蛋白S缺乏癥并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血1例報(bào)道

左利平，尚 亮，楊振威，王 浩

1.西安市中心醫(yī)院消化科，陜西西安710003；2.陜西省人民醫(yī)院老年病科；3.西安市中心醫(yī)院血液科

蛋白S缺乏癥并發(fā)食管靜脈曲張破裂出血1例報(bào)道

左利平1，尚 亮2，楊振威1，王 浩3

1.西安市中心醫(yī)院消化科，陜西西安710003；2.陜西省人民醫(yī)院老年病科；3.西安市中心醫(yī)院血液科

為提高對(duì)蛋白C（protein C，PC）／蛋白S（protein S，PS）缺乏癥相關(guān)性門脈栓塞、門脈高壓的診療認(rèn)識(shí)，對(duì)西安市中心醫(yī)院收治的1例PC／PS缺乏癥導(dǎo)致的食管靜脈曲張破裂出血患者進(jìn)行報(bào)道，并行相關(guān)文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，從而提醒更多臨床醫(yī)師面對(duì)無(wú)明顯誘因的食管靜脈曲張合并反復(fù)發(fā)作性下肢深靜脈血栓形成患者時(shí)，應(yīng)考慮先天性易栓癥的可能性。

易栓癥；蛋白C缺乏癥；蛋白S缺乏癥；食管靜脈曲張

食管靜脈曲張破裂常導(dǎo)致致命性上消化道大出血，臨床上引起食管靜脈回流障礙、曲張破裂的常見原因?yàn)楦斡不鸬拈T靜脈高壓。這類疾病是消化科的常見病、危重病，而蛋白C（protein C，PC）／蛋白S（pro?tein S，PS）缺乏癥屬于血液系統(tǒng)疾病，是一種遺傳性易栓癥，可引起體內(nèi)PC／PS總量（游離的）和（或）活性降低，機(jī)體抗凝作用低將導(dǎo)致凝血功能紊亂，體內(nèi)多處血管血栓形成，從而引發(fā)一系列血栓性疾病。我院收治了1例PS缺乏所致的血管多處血栓形成，下腔靜脈、門靜脈阻塞，以致食管靜脈重度曲張破裂出血患者，現(xiàn)將該患者的診治經(jīng)過(guò)報(bào)道如下。

病例 患者，男，39歲，因“嘔血1 h”于2012年6月3日入院?；颊? h前無(wú)明顯誘因嘔大量鮮紅色血液，總量約1 000 ml，伴頭暈、乏力、四肢冰冷，出現(xiàn)短暫意識(shí)喪失。入院后體格檢查：體溫36.0℃，脈搏130次／min，呼吸25次／min，血壓80／50 mmHg?；颊呙嫔n白，貧血貌，神志清楚，雙目失明，雙下肺呼吸音減低，心率130次／min，律齊，腹壁可見靜脈曲張，腹部無(wú)壓痛及反跳痛，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢可見色素沉著及小潰瘍形成，無(wú)凹陷性水腫?；颊呷朐汉笕蚤g斷嘔血，總量超過(guò)2 000 ml，心率波動(dòng)于160～170次／min，血壓低至60／40 mmHg，查血常規(guī)示紅細(xì)胞2.46×1012／L，血紅蛋白61 g／L。凝血象示：凝血酶原活動(dòng)度16%，PT?INR為4.9。入院后即予以質(zhì)子泵抑制劑、生長(zhǎng)抑素治療，輸注大量新鮮血漿及紅細(xì)胞懸液，治療過(guò)程中追問(wèn)患者病史，訴10年前無(wú)明顯原因雙目失明，其兄死于肺栓塞，半年前因下肢多發(fā)靜脈血栓就診于我院血液科，行相關(guān)檢查診斷為“蛋白S缺乏癥”，出院后長(zhǎng)期口服華法林治療。后追加注射維生素K1及輸注凝血酶原復(fù)合物等相關(guān)藥物治療后，患者嘔血逐漸停止，血壓、心率趨于穩(wěn)定。行B超檢查提示：右側(cè)頸靜脈及鎖骨下靜脈內(nèi)血栓形成，雙腎靜脈迂曲擴(kuò)張，雙腎積水，肝臍靜脈重新開發(fā)，下腔靜脈腹段閉塞，雙側(cè)髂總、髂外靜脈，雙側(cè)股總靜脈，股淺、股深靜脈陳舊血栓伴管腔閉塞。行腹部CT示：下腔靜脈顯示不良，右前上腹壁及肝臟、右腎、腎上腺周圍側(cè)支靜脈迂曲擴(kuò)張，造影劑反流，雙側(cè)胸腔積液（見圖1）。檢查胃鏡提示食管靜脈重度曲張，可見白色血栓頭。內(nèi)鏡下曲張靜脈出血風(fēng)險(xiǎn)（RF）評(píng)估為1。隨予以食管靜脈套扎治療（見圖2～3）。經(jīng)上述治療后，患者病情好轉(zhuǎn)出院。

