǒng)受累率最高，達(dá)70%～80%，從口腔到直腸均可累及，以小腸沉積最常見(jiàn)［3］；肝臟受累表現(xiàn)為肝大，堿性磷酸酶及γ?谷氨酰轉(zhuǎn)氨酶明顯升高，谷丙轉(zhuǎn)氨酶及谷草轉(zhuǎn)氨酶可輕度升高［4］；腎臟受累近50%，表現(xiàn)類似腎病綜合征；心臟受累多累及傳導(dǎo)系統(tǒng)，以心房纖顫多見(jiàn)；血液系統(tǒng)受累缺乏特異性，15%可合并凝血時(shí)間延長(zhǎng)，對(duì)于有出血傾向的淀粉樣變性應(yīng)常規(guī)檢查凝血常規(guī)；神經(jīng)系統(tǒng)累及多表現(xiàn)為周圍神經(jīng)和植物神經(jīng)損傷。因此對(duì)于出現(xiàn)上述情況，原因不明時(shí)應(yīng)考慮淀粉樣變性，通過(guò)器官活檢及皮下脂肪抽吸明確診斷。

治療的主要目標(biāo)是清除惡性漿細(xì)胞克隆。經(jīng)典的治療方案是高劑量馬法蘭預(yù)處理聯(lián)合自體干細(xì)胞移植治療。波士頓大學(xué)醫(yī)學(xué)中心結(jié)果顯示［5］，421例經(jīng)過(guò)移植的AL患者中位生存期6.3年，無(wú)進(jìn)展生存期2.6年。但充血心衰、血肌酐水平升高、受累器官數(shù)目增多、高齡增加AL移植后早期死亡率［6?7］。因此嚴(yán)格的選擇有經(jīng)驗(yàn)的移植中心是降低治療相關(guān)死亡的基本措施。AL常發(fā)生于老年人，伴多系統(tǒng)改變，常合并心肺等基礎(chǔ)疾病，故多數(shù)患者屬于不能耐受移植的類型。口服馬法蘭聯(lián)合潑尼松血液學(xué)反應(yīng)及器官反應(yīng)率低，中位生存期僅18個(gè)月［8］。MDex血液學(xué)反應(yīng)好，中位生存期可達(dá)5.1個(gè)月，器官反應(yīng)率33%，不良事件主要為液體潴留和全血細(xì)胞減少［9］。MDex對(duì)于心臟累及患者療效差，早期死亡率28%，中位生存期10.5～18個(gè)月［10?11］。以沙利度胺為代表的免疫調(diào)節(jié)劑盡管對(duì)AL有效，耐受性差于MM，主要不良事件為液體潴留、疲勞、心肌標(biāo)志物的升高等，應(yīng)用受限。

硼替佐米的出現(xiàn)對(duì)多發(fā)性骨髓瘤是一個(gè)里程碑式的改變。應(yīng)用于AL也取得了令人鼓舞的成績(jī)。通過(guò)特異性抑制蛋白酶體26S亞基的活性后，能明顯減少核因子κB（NF?κB）的抑制因子（ⅠκB）的降解，ⅠκB與NF?κB結(jié)合后能有效抑制NF?κB的活性，抑制與細(xì)胞增殖相關(guān)基因的表達(dá)，減少I(mǎi)L?6等骨髓瘤細(xì)胞生長(zhǎng)因子的分泌和黏附因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞凋亡。AL對(duì)硼替佐米耐受性好，反應(yīng)迅速，尤其對(duì)進(jìn)展疾病。多中心的回顧性研究［12］顯示，硼替佐米聯(lián)合地塞米松治療AL，血液學(xué)反應(yīng)率為71%，中位反應(yīng)時(shí)間為52 d，器官反應(yīng)率為30%。前瞻性研究［13］對(duì)比硼替佐米周方案和1周2次方案，無(wú)論中位生存、反應(yīng)率及反應(yīng)時(shí)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。UK關(guān)于環(huán)磷酰胺、地塞米松聯(lián)合硼替佐米臨床試驗(yàn)（n＝43，74%累及心臟），血液學(xué)反應(yīng)率為81%，2年生存率為98%［14］。對(duì)自體干細(xì)胞移植后未獲得完全緩解的患者應(yīng)用硼替佐米與地塞米松聯(lián)合輔助治療，90%以上的患者獲得血液學(xué)緩解，完全反應(yīng)率65%，器官反應(yīng)率55%［11］。文獻(xiàn)［15］報(bào)道，皮下給藥，周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率低于靜脈給藥，兩種給藥方式的療效差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

該患者肝脾經(jīng)過(guò)病理證實(shí)淀粉樣變性，腎臟雖未行穿刺活檢，但經(jīng)過(guò)治療后尿蛋白明顯改善，24 h尿蛋白定量由2.83 g降至1.08 g，也考慮累及，因此至少累及3個(gè)系統(tǒng)，臨床少見(jiàn)?；颊吒闻K嚴(yán)重腫大，有破裂的風(fēng)險(xiǎn)，就診時(shí)狀態(tài)較差，硼替佐米較其他化療藥安全性更高，盡管就診時(shí)肝功能無(wú)明顯異常，但是儲(chǔ)備能力較差，常規(guī)劑量及方法給予硼替佐米（第1天、4天、8天、11天皮下注射）后迅速出現(xiàn)肝酶水平升高，更改為周方案后未出現(xiàn)肝功能損傷，治療4個(gè)周期后評(píng)價(jià)治療效果，血液學(xué)及骨髓完全緩解，肝、腎功能改善，療效未受影響。提示對(duì)于重要臟器受累嚴(yán)重的患者，可給予硼替佐米周方案治療，皮下注射更為適合。

AL是一個(gè)臨床少見(jiàn)病，癥狀、體征及實(shí)驗(yàn)室檢查缺少特異性，臨床誤診率高，療效差。傳統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)治療是大劑量馬法蘭／造血干細(xì)胞移植，但是自硼替佐米面世以來(lái)，以硼替佐米為基礎(chǔ)的治療方案顯示了快速的血液學(xué)及器官反應(yīng)，對(duì)于常規(guī)給藥方法不能耐受，推薦給予硼替佐米周方案皮下注射。

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（責(zé)任編輯：王全楚）

Light?chain amyloidosis involving multiple organs：one case report and literature re?views

ZHU Gengjun1，SHEN Weizhang1，REN Lishen1，JIN Lifang1，JIA Jiaoyuan1，LIAN Cheng1，LIU Fang1，DI Xin1，WANG Peng2，XU Wen1
1.Department of Oncology and Hematology，the Second Hospital of Jilin University，Changchun 130041；2.Department of Pathology，Beijing Ditan Hospital，Capital Medical University，China

Light?chain amyloidosis（AL）is a plasma cell dyscrasia characterized by the pathologic production of fi?brillar proteins comprised of monoclonal light chains which deposit in tissues and can cause organ dysfunction.The diag?nosis can be challenging because of the low incidence and complexity of clinical manifestations.To improve the under?standing of the diagnosis and treatment of AL，the clinical features，pathogenesis，diagnosis，therapy and prognosis of AL were further investigated through literatures review.

Amyloidosis；Hepatomegaly；Bortezomib

R553

B

1006－5709（2016）12－1408－03

2016?01?22

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.028

朱耿軍，在讀碩士研究生，E?mail：richard910307＠126.com

徐文，主任醫(yī)師，教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：乳腺癌及漿細(xì)胞疾病預(yù)防及治療。E?mail：xuwen8282＠sina.com