圖1 蛋白S缺乏癥導(dǎo)致腹腔靜脈曲張F(tuán)ig 1 Abdominal varicose veins caused by protein S deficiency

圖2 食管靜脈曲張；圖3 套扎治療術(shù)Fig 2 Esophageal varices；Fig 3 Ligation therapy

討論 食管靜脈曲張破裂出血是消化科急癥，嚴(yán)重時(shí)危及生命，靜脈曲張的主要原因是肝硬變、門靜脈壓力增高。本例患者由于易栓癥，多處血管血栓形成，下腔靜脈閉塞引起的食管靜脈回流障礙，繼而出現(xiàn)食管靜脈曲張，在某種誘因下發(fā)生破裂大出血。

易栓癥是血液系統(tǒng)的一類疾病，是由于抗凝蛋白、纖溶蛋白等遺傳性缺陷或因存在獲得性血栓形成危險(xiǎn)因素而易發(fā)生血栓栓塞的一類疾病。1965年Egeberg［1］在報(bào)道首例家族性抗凝血酶缺陷病例時(shí)首次提出易栓癥的概念。根據(jù)臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)檢測(cè)的證據(jù)，通常將易栓癥分為遺傳性和獲得性兩大類［2］。遺傳性易栓癥包括以下幾種疾?。海?）抗凝蛋白缺陷：抗凝血酶缺陷癥、蛋白C缺陷癥、蛋白S缺陷癥等；（2）凝血因子缺陷：活化蛋白C抵抗癥（因子V Leiden突變等）、凝血酶原G20210A突變、異常纖維蛋白原血癥等；（3）纖溶蛋白缺陷：異常纖溶酶原血癥、組織型纖溶酶原激活物（t?PA）缺陷癥、纖溶酶原活化抑制物?1（PAI?1）增多等；（4）代謝缺陷：高同型半胱氨酸血癥（MTHFR突變）等；（5）凝血因子水平升高：因子Ⅷ、Ⅸ或Ⅺ活性水平升高等。獲得性易栓癥包括兩大類：（1）獲得性易栓疾病：抗磷脂綜合征、腫瘤性疾病、骨髓增殖性腫瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、腎病綜合征、急性內(nèi)科疾病（充血性心力衰竭、嚴(yán)重呼吸疾病等）、炎性腸病等；（2）獲得性易栓因素：手術(shù)或創(chuàng)傷、長(zhǎng)期制動(dòng)、高齡、妊娠及產(chǎn)褥期、口服避孕藥及激素替代治療、腫瘤治療、獲得性抗凝蛋白缺陷等。此例患者經(jīng)相關(guān)檢查，診斷為遺傳性蛋白S缺乏癥。PS主要在肝內(nèi)合成，是依賴維生素K的一種蛋白質(zhì)，PS主要作用是作為PC的輔助因子結(jié)合于磷脂表面，加速APC對(duì)FⅤa、Ⅷa的滅活。由于PS基因缺陷導(dǎo)致PS缺乏或功能缺陷，繼而引發(fā)機(jī)體凝血功能紊亂，這是一種常染色體顯性遺傳病，發(fā)病年齡為30～40歲，發(fā)病率0.7%～2.3%［3］。PS缺乏可發(fā)生全身或局部不同程度血栓栓塞，以靜脈血栓為多見，動(dòng)脈血栓少見（約23%）［4］。發(fā)生血栓的常見部位為下肢靜脈、鎖骨下靜脈、腎靜脈、脾靜脈、腸系膜靜脈等，30%發(fā)生肺栓塞。PC／PS缺乏癥的診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、血漿PC和PS定量及功能檢測(cè)，另外也可行基因分型。因基因檢測(cè)方法診斷率低，且基因分型并不影響PC／PS缺乏癥的診斷及治療。因此，PC／PS缺乏癥的早期診斷一般不行基因突變檢測(cè)，而采用定量檢測(cè)及功能檢測(cè)作為診斷標(biāo)準(zhǔn)，同時(shí)進(jìn)行分型。研究［5］證實(shí)，血漿PC／PS抗原和（或）活性低于參考值下限具有診斷價(jià)值，PC和PS活性分別為70%和55%以上者，可不考慮基因檢測(cè)。本例患者PS值為28%（參考值59%～118%），活性明顯降低，結(jié)合多處血管血栓，無(wú)原因雙目失明，并有家族史等相關(guān)依據(jù)，診斷成立。

無(wú)論哪種類型的易栓癥，診斷明確后，治療通常分3個(gè)階段：（1）急性期即時(shí)治療：控制血栓進(jìn)展，糾正血液動(dòng)力學(xué)異常。主要是使用肝素抗凝，對(duì)于出現(xiàn)大塊肺栓塞伴血液動(dòng)力學(xué)異常和低氧血癥的患者可行溶栓治療，另外，補(bǔ)充缺乏的相應(yīng)抗凝蛋白：AT?Ⅲ濃縮劑、PC濃縮劑、新鮮血漿，或采取取栓手術(shù)；（2）急性期近期治療：主要是預(yù)防肺栓塞。在繼續(xù)應(yīng)用抗凝藥的同時(shí)，靜脈內(nèi)安置過(guò)濾網(wǎng)，防止栓子脫落；（3）長(zhǎng)期治療：目的是防止血栓復(fù)發(fā)。首先，應(yīng)避免發(fā)生栓塞的誘因，如長(zhǎng)期制動(dòng)、外傷、感染、口服避孕藥、雌激素等。其次，口服抗凝治療。第一次發(fā)作的患者：3～6個(gè)月；第二次發(fā)生血栓者：6～12個(gè)月；第三次及以上者：長(zhǎng)期，甚至終生抗凝，常用藥物為低分子普通肝素和華法林。目前華法林是抗凝治療的首選藥物，但因該藥可抑制機(jī)體維生素K依賴的PC／PS總量的產(chǎn)生，因此，PC／PS缺乏癥患者單獨(dú)口服華法林抗凝可導(dǎo)致血栓栓塞加重或新血栓的形成，甚至皮膚壞死。因此，應(yīng)用藥物期間應(yīng)檢測(cè)PT，使國(guó)際正常比值（INR）維持在2～3［6］。

PS缺乏癥合并門靜脈血栓導(dǎo)致門脈高壓、上消化道出血臨床報(bào)道不多。以“蛋白C缺乏癥”、“蛋白S缺乏癥”、“易栓癥”分別和“門靜脈栓塞”組成檢索詞在中國(guó)知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫(kù)中檢索，截止到2016年7月20日共找到4條相關(guān)文獻(xiàn)，有3篇病例報(bào)告（病例數(shù)≤2）提及PC／PS缺乏癥相關(guān)門靜脈栓塞。以“protein C deficiency”、“protein S deficiency”、“thrombophilia”分別和“portal vein embolism”組成檢索詞，在PubMed上檢出25篇相關(guān)文獻(xiàn)，其中涉及易栓癥與門靜脈栓塞有5例報(bào)道。我院近20年來(lái)，目前僅1例診斷蛋白S缺乏癥合并門靜脈血栓形成。PC／PS缺乏癥相關(guān)病例臨床報(bào)道較少，與人們對(duì)本病的認(rèn)識(shí)不夠，實(shí)驗(yàn)室檢查項(xiàng)目較多，技術(shù)條件要求高，普及程度有限有關(guān)。本文旨在提醒更多臨床醫(yī)師認(rèn)識(shí)到易栓癥這類疾病的存在，提高對(duì)于這類疾病發(fā)生各種兇險(xiǎn)并發(fā)癥的預(yù)見能力。

［1］Egeberg O.On the natural blood coagulation inhibitor system.Investiga?tions of inhibitor factors based on antithrombin deficient blood［J］.Thromb Diath Haemorrh，1965，14（3?4）：473?489.

［2］中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)血栓與止血學(xué)組.易栓癥診斷中國(guó)專家共識(shí)（2012年版）［J］.中華血液學(xué)雜志，2012，33（11）：982.Thrombosis and Hemostasis Group of Hematology Branch of the Chinese Medical Association.Chinese expert consensus on the diagnosis of thrombophilia（2012）［J］.Chin J Hematol，2012，33（11）：982.

［3］劉芳，諸蘭艷，陳平.蛋白C、蛋白S缺乏癥相關(guān)肺動(dòng)脈血栓栓塞2例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)［J］.中南大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2013，38（9）：971?976.Liu F，Zhu LY，Chen P.Two cases of pulmonary thromboembolism as?sociated with protein C and protein S deficiency and literature review［J］.J Cent South Univ（Med Sci），2013，38（9）：971?976.

［4］Christiansen SC，Cannegieter SC，Koster T，et al.Thrombophilia，clinical factors，and recurrent venous thrombotic events［J］.JAMA，2005，293（19）：2352?2361.

［5］Labrouche S，Reboul MP，Guérin V，et al.Protein C and proteinS as?sessment in hospital laboratories：which strategy and what role for DNA sequencing？［J］.Blood Coagul Fibrinolysis，2003，14（6）：531?538.

［6］王兆鉞.英國(guó)血液學(xué)會(huì)對(duì)易栓癥診斷與治療的指導(dǎo)意見［J］.血栓與止血學(xué)，2003，9（3）：139?141.Wang ZY.Guidelines for the diagnosis and treatment of the thrombo?philia in the Blood Institute of the United Kingdom［J］.Chinese Journal of Thrombosis and Hemostasis，2003，9（3）：139?141.

（責(zé)任編輯：馬 軍）

Esophageal variceal bleeding associated with protein S deficiency：one case report

ZUO Liping1，SHANG Liang2，YANG Zhenwei1，WNAG Hao3
1.Department of Gastroenterology，Xi’an Central Hospital，Xi’an 710003；2.Department of Geriatrics，Shaanxi Provin?cial People’s Hospital；3.Department of Hematology，Xi’an Central Hospital，China

To explore the clinical diagnosis and treatment of portal vein thrombosis，portal hypertension associated with protein C（PC）／protein S（PS）deficiency.One patient diagnosed with PC deficiency and／or PS deficiency was analyzed and related literatures were reviewed.So to remind more clinicians，congenital thrombophilia should be taken into consideration for young patients with esophageal varices and lower deep venous thrombosis which occur recurrently without obvious predisposing causes.

Thrombophilia；Protein C deficiency；Protein S deficiency；Esophageal varices

R55；R571

B

1006－5709（2016）12－1381－03

2016?01?25

10.3969／j.issn.1006?5709.2016.12.019

左利平，副主任醫(yī)師，碩士研究生，研究方向：消化內(nèi)科疾病及內(nèi)鏡下治療。E?mail：13572938277＠163.com